ArchivDeutsches Ärzteblatt10/2005Erb- und Umweltfaktoren in der Entstehung der Osteoporose: Wege zu Prädiktion und Prävention

MEDIZIN

Erb- und Umweltfaktoren in der Entstehung der Osteoporose: Wege zu Prädiktion und Prävention

Dtsch Arztebl 2005; 102(10): A-664 / B-555 / C-521

Langenbeck, Ulrich

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Zusammenfassung
Frakturen, die bereits nach Bagatelltraumen auftreten, sind die Folge einer gestörten Struktur und Funktion des Skelettsystems. Diese klinisch manifeste Osteoporose ist der Endzustand einer zunächst klinisch inapparenten, aber fortschreitenden Verminderung von Knochendichte und -masse, der Osteopenie. Die Osteoporose ist ein ätiologisch und pathogenetisch komplexes Merkmal. Ursächliche Faktoren des Lebensstils (mangelnde Bewegung bereits im Kindesalter, calciumarme Ernährung, sitzende Tätigkeit) können möglicherweise durch bevölkerungsweite Gesundheitskampagnen, die bei den Kindern beginnen (Milchkonsum; Sport), beeinflusst werden. Trotz offenbar dominierender Umweltfaktoren darf erwartet werden, dass die Erkennung einer individuellen, genetisch determinierten Veranlagung zur Osteoporose zu einer primären Prävention von Frakturen und ihren schwerwiegenden medizinischen Folgen beitragen wird.

Schlüsselwörter: Osteoporose, Knochendichte, Prävention, Prognose, molekulare Medizin, Fraktur

Summary
Inheritance and Environment in the Development of Osteoporosis – Methods of Prediction and Prevention
Bone fractures from only minor trauma are a consequence of disturbed skeletal structure and function. This clinical state of manifest osteoporosis is the final outcome of an initially inapparent, yet progressing reduction of bone mineral density and bone mass, the osteopenia. Osteoporosis must be seen as an aetiologically and pathogenetically complex phenotype. Causal factors of life-style (little activity since childhood, calcium-poor alimentation, sedentary work) could possibly be influenced by education of the public, beginning with the children (milk, bodily exercise). Despite a seemingly overwhelming influence of behavioural and life-style factors, present knowledge fosters hopes that the recognition of individual genetic susceptibilities for osteoporosis will enable a primary prevention of osteoporotic fractures and their grave medical sequelae.

Key words: osteoporosis, bone density, prevention, prognosis, molecular medicine, fracture

Knochen besteht zu 70 Prozent aus Mineralien, zu 22 Prozent aus Protein und enthält 8 Prozent Wasser. Neben seinen statischen Funktionen als Stützgewebe und Ansatzort der Muskulatur ist er Ort der Hämatopoese und dient als Reservoir für die Homöostase des Calciumblutspiegels. Die statischen und die homöostatischen Funktionen des Knochens erfordern seinen kontinuierlichen und regulierten Umbau („remodeling“). Zelluläre Akteure dieses Umbaus sind die aus hämatopoetischen Stammzellen gebildeten Osteoklasten und die aus dem mesenchymalen Bindegewebe entstehenden Osteoblasten. Die Lebensdauer der Osteoklasten ist nur kurz, aber sie arbeiten schnell: So benötigen die Osteoblasten mindestens drei Monate, um wieder die Knochenlakunen aufzufüllen, die von den Osteoklasten in zwei bis drei Wochen durch Resorption erzeugt wurden (43). Dieser „Vorteil“ der Osteoklasten erklärt, warum schon geringe Störungen der Knochenneubildung zu einer Verminderung der Knochenmasse, zur Osteopenie, führen. Daher sind die Osteopenie und das sich daraus entwickelnde Krankheitsbild der manifesten Osteoporose mit Frakturen pathogenetisch als Störungen des physiologischen Knochenumbaus anzusehen (84). Der Mineralgehalt des verbleibenden Knochens ist bei der Osteoporose definitionsgemäß normal.
Von der WHO werden das quantitative Merkmal einer primär symptomlosen Osteopenie und das qualitative Merkmal, die klinisch manifeste Osteoporose, nicht unterschieden: Die Osteoporose wird definiert als eine systemische Skeletterkrankung mit niedriger Knochenmasse und einem Verlust der normalen Mikroarchitektur, woraus eine erhöhte Knochenbrüchigkeit und vermehrte Frakturgefährdung folgen (108). Indem diese Definition auch schon der Osteopenie Krankheitswert zuspricht, schafft sie die konzeptionelle Basis für Bemühungen um eine sekundäre Prävention fortschreitenden Verlustes der Knochenmasse und damit für eine primäre Prävention von osteoporotischen Frakturen.
In der ICD-10 (48) ist die Osteopenie nicht gelistet, und es wird entsprechend nur zwischen Osteoporose ohne und mit pathologischer Fraktur unterschieden. Von den jeweils neun diagnostischen Kategorien sind für die Übersicht die idiopathische oder primäre, die postmenopausale oder Typ-1- und die senile oder Typ-2-Osteoporose relevant. Das klinische Leitsymptom der Typ-1-Osteoporose ist die Wirbelkörperfraktur, das der Typ-2-Osteoporose der Schenkelhalsbruch.
Voraussetzung für den umfassenden Einsatz von präventiven Maßnahmen (64) ist die sichere Diagnose einer Osteopenie. Der entscheidende pathophysiologische Parameter, die erhöhte Knochenbrüchigkeit, kann nicht direkt bestimmt werden, und die Messung der Knochenmasse pro Volumeneinheit ist nur mit quantitativer Computertomographie (QCT) möglich. Deshalb dient als Surrogatparameter für die Definition der Osteopenie die Knochenmineraldichte (BMD, „bone mineral density“), wie sie gegenwärtig mit der Zweienergie-Röntgenabsorptiometrie (DXA) bestimmt wird. Die Skalierung der Messwerte erfolgt als Standardabweichung (SD) vom Mittelwert junger Erwachsener, dem T-Score, beziehungsweise als SD vom altersabhängigen Mittelwert, dem Z-Score (55). Die Sensitivität der DXA-Messung in Hinblick auf die Diagnose einer Osteoporose (T-Wert < –2,5 SD) ist vergleichsweise gering und abhängig vom Messort: So wurde bei Frauen im Alter von über 60 Jahre die Diagnose einer Osteoporose bei sechs Prozent der Fälle gestellt, wenn nur die Hüfte untersucht wurde. Bei Untersuchung der Wirbelsäule waren 14 Prozent der Frauen betroffen, aber mit QCT sogar 50 Prozent (35).
Im Rahmen der „Europäischen Prospektiven Osteoporose-Studie“ (EPOS) und der „Europäischen Vertebralen Osteoporose-Studie“ (EVOS) war in der Gemeinde Eppelheim bei Heidelberg mit standardisierten seitlichen Röntgenaufnahmen der Lendenwirbelsäule (LWS) und Brustwirbelsäule (BWS) (113) die Prävalenz von Wirbelkörperfrakturen ermittelt worden (18). Fünf Prozent aller Männer und acht Prozent der Frauen im Alter von 51 bis 82 Jahren hatten eine manifeste Wirbelsäulenosteoporose mit mindestens einem osteoporotischen Wirbeleinbruch. Da die Beteiligung an der Eppelheim-Studie mit zunehmendem Alter geringer wurde, dürfte die Prävalenz von Wirbeleinbrüchen noch höher sein. WHO-Kriterien für eine mögliche Osteoporose (55) erfüllten in der gleichen Studie 15 Prozent der Männer und 42 Prozent der Frauen (92). Osteoporose ist also nicht nur eine „Frauenkrankheit“, sondern sie ist auch für Männer ein bedeutendes Gesundheitsproblem. Eine prospektive EPOS-Beobachtungsstudie (91) hat an 3 173 Männern im Alter von 50 bis 79 Jahren Lebensweise (Rauchen, Alkohol, Bewegung, Milchverzehr), Anthropometrie (Gewicht, Bodymass-Index [BMI]) und Fortpflanzung als Einflussgrößen
für die Inzidenz von Wirbelfrakturen während durchschnittlich 3,8 Jahren untersucht. Nur der Einfluss des BMI war signifikant. Wenige Studien haben sich mit der Therapie der primären Osteoporose des Mannes befasst (89), und es fehlen auch weiterhin prospektive Studien über die Verhinderung osteoporotischer Frakturen bei Männern (1, 58). Erst 2006 sind die Resultate einer entsprechenden sieben Jahre dauernden Multicenterstudie des NIH zu erwarten (77).
Klinik, Diagnostik und Therapie der Osteoporose sind in den neuen, evidenzbasierten Stufe-3-Leitlinien des Dachverbandes der deutschsprachigen osteologischen Fachgesellschaften kurz zusammengefasst (5, 34). Ergänzend sollen im Folgenden einige für die ärztliche Praxis interessante Prinzipien der genetischen Analyse der Osteoporose erläutert werden. Ein Motiv für die Suche nach den genetischen Faktoren des bei der Osteoporose gestörten Knochenumbaus ist der Wunsch, über die Prädiktion eines Erkrankungsrisikos präventive Maßnahmen zu ergreifen. Aus den molekularen und biochemischen Funktionen der beteiligten Gene kann deren mögliche Verwendung als pharmakotherapeutisches Zielobjekt („target“) hergeleitet werden.
Hinweise auf die Heredität der Osteoporose
Die Genetik der Osteoporose ist zum Beispiel mit der Genetik der Adipositas vergleichbar. In beiden Fällen ist der krankhafte Zustand die Folge eines gestörten Gleichgewichts, zwischen Knochenaufbau und Knochenabbau einerseits und zwischen Energiezufuhr und Energieverbrauch andererseits. Beide Male werden quantitative Parameter, die Knochenmasse und die Fettmasse, gleichzeitig durch Umwelt und Erbe beeinflusst.
Der Einfluss genetischer Faktoren und die Wirkung externer Faktoren können mit einem Vergleich der klinischen Übereinstimmung (Konkordanz) von eineiigen (EZ) und zweieiigen (ZZ) Zwillingen im Hinblick auf ein normales Merkmal oder einen klinischen Phänotyp unterschieden werden. Dabei weisen gleiche Konkordanzraten bei EZ und ZZ auf das alleinige Wirken externer, beispielsweise teratogener Faktoren, hin, wie die Untersuchungen an Zwillingen mit Thalidomid-Embryopathie gezeigt haben (52).
Eine prospektive, 25 Jahre dauernde finnische Studie an gleichgeschlechtlichen Zwillingen zur Erblichkeit osteoporotischer Frakturen (56) ergab für den eigentlichen Endpunkt des Krankheitsprozesses – die osteoporotische Fraktur – nur eine geringe erbliche Beteiligung, bei Frauen noch weniger als bei Männern. Wegen der Erfassung über Krankenhauseinweisungen handelte es sich bei fast 90 Prozent der Fälle um sturzbedingte Frakturen. Vermutlich gingen die Frakturen mit einer verminderten Knochendichte einher. In höherem Lebensalter ist die Sturzneigung pathogenetisch jedoch sehr viel bedeutsamer als eine genetisch mitbedingte Osteopenie, daher ist die Verhinderung von Stürzen und ihren Folgen die wichtigste Vorsorgemaßnahme (51, 57).
In Zwillingsstudien sind hohe Korrelationen der BMD, als einem weiteren Prädiktor osteoporotischer Frakturen, mit dem erwarteten deutlichen Unterschied der Werte von EZ und ZZ, vor allem in der Lendenwirbelsäule (LWS), gefunden worden (86, 98). Aus dem Unterschied der Korrelationen bei EZ und ZZ können die Anteile von Erbe und Umwelt abgeschätzt werden, wobei zum Teil vorausgesetzt wird, dass die Umwelt von EZ und ZZ in gleichem Maß variiert und dass die Genwirkung additiv ist. Tatsächlich sind jedoch zum Beispiel die Ernährungsgewohnheiten von EZ ähnlicher als die der ZZ, weshalb für die BMD unrealistisch hohe erbliche Anteile (Heritabilitäten) von zum Teil sogar mehr als 100 Prozent errechnet wurden. Die Heritabilität der BMD hat auch deshalb keine praktische Bedeutung, weil sie mit zunehmendem Alter abnimmt (98).
Ihren theoretischen und praktischen Wert erhalten moderne Zwillingsstudien durch die Möglichkeit, über Unterschiede der Körperzusammensetzung und des Lebensstils von Zwillingspaaren pathogenetisch wirksame Faktoren spezifisch zu identifizieren („co-twin control“-Methode). So war bei weiblichen Zwillingen in drei verschiedenen Altersgruppen die Muskelmasse („lean mass“) positiv assoziiert mit erhöhter BMD von LWS, Hüfte und Unterarm (70, 98, 110). Nach der Menopause wird die BMD der Hüfte mehr durch die Fettmasse des Körpers als durch die Muskelmasse bestimmt, und bei älteren Frauen reduziert Tabakkonsum die BMD (70).
Weil eine reduzierte BMD einer der Prädiktoren für osteoporotische Frakturen ist, und weil die BMD genetisch mitbestimmt ist, kann eine mögliche erbliche Mitbedingtheit osteoporotischer Frakturen der Elterngeneration auch von einer eventuell verminderten BMD der Nachkommen hergeleitet werden. Eine normale Knochendichte bei den Nachkommen spräche für einen erhöhten postmenopausalen Knochenverlust als wesentlichem Faktor für im Alter verminderte BMD. Mehrere Studien (4, 20, 39, 59, 93, 94) haben aber gezeigt, dass prämenopausale Töchter von Frauen mit postmenopausalen osteoporotischen Frakturen eine verminderte BMD aufweisen. Dieser Befund schließt einen überdurchschnittlichen postmenopausalen Verlust von Knochenmasse als zusätzlichen Faktor nicht aus, hat aber dennoch Bedeutung für die Prävention.
Ethnische Unterschiede in der Häufigkeit von Merkmalen bieten einen weiteren Hinweis auf deren genetische Determinierung, wenn der Unterschied der verglichenen Gruppen auch in einer gemeinsamen Umwelt gefunden wird. Die Beobachtung, dass Amerikaner afrikanischer Herkunft eine gegenüber Amerikanern europäischer Abstammung erhöhte BMD aufweisen (13, 15), kann daher als Hinweis auf die erbliche Bedingtheit dieses Unterschiedes gedeutet werden. In einer kontrollierten Bilanzierungsstudie an adoleszenten Mädchen wurden als Ursache der höheren maximalen Knochenmasse bei Afroamerikanern eine vermehrte Calciumresorption und -retention nachgewiesen (11).
Methoden zur Erkennung von Genen bei multifaktorieller Vererbung
Nach der „Entschlüsselung“ des menschlichen Genoms (49) sind Lage und Zahl der Gene weitgehend aufgeklärt, jedoch ist nur für etwa die Hälfte von ihnen die Funktion bekannt (45, 105). Auch bei der Suche nach Osteoporose-Genen muss deshalb mit einem hohen Anteil von funktionell bisher nicht aufgeklärten Genen gerechnet werden, und von Genen, deren Beteiligung an der Biologie des Knochens bisher noch unbekannt ist. Drei grundlegende Strategien (66) zur Erkennung von Krankheitsgenen werden derzeit angewendet. Dies sind: Assoziationsstudien, genomweite Kartierungen („screens“) von Suszeptibilitätsgenen, und Untersuchungen an Modellorganismen, vor allem der Maus.
Assoziationsstudien
Diese Untersuchungen erfolgen überwiegend an Kandidatengenen mit bekannter Funktion. Eine alternative, hypothesenfreie Methode mit hohem Auflösungsvermögen ist die Gen-Suche durch genomweite Assoziationsstudien mit Tausenden von Einzelnukleotid-Polymorphismen, den SNPs (90). Funktionelle Kandidatengene (81) sind zum einen Gene, die für monogen vererbte Zustände mit abnorm vermehrter oder verminderter Knochenmasse ursächlich sind und zum anderen Gene, deren Beteiligung an der normalen Knochenphysiologie durch zellphysiologische und tierexperimentelle Untersuchungen gesichert wurde.
Zu den monogen vererbten Krankheiten mit extrem hoher Knochenmasse zählen die verschiedenen Formen der Osteopetrose (63). Eines der vier bisher bekannten Gene, TCIRG1 (83), kodiert eine Untereinheit der osteoklastenspezifischen vakuolären Protonenpumpe und ist bei der rezessiv vererbten Osteopetrose Typ Albers-Schönberg defekt. Für einen häufigen Polymorphismus im Intron 10 dieses Gens konnte bei 797 europiden und 198 afroamerikanischen prämenopausalen Schwesternpaaren weder an der LWS noch am Schenkelhals ein Einfluss auf die BMD nachgewiesen werden (13). Entsprechende Untersuchungen an den drei anderen Osteopetrose-Genen sind bisher nicht veröffentlicht worden.
Das autosomal dominant vererbte Syndrom der cleidocranialen Dysostose (83) geht mit Osteosklerose und vermehrter Knochenbrüchigkeit einher. Ursache sind Mutationen im Transkriptionsfaktor RUNX2/CBFA1 (83), einem zentralen Regulator der Osteoblastenfunktion. Ein stummer (das heißt: synonymer) Polymorphismus eines Alaninkodons in diesem Gen ist an allen Messorten mit erhöhter BMD verbunden, schützt aber nur vor Frakturen des distalen Radius. Offenbar steht der Polymorphismus in Kopplungsungleichgewicht mit dem funktionell entscheidenden Allel, das aber noch unbekannt ist (104).
Monogene Krankheiten mit extrem geringer Knochenmasse sind die verschiedenen Formen der Osteogenesis imperfecta mit Mutationen in den Genen COL1A1 (83) und COL1A2 (83). Diese Gene kodieren für die Alpha1- und die Alpha2-Kette des Typ-1-Kollagens, dem hauptsächlichen Protein des Knochens, und sind damit aussichtsreiche Kandidatengene für die Analyse der Osteoporose. 1996 (42) wurde erstmals eine Assoziation von einem regulatorischen Polymorphismus im COL1A1-Gen mit der Knochendichte und mit Kompressionsfrakturen der Wirbelsäule gefunden. Der Polymorphismus betrifft die Bindungsstelle des Transkriptionsfaktors SP1 im Intron 1 des COL1A1-Gens und hat eine funktionelle Bedeutung, weil durch vermehrte Synthese der Alpha1-Kette das normale Verhältnis (2 : 1) von Alpha1- und Alpha2-Ketten gestört ist. Hiermit verbunden ist eine auch in vitro messbare Verminderung der biomechanischen Qualität des trabekulären Knochens (71). Die Knochendichte ist nur gering eingeschränkt, das Risiko für osteoporotische Frakturen, vor allem der Wirbelsäule, aber signifikant erhöht (72). Fast zehn Prozent aller osteoporotischen Frakturen bei Europäern und Amerikanern europäischer Abstammung können der Wirkung des COL1A1/SP1-Polymorphismus zugeordnet werden (27).
Das Camurati-Engelmann-Syndrom (progressive diaphysäre Dysplasie Typ 1) (83) ist unter anderem durch eine Sklerosierung der Schädelbasis und durch vermehrten kortikalen Knochen der Gliedmaßen charakterisiert. Ursache sind Mutationen im Gen der Beta-1-Kette des Transforming Growth Factor (TGFB1) (83). Bei postmenopausalen Frauen der genannten Kohorte aus Eppelheim bei Heidelberg wurde eine Assoziation der BMD von LWS und Schenkelhals mit einem Aminosäurepolymorphismus in diesem Gen nachgewiesen (44).
Die Abnahme der Knochendichte nach der Menopause ist die Folge einer verminderten Östrogenproduktion. Dass die Östrogene auch für die Knochenphysiologie des Mannes bedeutsam sind, ist 1994 durch den bisher einzigen Fall eines Defektes im Gen für die Alphakette des Östrogenrezeptors (ESR1) (83) gezeigt worden. Der 28 Jahre alte und 204 cm große Mann war chromosomal unauffällig, hatte unvollständig geschlossene Epiphysenfugen, eine axilläre Acanthosis nigricans, eine Östrogenresistenz und einen Z-Score der LWS von –3,1. Seine Eltern waren Vetter und Kusine zweiten Grades (99). Die Vermutung, Varianten des ESR1-Gens könnten auch für die normale Variabilität der BMD eine Rolle spielen, wurde seither in mehr als 20 Assoziationsstudien bestätigt (68).
Einer Funktionsstörung des Östrogenrezeptors funktionell äquivalent
ist der Östrogenmangel. Entsprechend bedingt auch der Aromatasemangel (CYP19A1) (83) nicht nur bei Frauen, sondern auch bei Männern eine Osteopenie (12). Der Polymorphismus eines (TTTA)n-Repeats im Intron 4 des Aromatase-Gens wurde bei postmenopausalen Frauen in Italien (73), nicht aber in Dänemark (102), mit der BMD assoziiert gefunden. Ein auf der Ebene der Aminosäuresequenz stummer Polymorphismus in Exon 3 war bei postmenopausalen Frauen aus Großbritannien mit verringertem Serumspiegel von Östradiol, mit Osteoporose und mit Frakturen assoziiert (100).
Die Lactose- (Milchzucker-)Malabsorption vom adulten Typ (LM, Hypolaktasie) (83) ist Folge der physiologischen Reduktion der Lactaseaktivität im Dünndarm nach der Entwöhnung von der Muttermilch. Ab einem Alter von vier bis fünf Jahren kann dann das Disaccharid Lactose kaum noch zu Galaktose und Glucose gespalten werden. In unterschiedlichem Ausmaß und nur in etwa einem Drittel der Fälle führt der Genuss von Kuhmilch (mit vier bis fünf Prozent Lactose) in den folgenden Jahren zu Blähungen, Leibschmerzen und Durchfall, und hat eventuell einen völligen Verzicht auf Milch zur Folge. Die LM wird rezessiv vererbt. Sie ist in Skandinavien sehr selten, in Deutschland hat sie eine Häufigkeit von etwa 15 Prozent, in Italien von circa 50 Prozent und in Taiwan von 100 Prozent (38). Der Verzicht auf Milch eliminiert eine wichtige Calciumquelle. Die Irritation der Darmschleimhaut durch Lactose anderer Herkunft (zum Beispiel lactosehaltige Medikamente oder lactosefreier, aber saurer Naturjoghurt, der mit lactosehaltiger Trockenmilch gesüßt wird) vermindert zusätzlich die Bioverfügbarkeit von Calcium (14).
Deshalb ist bei jungen Erwachsenen mit LM in Abhängigkeit vom Ausmaß einer Lactoseintoleranz die BMD reduziert (24). Bei postmenopausalen Frauen ist die LM mit verminderter BMD und erhöhter Frakturrate assoziiert (82). Die entsprechend dominant vererbte Persistenz der Lactaseaktivität wird weltweit durch einen SNP in einer Bindungsstelle für den Transkriptionsfaktor AP-2, 13910 Nukleotide vor Beginn des Lactase-Startkodons verursacht (28). Der molekulargenetische Nachweis einer Homozygotie für das C-Allel sichert die Diagnose einer LM und erklärt etwa drei Prozent der Variabilität der BMD (82).
Mutationen im LRP5-Gen („low density lipoprotein receptor-related protein 5“) (83) führen nicht nur zu verringerter, sondern auch zu mehr Knochenmasse. Das rezessiv vererbte Osteoporose-Pseudogliom-Syndrom (83), einmal auch als „okuläre Osteogenesis imperfecta“ beschrieben (8), ist charakterisiert durch enge Diaphysen und weite Metaphysen der langen Röhrenknochen mit Frakturneigung schon im Kindesalter, durch Platyspondylie, Kyphoskoliose, und durch ein Pseudogliom mit Katarakt und Erblindung, die im Kleinkindalter einsetzt. Die heterozygoten Eltern haben eine reduzierte Knochendichte (41). Andere Mutationen im LRP5-Gen bedingen einen dominant vererbten Zustand mit abnorm dichten Knochen („high bone mass trait“) (83), dem im Gegensatz zur Osteopetrose meist kein Krankheitswert zukommt (67). Zwei stumme Mutationen in Exon 8 und Exon 10 (75) und ein Aminosäureaustausch in Exon 9 (36) wurden mit der BMD assoziiert gefunden. Eine funktionelle Charakterisierung der Polymorphismen steht noch aus, jedoch legt die Position des Aminosäureaustausches im Molekül eine funktionelle Rolle nahe (36). Die Physiologie des LRP5 (41) eröffnet die Hoffnung auf neue Therapieprinzipien der Osteoporose (25, 67), die auf eine Aktivierung der Osteoblasten, zum Beispiel durch Hemmung des LRP5-Liganden Dickkopf1 (Dkk1), zielen (88).
Genomweite Kartierungen von Suszeptibilitätsgenen
Die Kartierung ursächlich beteiligter Gene erfolgt beim Menschen entweder durch Kopplungsanalysen in großen Familien oder mit genomweiten Analysen („genomic screen“) an einer großen Zahl von Geschwisterpaaren. Hierbei werden mehrere hundert über das Genom verteilte genetische Polymorphismen mit der Frage untersucht, für welche Polymorphismen gleich betroffene Paare überdurchschnittlich häufig das gleiche und ungleich betroffene Paare überdurchschnittlich häufig ein ungleiches Allel tragen. Beide Methoden definieren große genomische Regionen (Loci) mit sehr vielen Genen, die „quantitative trait loci“ (QTLs), in denen zuerst nur bekannte und funktionell interessante Gene, die so genannten Positionskandidaten, untersucht werden können. Die statistische Sicherheit, ursächlich beteiligte Gene zu finden, steigt bei der Untersuchung extrem ungleich und extrem gleich betroffener Geschwisterpaare (22, 106).
Wegen der enormen Größe der QTLs mit eventuell mehreren Hundert Genen, der zum Teil schlechten Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und der Möglichkeit falschpositiver und falschnegativer Ergebnisse hat sich die hypothesenfreie Suche nach Suszeptibilitätsgenen in QTLs als sehr schwierig erwiesen (2). Eines der wenigen bisherigen Erfolgsbeispiele ist das Asthma-Gen GPRA (GPR154/ VRR1) in der Region 7p15-p14 (83), das in vier hierarchisch angelegten Genomanalysen schließlich identifiziert wurde (65).
Beim Menschen sind bisher auf 13 Autosomen etwa 20 Regionen mit QTLs für Knochendichte und -struktur gefunden beziehungsweise als wahrscheinlich ausgemacht worden. Nur wenige dieser Loci konnten bisher in unabhängigen Studien verifiziert werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Sie veranschaulichen, dass die mit DXA gemessene BMD von Hüfte und LWS und die Ultraschallparameter der Ferse durch zum Teil unterschiedliche QTLs beeinflusst werden.
Für die derzeit am besten gesicherte Region 1p36 wurden schon drei Positionskandidaten in Assoziationsstudien als beteiligt identifiziert: Die Gene für den Tumornekrosefaktor-Alpha-Rezeptor 2 (TNFR2/TNFRSF1B) (83) und die Procollagen-Lysylhydroxylase (PLOD1) (83, 101), sowie das „brain natriuretic peptide precursor B“- (BNP-)Gen (54, 83). Das TNFR2-Gen ist an der Differenzierung der Osteoklasten beteiligt, und das PLOD1-Gen ist essenziell für die Bildung der Quervernetzungen im Typ-1-Kollagen. Die Rolle des BNP-Polymorphismus ist bisher noch unklar.
Untersuchungen an Modellorganismen
Trotz dünner Knochen brechen sich normale Mäuse nicht die Beine (40), lediglich eine rezessiv vererbte Mutation im sfx-Gen führt zu spontanen
Femurfrakturen (7). Aber auch die Mäuse haben, wie die Menschen, unterschiedliche und genetisch determinierte Knochendichten, die mit verschiedenen, methodisch voneinander unabhängigen Verfahren bestimmt werden: periphere quantitative Computertomographie (pQCT), DXA, Mikrophotodensitometrie und chemische Bestimmung von Calcium nach Veraschung (6, 10, 60). Mit dem jeweiligen Verfahren sind die Ergebnisse reproduzierbar und können, unter den strikt kontrollierten Bedingungen der Tierhaltung, genetisch analysiert werden. Abhängig von der verwendeten Methode werden aber eventuell unterschiedliche genetische Faktoren, zum Beispiel für trabekulären und kortikalen Knochen (53), erfasst. So wurden bei der Maus bisher auf 13 Autosomen 26 QTLs definiert (50, 96).
Seit sich die Linien von Maus und Mensch vor etwa 70 Millionen Jahren trennten, haben sich nicht nur physiologische, biochemische und genomische Mechanismen weitgehend erhalten (97). Auch die Nachbarschaftsbeziehung (Syntenie, „zusammen auf dem gleichen Band“) der einzelnen Gene hat sich so wenig geändert, dass häufig nach der Kartierung eines Gens bei der Maus auf die Lage des gleichen (des orthologen) Gens im menschlichen Genom geschlossen werden kann, und umgekehrt. Als Beispiel sind in der Grafik die Synteniebeziehungen zwischen Chromosom 1 des Menschen und 7 der 19 Autosomen der Maus dargestellt (31). Insgesamt lassen sich die Genome von Mensch und Maus mit etwa 290 Segmenten aus 170 Synteniefragmenten wechselseitig ineinander überführen. Wenn daher die QTLs von Mensch und Maus homologe genomische Loci betreffen, besteht wegen deren phylogenetischer Nähe Anlass zur Hoffnung, dass „Maus-Modelle“ bei der genetischen Analyse der Osteoporose des Menschen eine besondere Rolle spielen werden. Insofern ist es ermutigend, dass die Summe der Knochen-QTLs aus Tabelle 1 zwar etwa ein Viertel des menschlichen Genoms ausmachen, dass sich hierin aber die syntenen Bereiche von mehr als der Hälfte (14 von 26) der Maus-QTLs wiederfinden.
Genetische Prädiktion des Osteoporoserisikos?
Anthropometrische und anamnestische Risikofaktoren erlauben eine qualitative Evaluation des osteoporotischen Frakturrisikos (95), aber der wichtigste Prädiktor einer osteoporotischen Fraktur ist außer einer vorangegangenen osteoporotischen Fraktur die apparativ gemessene Knochendichte. Eine Verringerung der Knochendichte um eine Standardabweichung (T-Score) verdoppelt das Frakturrisiko, und die meisten Frakturen nach Bagatelltrauma treffen Menschen mit verringerter Knochendichte. Bei postmenopausalen Frauen mit verminderter Knochendichte verringert die Behandlung mit Bisphosphonaten das Frakturrisiko (87), nicht nur für wiederholte Frakturen (9), sondern auch für erstmalige Frakturen (19). Auch die Behandlung mit dem selektiven Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen (30) hat sich bereits in einer dreijährigen Studie als wirksam erwiesen. Trotzdem wird immer noch, überwiegend auch international, eine Knochendichtemessung erst nach einer schon erfolgten osteoporotischen Fraktur empfohlen und erstattet.
Bis auf Weiteres muss also eine primäre Prävention von Frakturen über die Erfassung von Risikofaktoren und deren quantitative Bewertung zum Beispiel in einem Score-System versucht werden. Für die meisten Score-Systeme werden als sensitive aber wenig spezifische Prädiktoren für eine geringere Knochendichte Alter und Gewicht verwendet. Ein Beispiel ist die australische Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study (DOES), eine prospektive Kohortenstudie (78): Als Risikofaktoren für Osteoporose wurden Alter, ethnische Herkunft, eigene und familiäre Frakturanamnese, Komorbidität, Zahl der Kinder, frühere und jetzige Medikationen, Größe, Gewicht, Calciumgehalt der Nahrung, Alkoholkonsum, Nikotinkonsum, körperliche Aktivität und Sonnenlichtexposition erfasst. Ein signifikanter Zusammenhang mit der gemessenen Knochendichte ergab sich nur für die Parameter Alter, Körpergewicht und Frakturanamnese. Im so genannten DOEScore zusammengefasst erbrachten diese für die Voraussage von T-Scores < –2,5 eine Sensitivität von 82 Prozent und eine Spezifität von 52 Prozent. Wie auch andere Scores war der DOEScore nicht für die Voraussage neuer Frakturen geeignet.
Solche klinischen und epidemiologischen Erfahrungen ließen schon früh hoffen, dass durch die Hinzunahme molekularer Prädiktoren eine bessere Erkennung frakturgefährdeter Personen zur primären Prävention der Osteoporose möglich würde (112). Diese Hoffnung auf einen prädiktiven molekulargenetischen Test zur Erkennung des Osteoporoserisikos schien sich durch die ersten Mitteilungen über eine Assoziation der Osteoporose mit genetischen Polymorphismen im Gen für den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) (83) zu erfüllen (76). Wegen der zentralen Rolle, die der Vitamin-D-Rezeptor in der Calciumhomöostase spielt, war diese Assoziation zu erwarten gewesen. Entsprechend folgte eine Flut von Publikationen, mit zum Teil aber widersprüchlichen Ergebnissen (68).
Gründe für solche widersprüchlichen Ergebnisse bei Assoziationsstudien sind unter anderem zu geringe Fallzahlen, eine unvollständige Erfassung von Merkmalsträgern, die unterschiedliche Herkunft von Merkmalsträgern und Kontrollen und unterschiedliche Mechanismen der Pathogenese in unterschiedlichen Populationen. Unabhängig hiervon zeigen die Erfahrungen mit den VDR-Gen-Polymorphismen, dass für den Zweck einer Erkennung von Risikopersonen ein einzelner genetischer Marker kaum ausreichen wird.
Wie die wirkliche Bedeutung von prädiktiven DNA-Tests leicht fehlinterpretiert werden kann, zeigt die Ankündigung eines Diagnostiklabors im Internet: Mit Bezug auf einen BsmI-Polymorphismus des VDR-Gens heißt es dort für den Genotyp BB mit
einer Häufigkeit von 24 Prozent: „Osteoporoserisiko hoch“. Der Text und die Interpretation beziehen sich auf die Daten einer relativ kleinen retrospektiven Fall-Kontroll-Studie aus Deutschland (3) an Patienten, die wegen Lumbago und Ischialgie eine Klinik aufgesucht hatten. 19 Prozent der Patienten hatten einen Z-Score unter 0,85, und 10 Prozent der Patienten hatten eine osteoporose-typische Fraktur. Tabelle 2 fasst die Daten in einer Vierfeldertafel zusammen.
Während im obigen Beispiel die Sensitivitäten (a/[a+c]) für den BB-Genotyp mit 45 Prozent ein hohes Risiko für Osteoporose und mit 53 Prozent ein hohes Risiko für Frakturen suggerieren könnten, ist der prädiktive Wert (a/[a+b]) für die mit dem Z-Score definierte Osteoporose von basal 19 Prozent auf nur 35 Prozent erhöht und für Frakturen von 10 Prozent auf nur 22 Prozent. Die entsprechenden Zahlen für den in 46 Prozent gefundenen Genotyp Bb (Osteoporoserisiko vom Labor als „erhöht“ angegeben) sind 14 Prozent und 11 Prozent.
Dieses eher negative Ergebnis wird durch zwei große prospektive Fall-Kohorten-Studien mit selbständig lebenden älteren Frauen bestätigt: Die VDR-Gen-Polymorphismen zeigten über einen Zeitraum von bis zu sechs Jahren keinen Zusammenhang mit dem Risiko für eine Hüft-, Wirbel- oder andere Fraktur (29, 103). Dennoch signalisiert ein anderes Labor: „Die VDR-Tests dienen der Vorselektion von Hochrisikopatienten und ermöglichen somit eine gezielte Prophylaxe, die großes Leid verhindern und enorme Kosten sparen kann“.
Für die häufigen, genetisch mitbedingten Krankheiten kann eine verbesserte Voraussage einer Krankheitsdisposition nur erwartet werden, wenn im Sinne eines „Profils“ gleichzeitig mehrere Gene getestet werden. So ist mit paralleler Testung von drei Suszeptibilitätsgenen für die Venenthrombose eine achtfach bessere Prädiktion des Risikos möglich (111).
Dieses Prinzip gilt auch für die Osteoporose, wie drei Publikationen der Rotterdam-Studie (46), einer bevölkerungsweiten prospektiven Kohortenstudie an über 55 bis 79 Jahre alten, selbständig lebenden und gehfähigen Menschen zeigen.
In der ersten Publikation (103) über die Frakturinzidenz von 1 004 Frauen wurde berichtet, dass die BsmI-, ApaI und TaqI-Polymorphismen am 3'-Ende des VDR-Gens isoliert betrachtet nur eine relativ geringe Auswirkung haben, dass aber mit gleichzeitiger Berücksichtigung des COL1A1/SP1-Polymorphismus die Frakturpatienten mehr als viermal häufiger ein genetisches Risikoprofil hatten als die im Beobachtungszeitraum gesund Gebliebenen (Odds-Ratio [a/c]/[b/d]; Tabelle 2). Eine weitere Studie (16) mit 634 Frauen ergab einen statistisch signifikanten Zusammenhang mit dem Frakturrisiko, wenn die genannten VDR- Polymorphismen gemeinsam mit den PvuII- und XbaI-Polymorphismen im Östrogenreptor-ER-Gen analysiert werden. Schließlich (32) wurde bei 1 131 Frauen und 1 717 Männern eine Assoziation zwischen der Neigung zu Frakturen und einem SNP im Promoter des VDR-Gens gefunden.
Dieser Polymorphismus betrifft die Bindungsstelle für Cdx-2, einen darmspezifischen Homöodomänen-Transkriptionsfaktor. Das A-Allel hat bei Nordeuropäern eine Frequenz von 0,19 und schützt vor Wirbel- und noch mehr vor Schenkelhalsfrakturen. Weltweit ist die Frequenz des A-Allels negativ mit der Rate von Schenkelhalsfrakturen korreliert. Mit 0,74 am höchsten wurde sie bei 19 Schwarz-Afrikanern gefunden.
Eine gemeinsame Auswertung der VDR-, COL1A1/SP1-, ER- und VDR/ Cdx-2-Polymorphismen wurde für die Rotterdamer Studie bisher nicht vorgelegt. Praktisch verwertbar wäre dabei nur ein Score-System, das die genannten externen Einflussparameter ohne die Knochendichte verrechnet, denn die Messung der Knochendichte soll gerade durch ein preisgünstiges molekulargenetisches Testsystem den Menschen mit höherem Risiko zugänglich gemacht werden. Für jüngere Frauen und für Männer wäre ein solches System dennoch nicht verwendbar, weil hierfür notwendige Studien noch fehlen.
Anders als früher vermutet, scheinen Gene, die an der Ausprägung komplexer Merkmale beteiligt sind, nicht nur kleine und additive Wirkungen zu haben, sondern im Ausmaß ihrer Wirkung einer Exponenzialfunktion zu folgen (17). Wenigen Genen mit größerer Wirkung steht danach eine große Zahl von Genen mit geringer und sehr geringer Wirkung gegenüber, und der größte Teil der erblichen Variation ist durch wenige Gene mit größerer Wirkung bedingt (33). In Einklang mit dieser Voraussage wurde durch komplexe Segregationsanalysen in 107 Familien ein Hauptgen („major gene“) für Osteoporose gefunden. Es erklärt die Variabilität der BMD der LWS zu circa 30 Prozent und die des Schenkelhalses zu etwa 50 Prozent (79). Da dieses Hauptgen aber noch nicht identifiziert wurde und weil eine gemeinsame Analyse der schon bekannten Assoziationen fehlt, gilt zunächst noch das ernüchternd knappe Dictum der DVO-Leitlinie „Osteoporose bei postmenopausalen Frauen“ (5) mit Empfehlungsgrad B: „Es stehen derzeit keine Techniken oder Instrumente zur Verfügung, die den Anforderungen an einen Screeningtest gerecht werden“.
Es besteht jedoch die berechtigte Hoffnung, dass ein solches Screening nicht nur durch die röntgenologische Erfassung von Wirbeldeformitäten (69), sondern in der Zukunft auch mit validierten Algorithmen zur Erfassung einer genetischen Prädisposition (111) geleistet werden kann. Aber selbst bei Kenntnis und Testung aller beteiligten Gene wird eine sichere (100-prozentige) Voraussage nicht möglich sein. Dies folgt aus der unvollständigen Konkordanz, wie sie bei genetisch identischen (eineiigen) Zwillingen für komplexe Phänotypen und für die häufigen, erblich mitbedingten Krankheiten gefunden wird (persönliche Mitteilung, K. Zerres).
Ausblick
Vor nahezu 2000 Jahren notierte Plinius Secundus der Ältere in seiner monumentalen „Naturgeschichte“ (85) „Lactis potus ossa alit“: „Das Trinken von Milch nährt die Knochen“. Der weitere Text lässt vermuten, dass Plinius zu dieser völlig korrekten Auffassung durch den Vergleich des Körperbaus der Römer und ihrer verfeinerten, weinseligen Lebensart mit dem robusteren Aussehen von Nachbarvölkern und deren Ess- und Trinkgewohnheiten kam. Die heute empfohlene tägliche Zufuhr von Calcium ist für Kinder und Jugendliche 1 200 mg, und diese Menge ist in 1 Liter Milch enthalten.
In industrialisierten Ländern stammen etwa zwei Drittel des aufgenommenen Calciums aus Milch und Milchprodukten. Epidemiologische, Beobachtungs- und Interventionsstudien haben die Bedeutung einer adäquaten Versorgung mit Calcium während der Adoleszenz belegt (37). Es ist deshalb ein Grund zur Besorgnis, wenn adoleszente Mädchen und junge Frauen statt Milch zunehmend kalorienarme modische Limonadengetränke konsumieren, weil diese Gewohnheit mit verminderter Knochendichte und einer erhöhten Frakturrate einhergeht. Bei Jungen wird dieser Effekt offenbar durch vermehrte Nahrungsaufnahme und größere körperliche Aktivität mit der Folge größerer Fett- und Muskelmasse kompensiert (74, 109). Wenn Mädchen trotz eines normalen Körpergewichtes versuchen abzunehmen, erkaufen sie dieses vermeintliche Schönheitsideal mit einem hohen Frakturrisiko, vor allem auch im Alter. Demgegenüber ist der Genuss phosphathaltiger Cola-Getränke offenbar nur deshalb schädlich, weil darüber leicht der Konsum von Milch in den Hintergrund tritt (37).
Vor der um sich greifenden Fettleibigkeit bei jungen Menschen, mit einer heute bereits beginnenden Epidemie von Typ-2-Diabetes, und der modischen Abmagerungssucht bei jungen Mädchen und Frauen, mit einer schon in wenigen Jahrzehnten zu erwartenden Osteoporoseepidemie, schützt ein bewusster Lebensstil, für dessen Verbreitung sich die Ärzteschaft durch vermehrte Aufklärung einsetzen muss. Die Entstehung der Osteoporose hat ihre Ursprünge schon im Kindes- und Jugendalter.

Manuskript eingereicht: 13. 5. 2004, revidierte Fassung angenommen: 18. 8. 2004

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 664–672 [Heft 10]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1005 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. i. R. Dr. med. Ulrich Langenbeck
Institut für Humangenetik im
Universitäts-Klinikum
Theodor-Stern-Kai 7
Haus 9
60590 Frankfurt am Main
E-Mail: u.langenbeck@em.uni-frankfurt.de
1.
Allolio B, Dambacher M, Dreher R, Felsenberg D, Franke J, Kruse HP, Leidig-Bruckner G, Ringe JD, Semler J, Willvonseder R, Ziegler R: Die Osteoporose des Mannes. München: Med Klin 2000; 95: 327–338. MEDLINE
2.
Altmüller J, Palmer LJ, Fischer G, Scherb H, Wjst M: Genomewide scans of complex human diseases: True linkage is hard to find. Am J Hum Genet 2001; 69: 936–950. MEDLINE
3.
Baltzer AWA, Reinecke J, Wehling P, Granrath M, Schulitz KP: Knochendichte und Knochenstoffwechsel unter dem Einfluß des Vitamin-D-Rezeptor-Allel-Polymorphismus in einem deutschen Untersuchungskollektiv. Z Orthop 1999; 137: 273–279. MEDLINE
4.
Barthe N, Basse-Cathalinat B, Meunier PJ, Ribot C, Marchandise X, Sabatier JP, Braillon P, Thevenot J, Sutter B and other members of GRIO: Measurement of bone mineral density in mother-daughter pairs for evaluating the family influence on bone mass acquisition: A GRIO survey. Osteoporos Int 1998; 8: 379–384. MEDLINE
5.
Baum E, Dören M, Hadji P, Keck E, Minne H, Seibel M, Scheidt-Nave Ch: DVO-Leitlinie Osteoporose bei postmenopausalen Frauen 2003. http://www.lutherhaus.de/osteo/leitlinien-dvo/index.php und http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/
6.
Beamer WG, Donahue LR, Rosen CJ, Baylink DJ: Genetic variability in bone density among inbred strains of mice. Bone 1996; 18: 397–403. MEDLINE
7.
Beamer WG, Rosen CJ, Bronson RT, Gu W, Donahue LR, Baylink DJ, Richardson CC, Crawford GC, Barker JE: Spontaneous fracture (sfx): a mouse genetic model of defective peripubertal bone formation. Bone 2000; 27: 619–626. MEDLINE
8.
Beighton P, Winship I, Behari D: The ocular form of osteogenesis imperfecta: a new autosomal recessive syndrome. Clin Genet 1985; 28: 69–75. MEDLINE
9.
Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC, Bauer DC, Genant HK, Haskell WL, Marcus R, Ott SM, Torner JC, Quandt SA, Reiss TF, Ensrud KE: Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Group. Lancet 1996; 348: 1535–1541. MEDLINE
10.
Brodt MD, Pelz GB, Taniguchi J, Silva MJ: Accuracy of peripheral quantitative computed tomography (pQCT) for assessing area density of mouse cortical bone. Calcif Tissue Int 2003; 73: 411–418. MEDLINE
11.
Bryant RJ, Wastney ME, Martin BR, Wood O, McCabe GP, Morshidi M, Smith DL, Peacock M, Weaver CM: Racial differences in bone turnover and calcium metabolism in adolescent females. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1043–1047. MEDLINE
12.
Bulun SE: Aromatase deficiency in women and men: Would you have predicted the phenotypes? J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 867–871. MEDLINE
13.
Carn G, Koller DL, Peacock M, Hui SL, Evans WE, Conneally PM, Johnston CC jr, Foroud T, Econs MJ: Sibling pair linkage and association studies between peak bone mineral density and the gene locus for the osteoclast-specific subunit (OC116) of the vacuolar proton pump on chromosome 11p12–12. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3819–3824. MEDLINE
14.
Cochet B, Jung A, Griessen M, Bartholdi P, Schaller P, Donath A: Effects of lactose on intestinal calcium absorption in normal and lactase-deficient subjects. Gastroenterology 1983; 84: 935–940. MEDLINE
15.
Cohn SH, Abesamis C, Yasumura S, Aloia JF, Zanzi I, Ellis KJ: Comparative skeletal mass and radial bone mineral content in black and white women. Metabolism 1977; 26: 171–178. MEDLINE
16.
Colin EM, Uitterlinden AG, Meurs JBJ, Bergink AP, van de Klift M, Fang Y, Arp PP, Hofman A, van Leeuwen JPTM, Pols HAP: Interaction between vitamin D receptor genotype and estrogen receptor genotype influences vertebral fracture risk. J Clin Endocrinol Metab 2003: 88: 3777–3784. MEDLINE
17.
Collins A, Maclean CJ, Morton NE: Trials of the beta model for complex inheritance. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 9177–9181. MEDLINE
18.
Cooper CO, O'Neill TW, Silman AJ on behalf of the European Vertebral Osteoporosis Group: The epidemiology of vertebral fractures. Bone 1993; 14: 89S–97S. MEDLINE
19.
Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, Palermo L, Prineas R, Rubin SM, Scott JC, Vogt T, Wallace R, Yates AJ, LaCroix AZ: Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. J Am Med Assoc 1998; 280: 2077–2082. MEDLINE
20.
Danielson ME, Cauley JA, Baker CE, Newman AB, Dorman JS, Towers JD, Kuller LH: Familial resemblance of bone mineral density (BMD) and calcaneal ultrasound attenuation: The BMD in mothers and daughters study. J Bone Miner Res 1999; 14: 102–110. MEDLINE
21.
Deng H-W, Shen H, Xu F-H, Deng H, Conway T, Liu Y-J, Liu Y-Z, Li J-L, Huang Q-Y, Davies KM, Recker RR: Several genomic regions potentially containing QTLs for bone size variation were identified in a whole-genome linkage scan. Am J Med Genet 2003; 119A: 121–131. MEDLINE
22.
Devoto M, Shimoya K, Caminis J, Ott J, Tenenhouse A, Whyte MP, Sereda L, Hall S, Considine E, Williams CJ, Tromp G, Kuivaniemi H, Ala-Kokko L, Prockop DJ, Spotila LD: First-stage autosomal genome screen in extended pedigrees suggests genes predisposing to low bone mineral density on chromosomes 1p, 2p and 4q. Eur J Hum Genet 1998; 6: 151–157. MEDLINE
23.
Devoto M, Specchia C, Li H-H, Caminis J, Tenenhouse A, Rodriguez H, Spotila LD: Variance component linkage analysis indicates a QTL for femoral neck bone mineral density on chromosome 1p36. Hum Mol Genet 2001; 10: 2447–2452.
24.
Di Stefano M, Veneto G, Malservisi S, Cecchetti L, Minguzzi L, Strocchi A, Corazza GR: Lactose malabsorption and intolerance and peak bone mass. Gastroenterology 2002; 122: 1793–1799. MEDLINE
25.
Doggrell SA: Present and future pharmacotherapy for osteoporosis. Drugs Today (Barc.) 2003; 39: 633–657. MEDLINE
26.
Econs MJ, Koller DL, Hui SL, Fishburn T, Conneally PM, Johnston jr CC, Peacock M, Foroud TM: Confirmation of linkage to chromosome 1q for peak vertebral bone mineral density in premenopausal white women. Am J Hum Genet 2004; 74: 223–228. MEDLINE
27.
Efstathiadou Z, Tsatsoulis A, Ioannidis JPA: Association of collagen I 1 Sp1 polymorphism with the risk of prevalent fractures: A meta-analysis. J Bone Miner Res 2001; 16: 1586–1592. MEDLINE
28.
Enattah NS, Sahi T, Savilahti E, Terwilliger JD, Peltonen L, Järvelä I: Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. Nat Genet 2002; 30: 233–237. MEDLINE
29.
Ensrud E, Stone K, Cauley JA, White CH, Zmuda JM, Nguyen TV, Eisman JA, Cummings SR for the Study of Osteoporotic Fractures Research Group: Vitamin D receptor gene polymorphism and the risk of fractures in older women. J Bone Mineral Res 1999; 14: 1637–1645. MEDLINE
30.
Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, Christiansen C, Delmas PD, Zanchetta JR, Stakkestad J, Gluer CC, Krueger K, Cohen FJ, Eckert S, Ensrud KE, Avioli LV, Lips P, Cummings SR: Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. J Am Med Assoc 1999; 282: 637–645. MEDLINE
31.
European Bioinformatics Institute, The Wellcome Trust Sanger Institute: Ensembl genome browser. http://www.ensembl.org/(April 2004, release 23.34e.1).
32.
Fang Y, van Meurs JBJ, Bergink AP, Hofman A, van Duijn CM, van Leeuwen JPTM, Pols HAP, Uitterlinden AG: Cdx-2 polymorphism in the promoter region of the Human Vitamin D Receptor gene determines susceptibility to fracture in the elderly. J Bone Miner Res 2003; 18: 1632–1641. MEDLINE
33.
Farrall M: Quantitative genetic variation: a post-modern view. Hum Mol Genet 2004; 13: R1–R7. MEDLINE
34.
Faßbender WJ, Scheidt-Nave Ch, Pfeilschifter J: Die neuen Leitlinien zur Osteoporose. Empfehlung des Dachverbandes der deutschsprachigen osteologischen Fachgesellschaften. Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: 1615–1617. MEDLINE
35.
Faulkner KG, von Stetten E, Miller P: Discordance in patient classification using T-scores. J Clin Densitom 1999; 2: 343–350. MEDLINE
36.
Ferrari SL, Deutsch S, Choudhuri U, Chevalley T, Bonjour J-P, Dermitzakis ET, Rizzoli R, Antonarakis SE: Polymorphisms in the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) gene are associated with variation in vertebral bone mass, vertebral bone size, and stature in whites. Am J Hum Genet 2004; 74: 866–875. MEDLINE
37.
Fitzpatrick L, Heaney RP: Editorial: Got soda? J Bone Miner Res 2003: 18: 1570–1572. MEDLINE
38.
Flatz G: Genetics of lactose digestion in humans. Adv Hum Genet 1987; 16: 1–77. MEDLINE
39.
Fox KM, Cummings SR, Powell-Threets K, Stone K: Family history and risk of osteoporotic fracture. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Osteoporos Int 1998; 8: 557–562. MEDLINE
40.
Frost HM, Schneider P, Schneider R: Behandlungsbedürftige Osteoporose oder physiologische Osteopenie? WHO-Definition im Gegensatz zum Utah-Paradigma. Dtsch Med Wochenschr 2002; 127: 2570–2574. MEDLINE
41.
Gong Y, Slee RB, Fukai et al.: The Osteoporosis-Pseudoglioma Syndrome Collaborative Group: LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development. Cell 2001; 107: 513–523. MEDLINE
42.
Grant SFA, Reid DM, Blake G, Herd R, Fogelman I, Ralston SH: Reduced bone density and osteoporosis associated with polymorphic SP1 binding site in the collagen type I 1 gene. Nature Genetics 1996; 14: 203–206. MEDLINE
43.
Harada S-I, Rodan GA: Control of osteoblast function and regulation of bone mass. Nature 2003; 423: 349–355.
44.
Hinke V, Seck T, Clanget C, Scheidt-Nave C, Ziegler R, Pfeilschifter J: Association of transforming growth factor-ß1 (TGFß1) T29 C gene polymorphism with bone mineral density (BMD), changes in BMD, and serum concentrations of TGF-ß1 in a population-based sample of postmenopausal German women. Calcif Tissue Int 2001; 69: 315–320. MEDLINE
45.
H-Invitational Database; 2004. http://www.jbirc. aist.go.jp/hinv/index.jsp
46.
Hofmann A, Grobbee DE, de Jong PTVM, van den Ouweland FA: Determinants of disease and disability in the elderly: The Rotterdam Elderly Study. Eur J Epidemiol 1991; 7: 403–422. MEDLINE
47.
Hopper JL, Green RM, Nowson CA, Young D, Sherwin AJ, Kaymakci B, Larkins RG, Wark JD: Genetic, common environment, and individual specific components of variance for bone mineral density in 10- to 26-year-old females: a twin study. Am J Epidemiol 1998; 147: 1–2. MEDLINE
48.
International Classification of Disease, ICD-10, 1995.
49.
International Human Genome Consortium: Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 2001; 409: 860–921.
50.
Jackson Laboratory: Mouse Genome Informatics (MGI 2.98): http://www.informatics.jax.org/ (April 2004).
51.
Jeschke D, Zeilberger K: Altern und körperliche Aktivität. Dtsch Arztebl 2004; 101: A 789–798 [Heft 12]. VOLLTEXT
52.
Jörgensen G, Lenz W, Pfeiffer RA, Schaafhausen C: Thalidomide-embryopathy in twins: a collaborative study. Acta Genet Med Gemellol (Roma) 1970; 19: 205–210. MEDLINE
53.
Judex S, Garman R, Squire M, Donahue L-R, Rubin C: Genetically based influences on site-specific regulation of trabecular and cortical bone morphology. J Bone Miner Res 2004; 19: 600–606. MEDLINE
54.
Kajita M, Ezura Y, Iwasaki H, Ishida R, Yoshida H, Kodaira M, Suzuki T, Hosoi T, Inoue S, Shiraki M, Orimo H, Emi M: Association of the -381T/C promoter variation of the brain natriuretic peptide gene with low bone-mineral density and rapid postmenopausal bone loss. J Hum Genet 2003; 48: 77–81. MEDLINE
55.
Kanis JA, Melton J III, Christiansen C, Johnson CC, Khaltaev N: The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994; 9: 1137–1141. MEDLINE
56.
Kannus P, Palvanen M, Kaprio J, Parkkari J, Koskenvuo M: Genetic factors and osteoporotic fracture in elderly people: prospective 25 year follow up of a nationwide cohort of elderly Finnish twins. BMJ 1999; 319: 1334–1337. MEDLINE
57.
Kannus P, Kaprio J, Koskenvuo M, Palvanen M, Parkkari J: Author's reply. BMJ 2000; 320: 1670–1671.
58.
Kaufman J-M: Ostéoporose de l'homme âgé. Ann Endocrinol (Paris) 2003; 64: 141–147.
59.
Keen RW, Hart DJ, Arden NK, Doyle TV, Spector TD: Family history of appendicular fracture and risk of osteoporosis: A population-based study. Osteoporos Int 1999; 10: 161–166. MEDLINE
60.
Klein RF, Mitchell SR, Phillips TJ, Belknap JK, Orwoll ES: Quantitative trait loci affecting peak bone mineral density in mice. J Bone Miner Res 1998; 13: 1648–1656. MEDLINE
61.
Koller DL, Rodriguez LA, Christian JC, Slemenda CW, Econs MJ, Hui SL, Morin P, Conneally PM, Joslyn G, Curran ME, Peacock M, Johnston CC, Foroud T: Linkage of a QTL contributing to normal variation in bone mineral density to chromosome 11q12–13. J Bone Miner Res 1998; 13: 1903–1908. MEDLINE
62.
Koller DL, Liu G, Econs ML, Hui SL, Morin PA, Joslyn G, Rodriguez LA, Conneally PM, Christian JC, Johnston jr CC, Foroud T, Peacock M: Genome screen for quantitative trait loci underlying variation in femoral structure. J Bone Miner Res 2001; 16: 985–991. MEDLINE
63.
Kornak U, Delling G, Mundlos S: Molekulare Mechanismen der Regulation der Knochendichte durch Osteoklasten. Dtsch Ärztebl 2003; 100: A 1258–1268 [Heft 19]. VOLLTEXT
64.
Kudlacek S, Leidig-Bruckner G, Scharla SH, Pfeilschifter J, Kruse HP, Keck E, Willvonseder R: Zur Prävention der Osteoporose. Dtsch Med Wochenschr 2001; 126: 793–797 / 2002; 127: 102–104. MEDLINE
65.
Laitinen T, Polvi A, Rydman P und 18 Ko-Autoren: Characterization of a common susceptibility locus for asthma-related traits. Science 2004; 304: 300–304. MEDLINE
66.
Lander E, Schork NJ: Genetic dissection of complex traits. Science 1994; 265: 2037–2048. MEDLINE
67.
Little RD, Carulli JP, del Mastro RG et al.: A mutation in the LDL receptor-related protein 5 gene results in the autosomal dominant high-bone-mass trait. Am J Hum Genet 2002; 70: 11–19. MEDLINE
68.
Liu Y-Z, Liu Y-J, Recker RR, Deng HW: Molecular studies of identification of genes for osteoporosis: the 2002 update. J Endocrinol 2003; 177: 147–196. MEDLINE
69.
Lunt M, O'Neill TW, Felsenberg D, Reeve J, Kanis JA, Cooper C, Silman AJ; European Prospective Osteoporosis Study Group: Characteristics of a prevalent vertebral deformity predict subsequent vertebral fracture: Results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Bone 2003; 33: 505–513. MEDLINE
70.
MacInnis RJ, Cassar C, Nowson CA, Paton LM, Flicker L, Hopper JL, Larkins RG, Wark JD: Determinants of bone density in 30- to 65-year-old women: A co-twin study. J Bone Miner Res 2003; 9: 1650–1656. MEDLINE
71.
Mann V, Hobson EE, Li B, Stewart TL, Grant SFA, Robins S, Aspden RM, Ralston SH: A COL1A1 Sp1 binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density and quality. J Clin Invest 2001; 107: 899–907. MEDLINE
72.
Mann V, Ralston SH: Meta-analysis of COL1A1 Sp1 polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture. Bone 2003; 32: 711–717. MEDLINE
73.
Masi L, Becherini L, Gennari L, Amedei A, Colli E, Falchetti A, Farci M, Silvestri S, Gonelli S, Brandi ML: Polymorphism of the aromatase gene in postmenopausal Italian women: distribution and correlation with bone mass and fracture risk. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2263–2269. MEDLINE
74.
McGartland C, Robson PJ, Murray L, Cran G, Savage MJ, Watkins D, Rooney M, Boreham C: Carbonated soft drink consumption and bone mineral density in adolescence: The Northern Ireland Young Hearts Project. J Bone Miner Res 2003; 18: 1563–1569. MEDLINE
75.
Mizuguchi T, Furuta I, Watanabe Y, Tsukamoto K, Tomita H, Tsujihata M, Ohta T, Kishino T, Matsumoto N, Minakami H, Niikawa N, Yoshiura K-J: LRP5, low-density-lipoprotein-receptor-related protein 5, is a determinant for bone mineral density. J Hum Genet 2004; 49: 80–86. MEDLINE
76.
Morrison NA, Qi JC, Tokita A, Kelly PJ, Crofts L, Nguyen TV, Sambrook PN, Eisman JA: Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature 1994; 367: 284–287 und Correction in: Nature 1997; 387: 106. MEDLINE
77.
National Institutes of Health, Osteoporosis and Related Bone Diseases National Resource Center: Fact sheet „osteoporosis in men“. http://www.osteo. org/default.asp
78.
Nguyen TV, Center JR, Pocock NA, Eisman JA: Limited utility of clinical indices for the prediction of symptomatic fracture risk in postmenopausal women. Osteoporos Int 2004; 15: 49–55. MEDLINE
79.
Nguyen TV, Livshits G, Center JR, Yakovenko, Eisman JA: Genetic determination of bone mineral density: Evidence of a major gene. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3614–3620. MEDLINE
80.
Niu T, Chen C, Cordell H, Yang J, Wang B, Wang Z, Fang Z, Schork NJ, Rosen CJ, Xu X: A genome-wide scan for loci linked to forearm bone mineral density. Hum Genet 1999; 104: 226–233. MEDLINE
81.
Niu T, Xu X: Candidate genes for osteoporosis. Am J Pharmacogenomics 2001; 1: 11–19. MEDLINE
82.
Obermayer-Pietsch BM, Bonelli CM, Walter DE, Kuhn RJ, Fahrleitner-Pammer A, Berghold A, Goessler W, Stepan V, Dobnig H, Leb G, Renner W: Genetic predisposition for adult lactose intolerance and relation to diet, bone density, and bone fractures. J Bone Miner Res 2004; 19: 42–47. MEDLINE
83.
Online Mendelian Inheritance in man (OMIM) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
84.
Pesch HJ, Becker T, Bischoff W, Seibold H: „Physiological osteoporosis“ and „osteoblast insufficiency“ in old age. Comparative radiological-morphometric and statistical studies on the spongy bone of lumbar and cervical vertebral bodies. Arch Orthop Trauma Surg 1990; 110: 1–14. MEDLINE
85.
Plinius Secundus d.Ä. C: Naturalis Historiae. In: König R, Hopp J, Übersetzer und Herausgeber: Naturkunde: Medizin und Pharmakologie – Heilmittel aus Kulturpflanzen. Band 23. München: Artemis und Winkler 1993.
86.
Pocock NA, Eisman JA, Hopper JL, Yeates MG, Sambrook PN, Ebert S: Genetic determinants of bone mass in adults: a twin study. J Clin Invest 1987; 80: 706–710. MEDLINE
87.
Pols HA, Felsenberg D, Hanley DA, Stepan J, Munoz-Torres M, Wilkin TJ, Qin-sheng G, Galich AM, Vandormael K, Yates AJ, Stych B: Multinational, placebo-controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Foramax International Trial Study Group. Osteoporos Int 1999; 9: 461–468. MEDLINE
88.
Rawadi G, Vayssiere B, Dunn F, Baron R, Roman-Roman S: BMP-2 controls alkaline phosphatase expression and osteoblast mineralization by a WNT autocrine loop. J Bone Miner Res 2003; 18: 1842–1853. MEDLINE
89.
Ringe JD, Faber H, Dorst A: Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: results of a 2-year prospective study. J Clin Endocrinol Matab 2001; 86: 5252–5255. MEDLINE
90.
Risch N, Merikangas K: The future of genetic studies of complex human diseases. Science 1996; 273: 1516–1517. MEDLINE
91.
Roy DK, O'Neill TW, Finn JD et al.: Determinants of incident vertebral fracture in men and women: results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Osteoporos Int 2003; 14: 19–26. MEDLINE
92.
Scheidt-Nave C: Untersuchungen zur Entstehung und Häufigkeit der Osteoporose in der Normalbevölkerung, Querschnitts- und Langzeituntersuchungen in der Gemeinde Eppelheim. In: Ziegler R, eds.: Die Osteoporose als Schicksal. Wege zur Prophylaxe und Rehabilitation. Waldbronn: Hans-Ruland-Stiftung für Rehabilitationsforschung 1996; 189–215.
93.
Seeman E, Hopper JL, Bach LA, Cooper ME, Parkinson E, McKay J, Jerums G: Reduced bone mass in daughters of women with osteoporosis. New Engl J Med 1989; 320: 554–558. MEDLINE
94.
Seeman E, Tsalamandris C, Formica C, Hopper JL, McKay J: Reduced femoral neck bone density in the daughters of women with hip fractures: The role of low peak bone density in the pathogenesis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994; 9: 739–743. MEDLINE
95.
Seibel MJ: Evaluation des osteoporotischen Frakturrisikos. Dtsch Arztebl 2001; 98: A 1681–1689 [Heft 25]. VOLLTEXT
96.
Shultz KL, Donahue LR, Bouxsein ML, Baylink DJ, Rosen CJ, Beamer WG: Congenic strains of mice for verification and genetic decomposition of quantitative trait loci for femoral bone density. J Bone Miner Res 2003; 18: 175–185. MEDLINE
97.
Silver LM: Mouse genetics. Concepts and applications. New York, Oxford: Oxford University Press 1995.
98.
Slemenda CW, Christian JC, Williams CJ, Norton JA, Johnston jr CC: Genetic determinants of bone mass in adult women: A reevaluation of the twin model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates. J Bone Miner Res 1991; 6: 561–567. MEDLINE
99.
Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B, Williams TC, Lubahn DB, Korach KS: Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in men. New Engl J Med 1994; 331: 1056–1061. MEDLINE
100.
Somner J, McLellan S, Cheung J, Mak YT, Frost ML, Knapp KM, Wierzbicki AS, Wheeler M, Fogelman I, Ralston SH, Hampson GN: Polymorphisms in the P450 c17 (17-Hydroxylase/17,20-Lyase) and P450 c19 (Aromatase) genes: association with serum sex steroid concentrations and bone mineral density in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 344–351. MEDLINE
101.
Spotila LD, Rodriguez H, Koch M, Tenenhouse HS, Tenenhouse A, Li H, Devoto M: Association analysis of bone mineral density and single nucleotide polymorphisms in two candidate genes on chromosome 1p36. Calcif Tissue Int 2003; 73: 140–146. MEDLINE
102.
Tofteng CL, Kindmark A, Brändström H, Abrahamsen B, Petersen S, Stiger F, Stilgren LS, Jensen JEB, Vestergaard P, Langdahl BL, Mosekilde L: Polymorphism in the CYP19 and AR genes – Relation to bone mass and longitudinal bone changes in postmenopausal women with or without hormone replacement therapy: The Danish Osteoporosis Prevention Study. Calcif Tissue Int 2004; 74: 25–34. MEDLINE
103.
Uitterlinden AG, Weel AEAM, Burger H, Fang Y, van Duyn CM, Hofman A, van Leeuwen JPTM, Pols HAP: Interaction between the vitamin D receptor gene and collagen type I 1 gene in susceptibility for fracture. J Bone Mineral Res 2001; 16: 379–385. MEDLINE
104.
Vaughan T, Pasco JA, Kotowicz MA, Nicholson GC, Morrison NA: Alleles of RUNX2/CBFA1 gene are associated with differences in bone mineral density and risk of fracture. J Bone Miner Res 2002; 17: 1527–1534. MEDLINE
105.
Wiemann S, Mehrle A, Bechtel S, Wellenreuther R, Pepperkok R, Poustka A; German cDNA Consortium: cDNAs for functional genomics and proteomics: the German Consortium. CR Biol 2003; 326: 1003–1009. MEDLINE
106.
Wilson SG, Reed PW, Bansal A, Chiano M, Lindersson M, Langdown M, Prince RL, Thompson D, Thompson E, Bailey M, Kleyn PW, Sambrook P, Shi MM, Spector TD: Comparison of genome screens for two independent cohorts provides replication of suggestive linkage of bone mineral density to 3p21 and 1p36. Am J Hum Genet 2003; 72: 144–155. MEDLINE
107.
Wilson SG, Reed PW, Andrew T, Barber MJ, Lindersson M, Langdown M, Thompson D, Thompson E, Bailey M, Chiano M, Kleyn PW, Spector T: A genome-screen of a large twin cohort reveals linkage for quantitaive ultrasound of the calcaneus to 2q33–37 and 4q12–21. J Bone Miner Res 2004; 19: 270–277. MEDLINE
108.
World Health Organization: Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. World Health Organ Tech Rep Ser 1994; 843: 1–129. MEDLINE
109.
Wyshak G, Frisch RE: Carbonated beverages, dietary calcium, the dietary calcium/phosphorus ratio, and bone fractures in girls and boys. J Adolesc Health 1994; 15: 210–215. MEDLINE
110.
Young D, Hopper JL, Nowson CA, Green RM, Sherwin AJ, Kaymakei B, Smid M, Guest CS, Larkins RG, Wark JD: Determinants of bone mass in 10- to 26-year-old females: A twin study. J Bone Miner Res 1995; 10: 558–567. MEDLINE
111.
Yang Q, Khoury MJ, Botto L, Friedman JM, Flanders WD: Improving the prediction of complex diseases by testing for multiple disease-susceptibility genes. Am J Hum Genet 2003; 72: 636–649. MEDLINE
112.
Ziegler R: Der Knochen und seine Erkrankungen. Teil VI: Die Entstehung „sekundärer“ Osteoporosen. Dtsch med Wschr 1995; 120: 1445–1446. MEDLINE
113.
Ziegler R, Scheidt-Nave C, Leidig-Bruckner G: What is a vertebral fracture? Bone 1996; 18 (3 Suppl.): 169S–177S. MEDLINE
1. Allolio B, Dambacher M, Dreher R, Felsenberg D, Franke J, Kruse HP, Leidig-Bruckner G, Ringe JD, Semler J, Willvonseder R, Ziegler R: Die Osteoporose des Mannes. München: Med Klin 2000; 95: 327–338. MEDLINE
2. Altmüller J, Palmer LJ, Fischer G, Scherb H, Wjst M: Genomewide scans of complex human diseases: True linkage is hard to find. Am J Hum Genet 2001; 69: 936–950. MEDLINE
3. Baltzer AWA, Reinecke J, Wehling P, Granrath M, Schulitz KP: Knochendichte und Knochenstoffwechsel unter dem Einfluß des Vitamin-D-Rezeptor-Allel-Polymorphismus in einem deutschen Untersuchungskollektiv. Z Orthop 1999; 137: 273–279. MEDLINE
4. Barthe N, Basse-Cathalinat B, Meunier PJ, Ribot C, Marchandise X, Sabatier JP, Braillon P, Thevenot J, Sutter B and other members of GRIO: Measurement of bone mineral density in mother-daughter pairs for evaluating the family influence on bone mass acquisition: A GRIO survey. Osteoporos Int 1998; 8: 379–384. MEDLINE
5. Baum E, Dören M, Hadji P, Keck E, Minne H, Seibel M, Scheidt-Nave Ch: DVO-Leitlinie Osteoporose bei postmenopausalen Frauen 2003. http://www.lutherhaus.de/osteo/leitlinien-dvo/index.php und http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/
6. Beamer WG, Donahue LR, Rosen CJ, Baylink DJ: Genetic variability in bone density among inbred strains of mice. Bone 1996; 18: 397–403. MEDLINE
7. Beamer WG, Rosen CJ, Bronson RT, Gu W, Donahue LR, Baylink DJ, Richardson CC, Crawford GC, Barker JE: Spontaneous fracture (sfx): a mouse genetic model of defective peripubertal bone formation. Bone 2000; 27: 619–626. MEDLINE
8. Beighton P, Winship I, Behari D: The ocular form of osteogenesis imperfecta: a new autosomal recessive syndrome. Clin Genet 1985; 28: 69–75. MEDLINE
9. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC, Bauer DC, Genant HK, Haskell WL, Marcus R, Ott SM, Torner JC, Quandt SA, Reiss TF, Ensrud KE: Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Group. Lancet 1996; 348: 1535–1541. MEDLINE
10. Brodt MD, Pelz GB, Taniguchi J, Silva MJ: Accuracy of peripheral quantitative computed tomography (pQCT) for assessing area density of mouse cortical bone. Calcif Tissue Int 2003; 73: 411–418. MEDLINE
11. Bryant RJ, Wastney ME, Martin BR, Wood O, McCabe GP, Morshidi M, Smith DL, Peacock M, Weaver CM: Racial differences in bone turnover and calcium metabolism in adolescent females. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1043–1047. MEDLINE
12. Bulun SE: Aromatase deficiency in women and men: Would you have predicted the phenotypes? J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 867–871. MEDLINE
13. Carn G, Koller DL, Peacock M, Hui SL, Evans WE, Conneally PM, Johnston CC jr, Foroud T, Econs MJ: Sibling pair linkage and association studies between peak bone mineral density and the gene locus for the osteoclast-specific subunit (OC116) of the vacuolar proton pump on chromosome 11p12–12. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3819–3824. MEDLINE
14. Cochet B, Jung A, Griessen M, Bartholdi P, Schaller P, Donath A: Effects of lactose on intestinal calcium absorption in normal and lactase-deficient subjects. Gastroenterology 1983; 84: 935–940. MEDLINE
15. Cohn SH, Abesamis C, Yasumura S, Aloia JF, Zanzi I, Ellis KJ: Comparative skeletal mass and radial bone mineral content in black and white women. Metabolism 1977; 26: 171–178. MEDLINE
16. Colin EM, Uitterlinden AG, Meurs JBJ, Bergink AP, van de Klift M, Fang Y, Arp PP, Hofman A, van Leeuwen JPTM, Pols HAP: Interaction between vitamin D receptor genotype and estrogen receptor genotype influences vertebral fracture risk. J Clin Endocrinol Metab 2003: 88: 3777–3784. MEDLINE
17. Collins A, Maclean CJ, Morton NE: Trials of the beta model for complex inheritance. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 9177–9181. MEDLINE
18. Cooper CO, O'Neill TW, Silman AJ on behalf of the European Vertebral Osteoporosis Group: The epidemiology of vertebral fractures. Bone 1993; 14: 89S–97S. MEDLINE
19. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, Palermo L, Prineas R, Rubin SM, Scott JC, Vogt T, Wallace R, Yates AJ, LaCroix AZ: Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. J Am Med Assoc 1998; 280: 2077–2082. MEDLINE
20. Danielson ME, Cauley JA, Baker CE, Newman AB, Dorman JS, Towers JD, Kuller LH: Familial resemblance of bone mineral density (BMD) and calcaneal ultrasound attenuation: The BMD in mothers and daughters study. J Bone Miner Res 1999; 14: 102–110. MEDLINE
21. Deng H-W, Shen H, Xu F-H, Deng H, Conway T, Liu Y-J, Liu Y-Z, Li J-L, Huang Q-Y, Davies KM, Recker RR: Several genomic regions potentially containing QTLs for bone size variation were identified in a whole-genome linkage scan. Am J Med Genet 2003; 119A: 121–131. MEDLINE
22. Devoto M, Shimoya K, Caminis J, Ott J, Tenenhouse A, Whyte MP, Sereda L, Hall S, Considine E, Williams CJ, Tromp G, Kuivaniemi H, Ala-Kokko L, Prockop DJ, Spotila LD: First-stage autosomal genome screen in extended pedigrees suggests genes predisposing to low bone mineral density on chromosomes 1p, 2p and 4q. Eur J Hum Genet 1998; 6: 151–157. MEDLINE
23. Devoto M, Specchia C, Li H-H, Caminis J, Tenenhouse A, Rodriguez H, Spotila LD: Variance component linkage analysis indicates a QTL for femoral neck bone mineral density on chromosome 1p36. Hum Mol Genet 2001; 10: 2447–2452.
24. Di Stefano M, Veneto G, Malservisi S, Cecchetti L, Minguzzi L, Strocchi A, Corazza GR: Lactose malabsorption and intolerance and peak bone mass. Gastroenterology 2002; 122: 1793–1799. MEDLINE
25. Doggrell SA: Present and future pharmacotherapy for osteoporosis. Drugs Today (Barc.) 2003; 39: 633–657. MEDLINE
26. Econs MJ, Koller DL, Hui SL, Fishburn T, Conneally PM, Johnston jr CC, Peacock M, Foroud TM: Confirmation of linkage to chromosome 1q for peak vertebral bone mineral density in premenopausal white women. Am J Hum Genet 2004; 74: 223–228. MEDLINE
27. Efstathiadou Z, Tsatsoulis A, Ioannidis JPA: Association of collagen I 1 Sp1 polymorphism with the risk of prevalent fractures: A meta-analysis. J Bone Miner Res 2001; 16: 1586–1592. MEDLINE
28. Enattah NS, Sahi T, Savilahti E, Terwilliger JD, Peltonen L, Järvelä I: Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. Nat Genet 2002; 30: 233–237. MEDLINE
29. Ensrud E, Stone K, Cauley JA, White CH, Zmuda JM, Nguyen TV, Eisman JA, Cummings SR for the Study of Osteoporotic Fractures Research Group: Vitamin D receptor gene polymorphism and the risk of fractures in older women. J Bone Mineral Res 1999; 14: 1637–1645. MEDLINE
30. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, Christiansen C, Delmas PD, Zanchetta JR, Stakkestad J, Gluer CC, Krueger K, Cohen FJ, Eckert S, Ensrud KE, Avioli LV, Lips P, Cummings SR: Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. J Am Med Assoc 1999; 282: 637–645. MEDLINE
31. European Bioinformatics Institute, The Wellcome Trust Sanger Institute: Ensembl genome browser. http://www.ensembl.org/(April 2004, release 23.34e.1).
32. Fang Y, van Meurs JBJ, Bergink AP, Hofman A, van Duijn CM, van Leeuwen JPTM, Pols HAP, Uitterlinden AG: Cdx-2 polymorphism in the promoter region of the Human Vitamin D Receptor gene determines susceptibility to fracture in the elderly. J Bone Miner Res 2003; 18: 1632–1641. MEDLINE
33. Farrall M: Quantitative genetic variation: a post-modern view. Hum Mol Genet 2004; 13: R1–R7. MEDLINE
34. Faßbender WJ, Scheidt-Nave Ch, Pfeilschifter J: Die neuen Leitlinien zur Osteoporose. Empfehlung des Dachverbandes der deutschsprachigen osteologischen Fachgesellschaften. Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: 1615–1617. MEDLINE
35. Faulkner KG, von Stetten E, Miller P: Discordance in patient classification using T-scores. J Clin Densitom 1999; 2: 343–350. MEDLINE
36. Ferrari SL, Deutsch S, Choudhuri U, Chevalley T, Bonjour J-P, Dermitzakis ET, Rizzoli R, Antonarakis SE: Polymorphisms in the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) gene are associated with variation in vertebral bone mass, vertebral bone size, and stature in whites. Am J Hum Genet 2004; 74: 866–875. MEDLINE
37. Fitzpatrick L, Heaney RP: Editorial: Got soda? J Bone Miner Res 2003: 18: 1570–1572. MEDLINE
38. Flatz G: Genetics of lactose digestion in humans. Adv Hum Genet 1987; 16: 1–77. MEDLINE
39. Fox KM, Cummings SR, Powell-Threets K, Stone K: Family history and risk of osteoporotic fracture. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Osteoporos Int 1998; 8: 557–562. MEDLINE
40. Frost HM, Schneider P, Schneider R: Behandlungsbedürftige Osteoporose oder physiologische Osteopenie? WHO-Definition im Gegensatz zum Utah-Paradigma. Dtsch Med Wochenschr 2002; 127: 2570–2574. MEDLINE
41. Gong Y, Slee RB, Fukai et al.: The Osteoporosis-Pseudoglioma Syndrome Collaborative Group: LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development. Cell 2001; 107: 513–523. MEDLINE
42. Grant SFA, Reid DM, Blake G, Herd R, Fogelman I, Ralston SH: Reduced bone density and osteoporosis associated with polymorphic SP1 binding site in the collagen type I 1 gene. Nature Genetics 1996; 14: 203–206. MEDLINE
43. Harada S-I, Rodan GA: Control of osteoblast function and regulation of bone mass. Nature 2003; 423: 349–355.
44. Hinke V, Seck T, Clanget C, Scheidt-Nave C, Ziegler R, Pfeilschifter J: Association of transforming growth factor-ß1 (TGFß1) T29 C gene polymorphism with bone mineral density (BMD), changes in BMD, and serum concentrations of TGF-ß1 in a population-based sample of postmenopausal German women. Calcif Tissue Int 2001; 69: 315–320. MEDLINE
45. H-Invitational Database; 2004. http://www.jbirc. aist.go.jp/hinv/index.jsp
46. Hofmann A, Grobbee DE, de Jong PTVM, van den Ouweland FA: Determinants of disease and disability in the elderly: The Rotterdam Elderly Study. Eur J Epidemiol 1991; 7: 403–422. MEDLINE
47. Hopper JL, Green RM, Nowson CA, Young D, Sherwin AJ, Kaymakci B, Larkins RG, Wark JD: Genetic, common environment, and individual specific components of variance for bone mineral density in 10- to 26-year-old females: a twin study. Am J Epidemiol 1998; 147: 1–2. MEDLINE
48. International Classification of Disease, ICD-10, 1995.
49. International Human Genome Consortium: Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 2001; 409: 860–921.
50. Jackson Laboratory: Mouse Genome Informatics (MGI 2.98): http://www.informatics.jax.org/ (April 2004).
51. Jeschke D, Zeilberger K: Altern und körperliche Aktivität. Dtsch Arztebl 2004; 101: A 789–798 [Heft 12]. VOLLTEXT
52. Jörgensen G, Lenz W, Pfeiffer RA, Schaafhausen C: Thalidomide-embryopathy in twins: a collaborative study. Acta Genet Med Gemellol (Roma) 1970; 19: 205–210. MEDLINE
53. Judex S, Garman R, Squire M, Donahue L-R, Rubin C: Genetically based influences on site-specific regulation of trabecular and cortical bone morphology. J Bone Miner Res 2004; 19: 600–606. MEDLINE
54. Kajita M, Ezura Y, Iwasaki H, Ishida R, Yoshida H, Kodaira M, Suzuki T, Hosoi T, Inoue S, Shiraki M, Orimo H, Emi M: Association of the -381T/C promoter variation of the brain natriuretic peptide gene with low bone-mineral density and rapid postmenopausal bone loss. J Hum Genet 2003; 48: 77–81. MEDLINE
55. Kanis JA, Melton J III, Christiansen C, Johnson CC, Khaltaev N: The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994; 9: 1137–1141. MEDLINE
56. Kannus P, Palvanen M, Kaprio J, Parkkari J, Koskenvuo M: Genetic factors and osteoporotic fracture in elderly people: prospective 25 year follow up of a nationwide cohort of elderly Finnish twins. BMJ 1999; 319: 1334–1337. MEDLINE
57. Kannus P, Kaprio J, Koskenvuo M, Palvanen M, Parkkari J: Author's reply. BMJ 2000; 320: 1670–1671.
58. Kaufman J-M: Ostéoporose de l'homme âgé. Ann Endocrinol (Paris) 2003; 64: 141–147.
59. Keen RW, Hart DJ, Arden NK, Doyle TV, Spector TD: Family history of appendicular fracture and risk of osteoporosis: A population-based study. Osteoporos Int 1999; 10: 161–166. MEDLINE
60. Klein RF, Mitchell SR, Phillips TJ, Belknap JK, Orwoll ES: Quantitative trait loci affecting peak bone mineral density in mice. J Bone Miner Res 1998; 13: 1648–1656. MEDLINE
61. Koller DL, Rodriguez LA, Christian JC, Slemenda CW, Econs MJ, Hui SL, Morin P, Conneally PM, Joslyn G, Curran ME, Peacock M, Johnston CC, Foroud T: Linkage of a QTL contributing to normal variation in bone mineral density to chromosome 11q12–13. J Bone Miner Res 1998; 13: 1903–1908. MEDLINE
62. Koller DL, Liu G, Econs ML, Hui SL, Morin PA, Joslyn G, Rodriguez LA, Conneally PM, Christian JC, Johnston jr CC, Foroud T, Peacock M: Genome screen for quantitative trait loci underlying variation in femoral structure. J Bone Miner Res 2001; 16: 985–991. MEDLINE
63. Kornak U, Delling G, Mundlos S: Molekulare Mechanismen der Regulation der Knochendichte durch Osteoklasten. Dtsch Ärztebl 2003; 100: A 1258–1268 [Heft 19]. VOLLTEXT
64. Kudlacek S, Leidig-Bruckner G, Scharla SH, Pfeilschifter J, Kruse HP, Keck E, Willvonseder R: Zur Prävention der Osteoporose. Dtsch Med Wochenschr 2001; 126: 793–797 / 2002; 127: 102–104. MEDLINE
65. Laitinen T, Polvi A, Rydman P und 18 Ko-Autoren: Characterization of a common susceptibility locus for asthma-related traits. Science 2004; 304: 300–304. MEDLINE
66. Lander E, Schork NJ: Genetic dissection of complex traits. Science 1994; 265: 2037–2048. MEDLINE
67. Little RD, Carulli JP, del Mastro RG et al.: A mutation in the LDL receptor-related protein 5 gene results in the autosomal dominant high-bone-mass trait. Am J Hum Genet 2002; 70: 11–19. MEDLINE
68. Liu Y-Z, Liu Y-J, Recker RR, Deng HW: Molecular studies of identification of genes for osteoporosis: the 2002 update. J Endocrinol 2003; 177: 147–196. MEDLINE
69. Lunt M, O'Neill TW, Felsenberg D, Reeve J, Kanis JA, Cooper C, Silman AJ; European Prospective Osteoporosis Study Group: Characteristics of a prevalent vertebral deformity predict subsequent vertebral fracture: Results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Bone 2003; 33: 505–513. MEDLINE
70. MacInnis RJ, Cassar C, Nowson CA, Paton LM, Flicker L, Hopper JL, Larkins RG, Wark JD: Determinants of bone density in 30- to 65-year-old women: A co-twin study. J Bone Miner Res 2003; 9: 1650–1656. MEDLINE
71. Mann V, Hobson EE, Li B, Stewart TL, Grant SFA, Robins S, Aspden RM, Ralston SH: A COL1A1 Sp1 binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density and quality. J Clin Invest 2001; 107: 899–907. MEDLINE
72. Mann V, Ralston SH: Meta-analysis of COL1A1 Sp1 polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture. Bone 2003; 32: 711–717. MEDLINE
73. Masi L, Becherini L, Gennari L, Amedei A, Colli E, Falchetti A, Farci M, Silvestri S, Gonelli S, Brandi ML: Polymorphism of the aromatase gene in postmenopausal Italian women: distribution and correlation with bone mass and fracture risk. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2263–2269. MEDLINE
74. McGartland C, Robson PJ, Murray L, Cran G, Savage MJ, Watkins D, Rooney M, Boreham C: Carbonated soft drink consumption and bone mineral density in adolescence: The Northern Ireland Young Hearts Project. J Bone Miner Res 2003; 18: 1563–1569. MEDLINE
75. Mizuguchi T, Furuta I, Watanabe Y, Tsukamoto K, Tomita H, Tsujihata M, Ohta T, Kishino T, Matsumoto N, Minakami H, Niikawa N, Yoshiura K-J: LRP5, low-density-lipoprotein-receptor-related protein 5, is a determinant for bone mineral density. J Hum Genet 2004; 49: 80–86. MEDLINE
76. Morrison NA, Qi JC, Tokita A, Kelly PJ, Crofts L, Nguyen TV, Sambrook PN, Eisman JA: Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature 1994; 367: 284–287 und Correction in: Nature 1997; 387: 106. MEDLINE
77. National Institutes of Health, Osteoporosis and Related Bone Diseases National Resource Center: Fact sheet „osteoporosis in men“. http://www.osteo. org/default.asp
78. Nguyen TV, Center JR, Pocock NA, Eisman JA: Limited utility of clinical indices for the prediction of symptomatic fracture risk in postmenopausal women. Osteoporos Int 2004; 15: 49–55. MEDLINE
79. Nguyen TV, Livshits G, Center JR, Yakovenko, Eisman JA: Genetic determination of bone mineral density: Evidence of a major gene. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3614–3620. MEDLINE
80. Niu T, Chen C, Cordell H, Yang J, Wang B, Wang Z, Fang Z, Schork NJ, Rosen CJ, Xu X: A genome-wide scan for loci linked to forearm bone mineral density. Hum Genet 1999; 104: 226–233. MEDLINE
81. Niu T, Xu X: Candidate genes for osteoporosis. Am J Pharmacogenomics 2001; 1: 11–19. MEDLINE
82. Obermayer-Pietsch BM, Bonelli CM, Walter DE, Kuhn RJ, Fahrleitner-Pammer A, Berghold A, Goessler W, Stepan V, Dobnig H, Leb G, Renner W: Genetic predisposition for adult lactose intolerance and relation to diet, bone density, and bone fractures. J Bone Miner Res 2004; 19: 42–47. MEDLINE
83. Online Mendelian Inheritance in man (OMIM) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
84. Pesch HJ, Becker T, Bischoff W, Seibold H: „Physiological osteoporosis“ and „osteoblast insufficiency“ in old age. Comparative radiological-morphometric and statistical studies on the spongy bone of lumbar and cervical vertebral bodies. Arch Orthop Trauma Surg 1990; 110: 1–14. MEDLINE
85. Plinius Secundus d.Ä. C: Naturalis Historiae. In: König R, Hopp J, Übersetzer und Herausgeber: Naturkunde: Medizin und Pharmakologie – Heilmittel aus Kulturpflanzen. Band 23. München: Artemis und Winkler 1993.
86. Pocock NA, Eisman JA, Hopper JL, Yeates MG, Sambrook PN, Ebert S: Genetic determinants of bone mass in adults: a twin study. J Clin Invest 1987; 80: 706–710. MEDLINE
87. Pols HA, Felsenberg D, Hanley DA, Stepan J, Munoz-Torres M, Wilkin TJ, Qin-sheng G, Galich AM, Vandormael K, Yates AJ, Stych B: Multinational, placebo-controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT study. Foramax International Trial Study Group. Osteoporos Int 1999; 9: 461–468. MEDLINE
88. Rawadi G, Vayssiere B, Dunn F, Baron R, Roman-Roman S: BMP-2 controls alkaline phosphatase expression and osteoblast mineralization by a WNT autocrine loop. J Bone Miner Res 2003; 18: 1842–1853. MEDLINE
89. Ringe JD, Faber H, Dorst A: Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: results of a 2-year prospective study. J Clin Endocrinol Matab 2001; 86: 5252–5255. MEDLINE
90. Risch N, Merikangas K: The future of genetic studies of complex human diseases. Science 1996; 273: 1516–1517. MEDLINE
91. Roy DK, O'Neill TW, Finn JD et al.: Determinants of incident vertebral fracture in men and women: results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Osteoporos Int 2003; 14: 19–26. MEDLINE
92. Scheidt-Nave C: Untersuchungen zur Entstehung und Häufigkeit der Osteoporose in der Normalbevölkerung, Querschnitts- und Langzeituntersuchungen in der Gemeinde Eppelheim. In: Ziegler R, eds.: Die Osteoporose als Schicksal. Wege zur Prophylaxe und Rehabilitation. Waldbronn: Hans-Ruland-Stiftung für Rehabilitationsforschung 1996; 189–215.
93. Seeman E, Hopper JL, Bach LA, Cooper ME, Parkinson E, McKay J, Jerums G: Reduced bone mass in daughters of women with osteoporosis. New Engl J Med 1989; 320: 554–558. MEDLINE
94. Seeman E, Tsalamandris C, Formica C, Hopper JL, McKay J: Reduced femoral neck bone density in the daughters of women with hip fractures: The role of low peak bone density in the pathogenesis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994; 9: 739–743. MEDLINE
95. Seibel MJ: Evaluation des osteoporotischen Frakturrisikos. Dtsch Arztebl 2001; 98: A 1681–1689 [Heft 25]. VOLLTEXT
96. Shultz KL, Donahue LR, Bouxsein ML, Baylink DJ, Rosen CJ, Beamer WG: Congenic strains of mice for verification and genetic decomposition of quantitative trait loci for femoral bone density. J Bone Miner Res 2003; 18: 175–185. MEDLINE
97. Silver LM: Mouse genetics. Concepts and applications. New York, Oxford: Oxford University Press 1995.
98. Slemenda CW, Christian JC, Williams CJ, Norton JA, Johnston jr CC: Genetic determinants of bone mass in adult women: A reevaluation of the twin model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates. J Bone Miner Res 1991; 6: 561–567. MEDLINE
99. Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B, Williams TC, Lubahn DB, Korach KS: Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in men. New Engl J Med 1994; 331: 1056–1061. MEDLINE
100. Somner J, McLellan S, Cheung J, Mak YT, Frost ML, Knapp KM, Wierzbicki AS, Wheeler M, Fogelman I, Ralston SH, Hampson GN: Polymorphisms in the P450 c17 (17-Hydroxylase/17,20-Lyase) and P450 c19 (Aromatase) genes: association with serum sex steroid concentrations and bone mineral density in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 344–351. MEDLINE
101. Spotila LD, Rodriguez H, Koch M, Tenenhouse HS, Tenenhouse A, Li H, Devoto M: Association analysis of bone mineral density and single nucleotide polymorphisms in two candidate genes on chromosome 1p36. Calcif Tissue Int 2003; 73: 140–146. MEDLINE
102. Tofteng CL, Kindmark A, Brändström H, Abrahamsen B, Petersen S, Stiger F, Stilgren LS, Jensen JEB, Vestergaard P, Langdahl BL, Mosekilde L: Polymorphism in the CYP19 and AR genes – Relation to bone mass and longitudinal bone changes in postmenopausal women with or without hormone replacement therapy: The Danish Osteoporosis Prevention Study. Calcif Tissue Int 2004; 74: 25–34. MEDLINE
103. Uitterlinden AG, Weel AEAM, Burger H, Fang Y, van Duyn CM, Hofman A, van Leeuwen JPTM, Pols HAP: Interaction between the vitamin D receptor gene and collagen type I 1 gene in susceptibility for fracture. J Bone Mineral Res 2001; 16: 379–385. MEDLINE
104. Vaughan T, Pasco JA, Kotowicz MA, Nicholson GC, Morrison NA: Alleles of RUNX2/CBFA1 gene are associated with differences in bone mineral density and risk of fracture. J Bone Miner Res 2002; 17: 1527–1534. MEDLINE
105. Wiemann S, Mehrle A, Bechtel S, Wellenreuther R, Pepperkok R, Poustka A; German cDNA Consortium: cDNAs for functional genomics and proteomics: the German Consortium. CR Biol 2003; 326: 1003–1009. MEDLINE
106. Wilson SG, Reed PW, Bansal A, Chiano M, Lindersson M, Langdown M, Prince RL, Thompson D, Thompson E, Bailey M, Kleyn PW, Sambrook P, Shi MM, Spector TD: Comparison of genome screens for two independent cohorts provides replication of suggestive linkage of bone mineral density to 3p21 and 1p36. Am J Hum Genet 2003; 72: 144–155. MEDLINE
107. Wilson SG, Reed PW, Andrew T, Barber MJ, Lindersson M, Langdown M, Thompson D, Thompson E, Bailey M, Chiano M, Kleyn PW, Spector T: A genome-screen of a large twin cohort reveals linkage for quantitaive ultrasound of the calcaneus to 2q33–37 and 4q12–21. J Bone Miner Res 2004; 19: 270–277. MEDLINE
108. World Health Organization: Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. World Health Organ Tech Rep Ser 1994; 843: 1–129. MEDLINE
109. Wyshak G, Frisch RE: Carbonated beverages, dietary calcium, the dietary calcium/phosphorus ratio, and bone fractures in girls and boys. J Adolesc Health 1994; 15: 210–215. MEDLINE
110. Young D, Hopper JL, Nowson CA, Green RM, Sherwin AJ, Kaymakei B, Smid M, Guest CS, Larkins RG, Wark JD: Determinants of bone mass in 10- to 26-year-old females: A twin study. J Bone Miner Res 1995; 10: 558–567. MEDLINE
111. Yang Q, Khoury MJ, Botto L, Friedman JM, Flanders WD: Improving the prediction of complex diseases by testing for multiple disease-susceptibility genes. Am J Hum Genet 2003; 72: 636–649. MEDLINE
112. Ziegler R: Der Knochen und seine Erkrankungen. Teil VI: Die Entstehung „sekundärer“ Osteoporosen. Dtsch med Wschr 1995; 120: 1445–1446. MEDLINE
113. Ziegler R, Scheidt-Nave C, Leidig-Bruckner G: What is a vertebral fracture? Bone 1996; 18 (3 Suppl.): 169S–177S. MEDLINE

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema