MEDIZIN

Probiotika, Präbiotika und Synbiotika: Stellenwert in Klinik und Praxis

Dtsch Arztebl 2005; 102(11): A-752 / B-630 / C-588

Bischoff, Stephan C.; Manns, Michael P.

Foto: Sabine Poschwatta-Rupp
Foto: Sabine Poschwatta-Rupp
Zusammenfassung
Die Wirksamkeit ausgewählter Probiotika-Stämme in der Prophylaxe und Therapie von chronisch entzündlichen, infektiösen und allergischen Erkrankungen ist durch prospektive, kontrollierte Studien belegt. Die Rezidivrate der Colitis ulcerosa durch E. coli Nissle 1917 sowie das Auftreten einer Pouchitis wird bei Patienten nach Kolektomie durch das Probiotikagemisch VSL#3 vermindert. Lactobacillus rhamnosus GG sowie Saccharomyces boulardii sind effektiv in der Behandlung und Prävention von infektiösen Diarrhöen im Kindesalter und von Antibiotika-assoziierten Diarrhöen. Lactobacillus rhamnosus GG wirkt bei Kleinkindern präventiv hinsichtlich der Ausbildung allergischer Symptome. Der Wirkmechanismus und der Pharmakokinetik sind nicht geklärt. Dies sowie die geringe Anzahl an Studien mit meist eher kleinen Fallzahlen erlauben derzeit noch keine generelle Empfehlung von Probiotika bei den genannten Erkrankungen. Allerdings können Probiotika im Einzelfall als wirksame Alternativen empfohlen werden. Der Stellenwert von Nahrungsmitteln mit Probiotika, Präbiotika und Synbiotika in der Prävention und Behandlung von Erkrankungen ist nicht hinreichend evaluiert. Die Erforschung der Wirkung von Pro- und Präbiotika auf die Darmflora und Darmbarriere könnte zu innovativen Therapiestrategien und neuen Erkenntnissen in die Pathophysiologie immunologischer, ernährungsbedingter und infektiöser Erkrankungen innerhalb und außerhalb des Gastrointestinaltrakts führen.

Schlüsselwörter: Präbiotika, Probiotika, Diarrhö, Colitis ulcerosa, Pouchitis, Allergie

Summary
Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics – their Relevance in Clinical Medicine
The efficacy of selected probiotics for prophylaxis and treatment of chronic inflammatory, infectious, and allergic diseases has been confirmed by randomized controlled clinical trials. The E. coli strain “Nissle 1917” decreases relapse rates in patients with ulcerative colitis, and the probiotic mixture VSL#3 was found to lower the incidence of pouchitis. Both Lactobacillus rhamnosus GG and Saccharomyces boulardii are effective for the treatment and prevention of infectious diarrhea in infants and children and of antibiotic-associated diarrhea. In addition, Lactobacillus rhamnosus GG can prevent allergic disease in newborns when administered in the perinatal period. So far, the mechanisms of action and pharmacokinetics of probiotic drugs are unknown. This and the fact that the number and size of clinical trials are limited do not warrant general recommendation of the mentioned probiotics for treatment of selected diseases. However, probiotics are a valuable and effective alternative treatment in selected cases. By contrast, the relevance of prebiotics, synbiotics, and probiotic foods for the prevention and treatment of diseases remains to be established. Modulation of gut flora and intestinal barrier functions by pro- and prebiotics is a research field that opens new insights into the pathophysiology of immune-mediated, food-related, and infectious diseases of the intestine and outside the intestine.

Key words: prebiotics, probiotics, diarrhea, ulcerative colitis, pouchitis, allergy


Das Konzept der positiven Modulation der Darmflora durch bestimmte Bakterienkulturen wie beispielsweise fermentierter Milch wurde von Metchnikoff bereits Anfang des letzten Jahrhunderts wissenschaftlich untersucht (1). Probiotikum galt lange Zeit als Reizwort in der Schulmedizin, weil die Wirksamkeit solcher Substanzen, die seit Jahren kommerziell vertrieben werden, in der Behandlung von Erkrankungen propagiert wurde, aber kontrollierte Studien fehlten, die solche Annahmen bestätigten. Die Befürworter verteidigten ihre Überzeugung nicht nur mit eigenen positiven Erfahrungen an Einzelfällen von Patienten, sondern auch mit positiven Erfahrungen aus der Veterinärmedizin, wo Probiotika zur Ertragssteigerung an Stelle der für diesen Zweck weitgehend verbotenen Antibiotika erfolgreich eingesetzt werden, und dem Hinweis, dass probiotische Joghurtkulturen wie Kefir in verschiedenen Kulturkreisen seit Generationen zum Schutz gegen Krankheiten hergestellt und verzehrt werden. Die Kritiker verlangten dagegen den wissenschaftlichen Beleg der Wirkung in Form von klinischen Studien im Sinn der evidenzbasierten Medizin, bevor solche Produkte generell empfohlen werden können. Wenn der Stellenwert der Probiotika diskutiert wird, sollte zwischen der generellen Prävention von Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung mit probiotischen Nahrungsmitteln und der gezielten Behandlung von ausgewählten Erkrankungen mit definierten probiotischen Medikamenten unterschieden werden. Erste Hinweise für eine protektive Wirkung fäkaler Bakterienstämme erkannte Nissle (2), der bereits 1931 publizierte, dass Soldaten, die anfällig für Diarrhöen waren, mit E.-coli-Präparationen von anderen Soldaten, die resistent gegen Durchfallerkrankungen schienen, geschützt werden konnten. Ähnliche Beobachtungen konnten bei Colitis-ulcerosa-Patienten gemacht werden, die durch die Behandlung mit Stuhlpräparationen von Gesunden im Einzelfall erfolgreich therapiert werden konnten (3). Inzwischen liegen kontrollierte klinische Studien vor, die die Wirksamkeit einzelner Probiotika-Stämme in der Prävention beziehungsweise Behandlung bestimmter Erkrankungen belegen
Das Ökosystem Darm
1 g Fäzes enthält etwa 1012 Bakterien, davon 99 Prozent Anaerobier und nur 107 E. coli (4). Die intestinale Darmflora stellt neben der Leber das aktivste Stoffwechselkompartiment des Organismus dar; die Funktion dieser Bakterienakkumulation im Darm ist nur ansatzweise bekannt. Es wird vermutet, dass die Darmflora für die Entstehung und Aufrechterhaltung des anaeroben Milieus im Dickdarmlumen durch fakultative Anaerobier essenziell ist, eine mikrobielle Barriere gegenüber Fremdkeimen schafft, enterische Toxine neutralisiert, die Darmperistaltik stimuliert, die Entwicklung und Funktion des darmassoziierten Immunsystem maßgeblich reguliert und zur Energieversorgung der Kolonmukosa beiträgt (5, 6).
Definition der therapeutischen Substanzen
Störungen im Ökosystem Darm könnten von pathophysiologischer Relevanz und damit ein therapeutisches Ziel für Substanzen sein , die die Zusammensetzung oder Funktion der Darmflora modulieren. Derzeit werden neben den Antibiotika drei definierte Substanzgruppen unterschieden, die die Darmflora modulieren können (79) (Kasten). Die größte klinische Bedeutung weisen derzeit die Probiotika auf, die aus verschiedenen Stämmen lebender Bakterien oder Hefe bestehen (E. coli Nissle 1917, Lactobacillus rhamnosus GG, Saccharomyces boulardii) und in zahlreichen Produkten auf dem Markt erhältlich sind. Präbiotika sind unverdauliche Oligosaccharide und Oligofruktose, die die bakterielle Fermentation im Darm modulieren können, indem sie zu einer selektiven Vermehrung von Probiotika wie Bifidobakterien oder Lactobazillen führen (10). Durch die Kombination beider Prinzipien in Form von Synbiotika werden synergistische Effekte erhofft (11). Prä- und Synbiotika wurden bislang in klinischen Studien an Patienten kaum getestet.
Klinische Effekte von Präbiotika
Die medizinische Literaturdatenbank „Medline“ liefert 124 Einträge zu den Stichwörtern „prebiotics and review“, aber nur elf Einträge zu „prebiotics and clinical trial“ (Stand Juni 2004). Das Konzept der selektiven Wachstumsförderung probiotischer Keime in der Darmflora durch Gabe von Präbiotika wie Lactulose (12), Inulin (13), Oligofruktose (14, 15) und andere Oligosaccharide (16) ist attraktiv, aber bislang nur wenig in klinischen Studien geprüft worden (1719). Lactulose, die zur Behandlung von Obstipation, Enzephalopathie und Salmonellosen eingesetzt wird, ist ebenfalls der Gruppe der Präbiotika zuzuordnen (20). In Tierexperimenten wurde demonstriert, dass Präbiotika durch eine Verbesserung der intestinalen Absorption von Mineralien wie Calcium und Magnesium positive Effekte auf den Knochenstoffwechsel ausüben (21). Im neonatologischen Bereich ist unklar, ob sich Präbiotika als Zusatz in der Trinknahrung von Säuglingen bewähren, wie in Japan propagiert wird (22). Ob sich die aus experimentellen Studien abgeleiteten Konzepte zur Modulation der Darmflora und zur vermehrten Bildung von kurzkettigen Fettsäuren im Darm durch Präbiotika auf Krankheitsbilder wie bakterielle Translokation und Sepsis (23), entzündliche Darmerkrankungen (19), maligne Darmerkrankungen (24), aber auch Lipidstoffwechselstörungen (25) in prospektiven, klinischen Studien bestätigen lässt, ist ebenfalls offen. Derzeit gibt es keine evidenzbasierte Empfehlung zum Einsatz von Präbiotika bei intestinalen oder extraintestinalen Erkrankungen.
Erfolgreicher Einsatz von Probiotika
Die Liste der intestinalen und extraintestinalen Erkrankungen, die möglicherweise mit Probiotika behandelt oder verhindert werden können, ist in den letzten Jahren kontinuierlich länger geworden. Allerdings ist die Studienlage bezüglich der einzelnen aufgeführten Erkrankungen sehr unterschiedlich. Während für einige Erkrankungen bereits prospektive, kontrollierte Studien vorliegen, beispielsweise für infektiöse Diarrhöen bei Kleinkindern, für die Remissionserhaltung bei Colitis ulcerosa oder für die Prävention von Allergien bei Neugeborenen, gründen sich die Hinweise bei vielen anderen Erkrankungen auf Fallberichte oder allenfalls unkontrollierte Studien (26). Hervorzuheben ist, dass die Effektivität von Probiotika zur Behandlung bestimmter Krankheitsbilder nur für ausgewählte Bakterienstämme untersucht wurde. Im Wesentlichen handelt es sich bei den klinisch wirksam getesteten probiotischen Stämmen um Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), um E. coli Stamm Nissle 1917 (EcN), um das Bakteriengemisch VSL#3 (Gemisch aus vier Lactobacillus-Stämmen: L. casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp., drei Bifidobacterien-Stämmen: B. longum, B. breve, B. infantis, und einem Stamm von Streptococcus salivarius subsp. thermophilus) sowie um die Hefe Saccharomyces boulardii (SAB). Weiterhin fehlen meist detaillierte Angaben zur Pharmakokinetik. Es liegen kaum Dosisfindungsstudien vor, und Erklärungen zum Wirkmechanismus sind noch immer unvollständig.
Bei den intestinalen Erkrankungen, die mittels Probiotika behandelt werden können, fällt auf, dass viele mit einer Störung der Darmbarriere und damit der intestinalen Permeabilität einhergehen. Daraus könnte gefolgert werden, dass durch Probiotika, möglicherweise auch durch Prä- und Synbiotika, die funktionelle Integrität der Darmbarriere, sei es auf epithelialer und mechanischer Ebene oder auf immunologischer Ebene, moduliert wird. Dies mag auch ein Grund dafür sein, dass die Wirksamkeit von Probiotika insbesondere bei Neugeborenen und Kleinkindern nachgewiesen werden konnte, bei denen die Darmbarriere altersbedingt noch nicht ausgereift ist (27). Im Folgenden sollen die Erkrankungen besprochen werden, für die eine Wirksamkeit von Probiotika in kontrollierten Studien dokumentiert werden konnte. Dazu wurden alle in der Datenbank Medline verfügbaren randomisierten, kontrollierten klinischen Studien herangezogen, sofern es keine Metaanalysen gab, die diese abdeckten. In Einzelfällen wurden auch nicht randomisierte beziehungsweise kontrollierte Studien erwähnt und entsprechend gekennzeichnet, wenn sie von besonderer klinischer Relevanz sind (Tabelle).
Infektiöse und Antibiotika-assoziierte Diarrhö
Probiotika, insbesondere LGG und SAB, wurden in zahlreichen klinischen Studien zur Behandlung und Prävention der akuten infektiösen Diarrhö bei Kleinkindern getestet. Akute Diarrhöen werden zumeist durch Viren seltener durch Bakterien sowie nach einer Antibiotikatherapie ausgelöst. Die Wirksamkeit von Lactobacillus-Stämmen in der Behandlung akuter viraler oder bakterieller Diarrhöen bei Kindern wird seit den 1970er-Jahren untersucht (28). Nach einer ersten, im Jahr 2001 publizierten Metaanalyse randomisierter, kontrollierter Studien von Szajewska und Mrukowitz (29) zeigte ausschließlich LGG einen konsistenten Vorteil gegenüber Placebo. LGG senkt die Dauer der Erkrankung und reduziert die Wahrscheinlichkeit einer längeren, mehr als drei Tage dauernden Diarrhö um mehr als die Hälfte (RR 0,43; 95-Prozent-Konfidenzintervall: 0,34–0,53) (29). In einer zweiten Metaanalyse von Huang et al. (30) aus dem Jahr 2002 wurden diese Daten bestätigt: Die Therapie mit Lactobazillen verkürzt die Dauer akuter Diarrhöen bei Kindern um etwa einen Tag (30). In einer dritten Metaanalyse randomisierter, kontrollierter Studien von Van Niel et al. (31) wurde erneut bestätigt, dass eine Therapie mit LGG zur Behandlung von akuten infektiösen Diarrhöen bei Kindern wirksam und sicher ist (31).
LGG (6 3 109 Bakterien zweimal täglich) ist auch prophylaktisch wirksam. Es reduziert das Risiko nosokomialer Diarrhöen bei Kleinkindern, insbesondere wenn sie durch Rotaviren ausgelöst werden, von 33,3 Prozent auf 6,7 Prozent (32). In dieser Studie wurde dokumentiert, dass nicht die Infektionsrate mit Rotaviren (Lactobacillus-Gruppe 20 versus Placebogruppe 28 Prozent), aber die Rate an Gastroenteritiden durch Rotaviren (2,2 Prozent versus 16,7 Prozent) positiv beeinflusst wurde. Das präventive Potenzial von LGG beschränkt sich nicht auf nosokomiale Diarrhöen (33). Möglicherweise werden auch extraintestinale Infektionen, wie respiratorische Infekte, durch langfristigen, regelmäßigen Konsum probiotischer Milch (angereichert mit LGG) verringert (34).
Ein weiteres interessantes Einsatzgebiet von Probiotika ist die Prävention der Antibiotika-assoziierten Diarrhö, die durch das Clostridium-difficile-Toxin induziert wird. In einer randomisierten, kontrollierten Studien mit 202 Kindern (0,5 bis 10 Jahre alt) wurde eine klinisch indizierte orale Antibiotikatherapie mit der Gabe von LGG (1 – 2 3 1010 Bakterien/d) kombiniert. Bei 25 von 95 Patienten ohne Probiotikum (26 Prozent), aber nur bei 7 von 93 Patienten mit LGG (8 Prozent), traten Diarrhöen nach der Antibiose auf (35). Ähnliche Ergebnisse konnten mit SAB erzielt werden (36, 37). Insbesondere wenn es sich um rezidivierende mit Clostridium difficile assoziierte Diarrhöen handelt, scheint die zusätzliche Therapie mit SAB die Rekurrenzrate nach der Gabe von Antibiotika zu reduzieren (38). Inzwischen liegen zwei Metaanalysen vor, die die Effektivität von Probiotika (besonders LGG und SAB) zur Prävention von Antibiotika-assoziierten Diarrhöen belegen (39, 40). Das relative Risiko einer Antibiotika-assoziierten Diarrhö wird danach auf 0,37 bis 0,40 verringert (39, 40). Neben den beiden genannten probiotischen Keimen, die ähnlich wirksam zu sein scheinen, sind möglicherweise auch andere Lactobacillus-Stämme wirksam (39). Die Datenlage ist uneinheitlicher für Erwachsene als für Kinder, denn für Erwachsene wurden auch negative Ergebnisse publiziert (4143). SAB senkt bei erwachsenen enteral ernährten Intensivpatienten die Rate an Diarrhöen ohne relevante Nebenwirkungen (44). Unklar ist, ob bereits eingetretene Antibiotika-assoziierte Diarrhöen mittels Probiotika effektiv behandelt werden können (45). In zwei randomisierten, kontrollierten Studien wurde geprüft, ob bestimmte Probiotika die Rate an Antibiotika-assoziierten Nebenwirkungen bei Helicobacter-pylori-Erradikation reduzieren. Die Autoren wiesen nach, dass LGG (46), SAB (47) und eine Kombination von Lactobacillus spp. mit Bifidobakterien (47) in der Lage sind, entsprechende Nebenwirkungen zu vermindern.
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen und Pouchitis
Die Darmflora spielt in der Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) eine zentrale Rolle, wie klinische und tierexperimentelle Studien der letzten Jahre belegt haben (19, 48, 49). In experimentellen Studien wurde deutlich, dass Darmentzündung nur dort auftritt, wo eine Bakterienexposition besteht (50), und dass nichtinfektiöse Darmentzündungen mittels Antibiotika behandelt werden können (51). Darüber hinaus sind transgene Tiere, die spontan eine Colitis entwickeln, hiervor geschützt, wenn sie keimfrei aufgezogen werden (52, 53). Außerdem kann durch den Transfer von T-Zellen, die gegen Bakterienantigene reagieren, eine Colitis induziert werden (54). Diese Ergebnisse wurden teilweise in Humanstudien bestätigt (19, 50, 51). Untersuchungen an Patienten mit CED zeigten außerdem eine vermehrte Adhärenz von Bakterien an das Darmepithel (55, 56). Bakterienantigene der Darmflora konnten als Triggersubstanzen für das Darmimmunsystem identifiziert werden. CED-Patienten zeigen eine Überreaktion gegen diese Antigene, wodurch die entzündlichen Schübe initiiert werden; Gesunde entwickeln eine Toleranz gegenüber den üblicherweise im Darm vorkommenden Bakterien (57). Insofern ist es naheliegend anzunehmen, dass eine Modulation der Darmflora mittels Probiotika therapeutisch genutzt werden könnte.
In den Tiermodellen für CED wurden Gene wie beispielsweise IL-2 oder IL-10 inaktiviert. Dies führte zu einer Colitis, wenn sich eine normale Bakterienflora im Darm nach der Geburt entwickeln konnte (52, 53). Bei diesen Tieren wiesen bestimmte Probiotika einen therapeutischen Nutzen auf: Die sich in der Regel entwickelnde Colitis ließ sich durch rechtzeitige Gabe von Probiotika (zum Beispiel Lactobacillus reuteri, Lactobacillus salivarius, VSL#3 und Bifidobacterium infantis bei IL-10-Inaktivierung, Bacteroides vulgatus bei IL-2-Inaktivierung) nahezu verhindern (5862). Der Mechanismus dieser Probiotikawirkung in den Tiermodellen ist nicht klar, aber es wird vermutet, dass solche Probiotika die Colitis dadurch verhindern, dass sie die mechanische und immunologische Integrität der Darmbarriere fördern, sofern sie rechtzeitig verabreicht werden und auf diesem Weg die Adhärenz und Invasion von Bakterien in die Darmwand vermeiden (59, 63).
Inzwischen wurden mehrere klinische Studien zum erfolgreichen Einsatz von Probiotika bei CED publiziert (Tabelle). Hervorzuheben sind drei randomisierte, kontrollierte Studien zur Rezidivprophylaxe bei Colitis ulcerosa mit E. coli, Stamm Nissle 1917 (EcN). Die Ergebnisse lassen vermuten, dass dieses Probiotikum zur Remissionserhaltung ähnlich effektiv ist wie das derzeitige Standardpräparat Mesalazin (6466). In der ersten Studie von Kruis et al. (64) wurden 120 Patienten mit inaktiver Colitis allerdings nur zwölf Wochen lang beobachtet. Die Rückfallraten betrugen nach Gabe von Mesalazin 11,3 Prozent und 16,0 Prozent in der Nissle-Gruppe. Die Differenz war nicht signifikant. In der Studie von Rembacken et al. (65) wurden ebenfalls 120 Patienten zwölf Monate lang untersucht. Das Ergebnis war vergleichbar zur ersten Studie. Allerdings befanden sich die Patienten initial nicht in Remission, und die Rückfallraten waren deutlich höher als in der vorangegangenen Studie. Aufgrund dieser unklaren Diskrepanz haben Kruis et al. eine zweite Studie initiiert, in der 327 Patienten mit in Remission befindlicher Colitis ulcerosa zwölf Monate lang untersucht wurden (66). Bei Gabe von EcN (200 mg/d) betrug die Rückfallrate 45 Prozent, bei Mesalazin (3 3 500 mg/d) 36 Prozent. Dies entspricht einer statistisch gesicherten Gleichwertigkeit beider Therapien (p < 0,02). Der Mechanismus der Wirkung von EcN bei Colitis ulcerosa ist unklar. Möglicherweise inhibiert das Probiotikum durch seine Adhärenz an das intestinale Epithel beziehungsweise durch funktionelle Alterationen der Epithelfunktionen die Invasion pathogener Keime (63, 67, 68).
Ob diese Wirkung eines Probiotikums zur Remissionserhaltung bei Colitis ulcerosa auf EcN beschränkt ist, kann noch nicht beantwortet werden. Die Ergebnisse einer offenen Studie deuten darauf hin, dass bei Colitis ulcerosa VSL#3 ebenfalls die Remission erhalten könnte (69). Ob SAB auch zur Behandlung von Colitis ulcerosa geeignet ist, wie eine kleine, nicht kontrollierte Studie nahelegt (70), kann derzeit nicht beantwortet werden.
Das Präparat VSL#3 wurde besonders erfolgreich zur Behandlung und Prävention der Pouchitis eingesetzt. Etwa 10 bis 20 Prozent der Colitis-ulcerosa-Patienten müssen sich wegen eines Kolitiskarzinoms oder therapierefraktärer Entzündung einer Proktokolektomie mit Pouchanlage unterziehen. Hauptrisiko des Pouchs ist die Pouchitis, die bei 18 bis 37 Prozent im ersten Jahr und bei 50 Prozent nach fünf Jahren auftritt, wovon zwei Drittel der Fälle mit rezidivierenden Attacken und zehn Prozent mit chronischer Pouchitis und Dauertherapie einhergehen. Die Standardtherapie der akuten Pouchitis ist Metronidazol, der chronischen Pouchitis eine Kombination aus Metronidazol, Mesalazin, Steroiden, Immunsuppressiva oder anti-TNF-Antikörpern (71, 72). In einer ersten placebokontrollierten Studie an 40 Patienten wurde deutlich, dass VSL#3 (6 g/d für neun Monate) erfolgreich zur Remissionserhaltung nach chronischer Pouchitis eingesetzt werden kann (73). Die Rezidivraten nach neun Monaten betrugen in der Verumgruppe 15 Prozent, in der Placebogruppe 100 Prozent (p < 0,001). Ob die Entstehung einer Pouchitis primär verhindert werden kann, indem direkt nach einer Pouchanlage mit VSL#3
(9 3 1011 Bakterien/d) behandelt wird, wurde in einer Untersuchung mit 40 Patienten gefragt (74). Innerhalb von zwölf Monaten hatten in der Verumgruppe 10 Prozent, in der Placebogruppe 40 Prozent der Patienten eine akute Pouchitis entwickelt (p < 0,05). In einer weiteren randomisierten, kontrollierten Studie von Mimura et al. (75) verbesserte die einmalige Gabe von VSL#3 die Remissionserhaltung nach rezidivierender Pouchitis und die Lebensqualität. Diese Untersuchungen belegen, wenngleich an kleinen Fallzahlen, dass VSL#3 in der Prävention der Pouchitis wirksam ist.
LGG wurde ebenfalls bei Patienten mit Pouch getestet. In einer kleinen, randomisierten, kontrollierten Studie mit 20 Patienten wurde kein Effekt durch das Probiotikum als Primärtherapie bei akuter Pouchitis beobachtet (76). Dagegen ergab eine retrospektive Untersuchung mit 117 Patienten, die nach Pouchanlage entweder einmal täglich ein LGG-haltiges Joghurt erhielten (n = 39) oder nicht probiotisch behandelt wurden (n = 78), dass das kumulative Risiko für Pouchitis nach drei Jahren Beobachtungszeit von 29 Prozent (Placebogruppe) auf
7 Prozent (Behandlungsgruppe) gesenkt wurde (77). Diese viel versprechenden Daten müssen durch prospektive, randomisierte, kontrollierte Studien bestätigt werden.
Bei Morbus Crohn gibt es kaum kontrollierte Studien zur Wirksamkeit von Probiotika in der Behandlung. Eine kürzlich publizierte randomisierte, placebokontrollierte Studie mit LGG zur Rezidivprophylaxe bei 45 Patienten mit Morbus Crohn nach Operation zeigte keinen Nutzen des Probiotikums (78). Dagegen wurde aufgrund einer kleinen, offenen Studie an Kindern mit mäßig aktivem Morbus Crohn vermutet, dass LGG einen positiven Effekt auf die Darmpermeabilität und die Aktivität der Erkrankung haben könnte (79). Derzeit wird dieser Befund bei Kindern mit Morbus Crohn in einer randomisierten, kontrollierten Multicenterstudie in den USA verifiziert (80). Ferner gibt es kleine kontrollierte klinische Studien, die zeigen, dass SAB (81, 82) und möglicherweise auch EcN (83) zur Aufrechterhaltung der Remission bei Morbus Crohn wirksam sind.
Einige Probiotika haben sich in mehreren randomisierten, kontrollierten Studien zur Remissionserhaltung von Colitis ulcerosa (besonders EcN) und in der Prävention von Pouchitis (besonders VSL#3) als effektiv erwiesen. Allerdings fehlen bislang eindeutige Arbeiten in ausreichender Zahl zur Wirksamkeit von Probiotika bei Morbus Crohn, in der Akutbehandlung beider Formen von CED und zur Kombinationsbehandlung mit etablierten Therapeutika.
Allergien
Allergien sind in den letzten Dekaden in Industrieländern zu einer Volkserkrankung geworden. Der Grund für diesen rasanten Anstieg ist nicht geklärt, aber neuere epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass der hohe hygienische Standard, insbesondere der städtischen Bevölkerung, eine zentrale Rolle spielen könnte (8487). Daraus entwickelte sich die Hygiene-Hypothese, die besagt, dass eine eingeschränkte Aktivierung des mukosalen Immunsystems durch Bakterien(produkte) die Entwicklung atopischer und möglicherweise anderer immunologischer Erkrankungen begünstigt (88, 89).
Diese Hypothese wird durch Beobachtungen unterstützt, nach denen Probiotika wie LGG die immunologische Toleranzentwicklung begünstigen, die IgA-Produktion steigern und vor bestimmten Allergien schützen können (9094). In einer randomisierten, kontrollierten Studie an 37 Kleinkindern mit atopischer Dermatitis zeigte sich, dass LGG klinische und laborchemische Parameter verbessert (90). Darüber hinaus konnte die Inzidenz des atopischen Ekzems bei Kindern mit hohem familiären Risiko für die Entwicklung atopischer Erkrankungen nach zwei und nach vier Jahren halbiert werden, wenn LGG rechtzeitig in der Perinatalperiode zuerst der Mutter, dann dem Kind beziehungsweise der stillenden Mutter verabreicht wurde (91, 92). Diese Daten wurden inzwischen durch andere Arbeitsgruppen bestätigt. Rosenfeldt et al. (93) wiesen in einer randomisierten, kontrollierten Studie nach, dass eine Kombinationsbehandlung mit zwei Lactobacillus-Stämmen (L. rhamnosus 19070-2 und L. reuteri) insbesondere bei Kindern mit atopischer Dermatitis und erhöhtem IgE im Serum und positiven Hauttests wirksam ist. Die Präventionsdaten bestätigten Lodinova-Zadnikova et al. (94): Durch die postnatale Gabe von E.-coli-Stämmen wurde die Häufigkeit von Allergien und rezidivierenden Infekten nach 10 und 20 Jahren reduziert. Offensichtlich ist dieser Effekt nur dann zu erzielen, wenn das Probiotikum in der Phase der Entwicklung der Darmflora verabreicht wird, denn in einer anderen Studie, in der an oralem Allergiesyndrom leidende Teenager und junge Erwachsene mit LGG behandelt wurden, hatte die probiotische Therapie keinen positiven Effekt (95).
Es kann gefolgert werden, dass allergische Erkrankungen, wie die atopische Dermatitis, zumindest in der frühen Kindheit, mittels LGG erfolgreich behandelt oder gar verhindert werden können. Die Spezifität dieser Befunde wird durch die Beobachtung unterstrichen, dass solche Effekte nur mit vitalen, aber nicht mit durch Hitze inaktivierten probiotischen LGG-Präparationen zu erzielen sind (96).
Reizdarmsyndrom
Die Genese des Reizdarmsyndroms (RDS) ist multifaktoriell, die Therapiemöglichkeiten sind unbefriedigend (97). Die widersprüchliche Ergebnisse zum Einsatz von Probiotika in der Therapie des RDS sind am ehesten auf fehlende Berücksichtigung definierter Subgruppen zurückzuführen (98). Am häufigsten wurde Lactobacillus plantarum erfolgreich eingesetzt (99, 100). Dagegen zeigten zwei andere Studien mit Lactobacillus plantarum (101) und Lactobacillus GG (102) keinen therapeutischen Effekt durch das Probiotikum. Allerdings könnte die Subgruppe der Patienten mit so genanntem „postinfektiösen“ RDS in der zweiten Arbeit durchaus von einer solchen Therapie profitiert haben (102). In einer kontrollierten Untersuchnung erwies sich VSL#3 bei Patienten mit RDS vom Diarrhö-Typ als wirksam (103). Diese Daten deuten darauf hin, dass bei RDS nur bestimmte Probiotika in einigen Subgruppen wirksam sind (Tabelle). Weitere Untersuchungen sind nötig, um diese Hypothese zu belegen.
Wirkungsmechanismen der Probiotika
Der Wirkungsmechanismen von Probiotika ist trotz nachgewiesenem klinischen Nutzen weitgehend unbekannt, weshalb die Seriosität klinischer Therapieansätze immer wieder infrage gestellt wird. Durch eine bessere Kenntnis der Wirkmechanismen und der Pharmakokinetik könnten die Therapiestrategien möglicherweise erheblich verbessert und die Risiken genauer abgeschätzt werden.
Wie lange therapeutisch zugeführte Keime im Darm überleben oder ihn gar kolonisieren, ist meist unbekannt. LGG ist in dieser Beziehung am besten untersucht: Die tägliche Aufnahme dieses probiotischen Keims führt zu einer effizienten Kolonisierung des Darmes (104). Der Keim haftet am Kolonepithel an. Dies wurde besonders zuverlässig in Mukosabiopsien bis zu einer Woche nach Absetzen der oralen Zufuhr nachgewiesen (105). LGG ist nur dann wirksam, wenn vitale Stämme appliziert werden (96, 106). Der Einsatz von LGG bei schweren Diarrhöen kann die Kolonisierung mit oral zugeführten Lactobazillen erschweren. Dies könnte auch erklären, warum Probiotika vielfach eher prophylaktisch als therapeutisch wirksam sind (107).
Wie können oral zugeführte, im Darm kolonisierende beziehungsweise adhärierende probiotische Keime mit der Darmflora und der Darmwand des Patienten interagieren, um klinisch wirksam zu sein? Die Charakterisierung von Erkennungsmolekülen für bakterielle Strukturen auf epithelialen und Immunzellen des Gastrointestinaltrakts, wie beispielsweise die Familie der Toll-like-Rezeptoren (108), sowie von Botenstoffen, die Wechselwirkungen zwischen Bakterien und Wirtszellen vermitteln, hat das Verständnis der Wirkmechanismen von Probiotika erheblich verbessert. Über solche Rezeptoren könnten kommensale Bakterien und Probiotika wirken, wenn sie in Panethschen Zellen Proteine wie Angiogenin induzieren, die bakterizid auf pathogene Darmbakterien wirken (109). Eine andere wichtige Gruppe von antibakteriellen Peptiden, die von Epithelzellen nach adäquater Stimulation induziert werden, sind die Defensine. Ihnen wird eine Rolle in der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen zugeschrieben (110). Es ist denkbar, dass Probiotika die Expression solcher antimikrobieller Peptide modulieren und so zur Infektionsabwehr beitragen können. Im Tiermodell konnten durch Probiotika nicht nur bakterielle Fehlbesiedlungen und virale Infektionen, sondern auch Pilzinfektionen, beispielsweise mit Candida albicans, durch probiotische Keime und durch opportunistische bakterielle Erreger wie Pseudomonas inhibiert werden (111). Schließlich sind Probiotika wie Lactobacillus plantarum und LGG in der Lage, Muzingene zu induzieren und damit die Funktion der Darmbarriere zu verbessern (112). EcN kann in vitro die Adhäsion und Invasion von pathogenen Salmonellenstämmen oder pathogenen E.-coli-Stämmen, die von Patienten mit M. Crohn isoliert worden waren, inhibieren. Dies ist für das Verständnis der Wirksamkeit von EcN bei CED von besonderem Interesse (63, 67). Solche Interaktionen zwischen Darmepithelzellen einerseits und Darmflora beziehungsweise probiotischen Keimen andererseits können zu einer funktionellen Modulation der Epithelbarriere und des darunter lokalisierten mukosalen Immunsystems führen, wie In-vitro-Studien an Epithelzelllinien belegen (68). Es wird vermutet, dass Probiotika die Darmpermeabilität reduzieren oder normalisieren können. Wenngleich eindeutige klinische Daten fehlen, wird diese Hypothese zumindest im Tiermodell gestützt, beispielsweise vermindert Bacillus fragilis und Lactobacillus brevis den Mannitolfluss in das Blut (113).
Die Betrachtung der Interaktionen zwischen Bakterien und Epithel beziehungsweise Immunzellen macht verständlich, wie Probiotika immunmodulatorische Effekte ausüben können. Beispielsweise induziert LGG bei Kindern mit atopischer Dermatitis das eine immunologische Toleranz auslösende Interleukin 10. Ferner sind verschiedene Lactobacillus-Stämme als auch apathogene E.-coli-Stämme in der Lage, die TNFa-Produktion ex vivo in Ileumexplantaten von Patienten mit M. Crohn zu inhibieren (114, 115). Die Reduktion der TNFa-Produktion durch Probiotika ist möglicherweise auf eine NFkB-Blockade zurückzuführen, einem zentralen Signalmolekül für die Generierung dieses proinflammatorischen Zytokins. Tatsächlich blockierten in einem epithelialen In-vitro-Modell nichtvirulente Salmonellenstämme die IkB-Degradation, wodurch eine Aktivierung von NFkB und damit die Synthese von proinflammatorischen Molekülen wie TNFa verhindert wurde (116). Ein Teil dieser Effekte kann bereits mit DNA-Extrakten von probiotischen Keimen statt vitaler Probiotika erzielt werden (117). Wenn sich diese Beobachtung verallgemeinern lässt, könnten sich neue Möglichkeiten der pharmakologischen Intervention mit Probiotika ergeben.
Die genannten Studien zum Wirkmechanismus von Probiotika zeigen, auf welch vielfältige Weise ausgewählte Bakterienstämme und Bakterienprodukte das Immunsystem und die Funktionalität der gastrointestinalen Barriere modulieren können. Damit wird vorstellbar, warum Probiotika gerade bei chronisch entzündlichen, allergischen und infektiösen Erkrankungen effektiv sind.
Sicherheit und Verbraucherschutz
Sicherheit und Verbraucherschutz von Probiotika werden kontrovers diskutiert, nachdem einige probiotische Stämme aus infektiösen Geweben oder Blutproben von Patienten isoliert wurden (9, 118120). Probiotische Präparationen werden für den Menschen als Medikamente (meist als Reinkultur eines Bakterienstammes oder ein definiertes Gemisch) oder als Lebensmittel in Form von Nahrungszusätzen in Joghurts oder Trinknahrungen angeboten.
Diese Darreichungsformen unterliegen unterschiedlichen Gesetzen und Zulassungsbestimmungen. Ein Medikament muss vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zugelassen werden, und es kann somit von ausreichenden Sicherheitsprüfungen ausgegangen werden. Viel schwieriger wird die gesetzlich vorgeschriebene Sicherheitsgewähr, wenn Probiotika als Lebensmittel eingestuft werden, wie beispielsweise Joghurts. Ein Lebensmittel unterliegt dem Lebensmittel- und Bedarfsgegenstände-Gesetz (LMBG) und benötigt nur in besonderen Fällen einer Zulassung durch das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), das 2002 aus dem Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin (BgVV) hervorgegangen ist.
Die Zulassung wird bei zulassungspflichtigen Zusatzstoffen im Lebensmittel nach dem LMBG oder bei diätetischen Lebensmittel mit vermeindlicher gesundheitsfördernder Wirkung nach § 1 Abs. 1 und 2 DiätVO, erteilt. Seit 2002 gibt es zusätzlich die „Neuartige Lebensmittel Verordnung“ (NLV), in der der Umgang mit bis dato kaum verwendeten Lebensmitteln geregelt ist. Probiotische Stämme in Reinform werden in Deutschland als Zusatzstoffe oder als Arzneimittel vertrieben.
Die Sicherheit verschiedener probiotischer Stämme muss unterschiedlich bewertet werden. Während Milchsäurebakterien, die traditionell als Starterkulturen für Milchprodukte verwendet werden (Bifidobakterien, Streptococcus thermophilus und bestimmte Lactobacillus-Stämme) als unbedenklich eingestuft werden (121123), kann dies nicht pauschal auf andere Stämme übertragen werden, insbesondere dann, wenn es sich um neue probiotische Stämme in isolierter Angebotsform handelt (siehe auch Stellungnahme des BGVV vom Februar 2001). Es müssen Übertragungen von Resistenzen gegen Antibiotika von Probiotika auf andere Keime der Darmflora bedacht werden.
Dies wurde gerade für Enterococcus-Stämme beschrieben, wohingegen Lactobazillen kaum Resistenzen aufweisen (124, 125). Ferner könnten Probiotika bei Immunsupprimierten Infektionen hervorrufen. Schließlich ist zu fordern, dass isolierte Präparationen von Probiotika als Medikamente eingestuft werden und somit sorgfältigen Sicherheitsprüfungen zu unterziehen sind.
Ausblick
Die Wirksamkeit einzelner Probiotika zur Behandlung und Prävention von intestinalen Erkrankungen wie infektiösen Diarrhöen, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Nahrungsmittelallergien konnte in prospektiven, randomisierten klinischen Untersuchungen belegt werden. Dennoch gibt es auch weiterhin Zweifel an dem neuen Therapiekonzept, weil die Wirkmechanismen und die Pharmakokinetik (Kolonisierungsdauer, Invasivität und anderes) größtenteils unklar sind und bislang meist kleine Arbeiten weniger Zentren vorliegen. Wenn diese Defizite reduziert und Sicherheitsaspekte genauer untersucht werden, könnte ein breiterer Einsatz als bisher, besonders im präventiven Bereich, erfolgen. Beispielsweise könnte dann erwogen werden, ob eine Antibiose generell von einer Probiose begleitet werden sollte oder ob Kinder mit hohem Allergierisiko in der Perinatalzeit prophylaktisch mit Probiotika behandelt werden sollten.
Weiterhin könnten in Probiotika therapeutisch wirksame Gene exprimiert werden und so im menschlichen Darmlumen ihre Wirkung entfalten. Das Konzept der Präbiose und insbesondere der Synbiose ist klinisch noch kaum evaluiert, experimentelle Daten lassen jedoch vermuten, dass die Effektivität der Probiose dadurch gesteigert werden könnte, indem durch die präbiotische Komponente probiotische Keime selektiv zum Wachstum angeregt werden.

Manuskript eingereicht: 13. 11. 2003, revidierte Fassung angenommen: 8. 12. 2004

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 752–759 [Heft 11]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1105 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Stephan C. Bischoff
Universität Hohenheim
Abteilung Ernährungsmedizin
Fruwirthstraße 12, 70593 Stuttgart
E-Mail: bischoff.stephan@uni-hohenheim.de
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