ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2005Infliximab zur Therapie chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ungen

MEDIZIN

Infliximab zur Therapie chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ungen

Dtsch Arztebl 2005; 102(12): A-828 / B-698 / C-651

Seiderer, Julia; Schnitzler, Fabian; Brand, Stephan; Tillack, Cornelia; Göke, Burkhard; Ochsenkühn, Thomas

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Zusammenfassung
Zur Behandlung chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ungen wurden in den vergangenen Jahren neue Therapiekonzepte auf der Basis immunmodulierender Substanzen entwickelt. In der klinischen Praxis hat insbesondere der Tumornekrosefaktor-a- (TNF-a-)Antikörper Infliximab an Bedeutung gewonnen. Seit August 1999 ist Infliximab zur Therapie des schwergradigen, aktiven und fistulierenden Morbus Crohn so-
wie seit Mai 2003 zur Erhaltungstherapie des schwergradig aktiven Morbus Crohn zugelassen. Die Indikation für Infliximab zur Remissionserhaltung besteht laut der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten bei Patienten mit steroidabhängigem oder chronisch aktivem Verlauf, wenn sich der Krankheitsverlauf, trotz suffizienter Medikation mit systemischen Steroiden und Azathioprin und/oder Methotrexat als therapierefraktär erweist. Patienten mit chronisch aktivem Verlauf und Unverträglichkeit der klassischen Immunsuppressiva können ebenfalls mit Infliximab behandelt werden. Infliximab ist ein monoklonaler, chimärer IgG1-Antikörper, der TNF-a mit hoher Spezifität bindet und neutralisiert. Bei adäquater Indikationsstellung, Beachtung der relevanten Kontraindikationen und intensiver Patientenbetreuung bietet Infliximab ein akzeptables Sicherheitsprofil für die klinische Praxis. Dennoch muss die Substanz aufgrund der Nebenwirkungen und der hohen Therapiekosten umsichtig und gezielt eingesetzt werden.

Schlüsselwörter: Infliximab, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Immuntherapie, monoklonaler Antikörper, Tumornekrosefaktor

Summary
Infliximab in the Therapy of Inflammatory Bowel Disease
During the last years, the development of new immunomodulating substances has changed the therapy of inflammatory bowel disease.
In clinical practice, the tumor-necrosis-factor alpha (TNF-a)antibody Infliximab has been proven in controlled studies as an effective therapeutic tool – since August 1999, it is approved for use in Germany for severe chronically active and fistulizing Crohn´s disease;
since May 2003, it is also approved for maintenance therapy in severe chronically active Crohn´s disease. Infliximab is a monoclonal, chimeric IgG1-antibody which binds TNF-alpha with high specificity and neutralizes its physiological effects. Infliximab seems to be safe in clinical use if attention is paid to specific indications and contra-indications and intensive patient screening is guaranteed. However, regarding side effects and high therapy costs a careful and specific use of this drug is required.

Key words: Infliximab, crohn´s disease, ulcerative colitis, immunotherapy, monoclonal antibodies, tumornecrosisfactor

Z ur Behandlung chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) wurden in den vergangenen Jahren aufgrund neuer pathophysiologischer Erkenntnisse vielversprechende Therapiekonzepte auf der Basis immunmodulierender Substanzen entwickelt. Derzeit werden zahlreiche biologische Therapiesubstanzen, so genannte „biologics“, in Form von neuen Antikörpern und Zytokinen experimentell und klinisch geprüft (1, 3). In der klinischen Praxis hat insbesondere der Tumornekrosefaktor-alpha- (TNF-a-)Antikörper Infliximab an Bedeutung gewonnen und nach bisheriger Studienlage Erfolge bei definierten Behandlungsindikationen des Morbus Crohn gezeigt (15, 33). Infliximab ist ein monoklonaler chimärer IgG1-Antikörper (IgG, Immunglobulin G). Er besteht zu 75 Prozent aus humanen und zu 25 Prozent aus murinen Sequenzen. Infliximab bindet und neutralisiert TNF-a mit hoher Spezifität. In Deutschland besteht für diese Substanz seit August 1999 die Zulassung zur Therapie des schwergradigen, aktiven und fistulierenden Morbus Crohn und seit Mai 2003 die Zulassung zur Erhaltungstherapie des schwergradig aktiven Morbus Crohn. Die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) empfiehlt aufgrund der Datenlage den Einsatz von Infliximab als „Medikament der Reserve bei therapierefraktärem Verlauf mit Unverträglichkeit oder Wirkungslosigkeit von Corticosteroiden, Azathioprin/6-Mercaptopurin und/oder Methotrexat“ zur Remissionsinduktion bei chronisch aktivem Morbus Crohn. Die Indikation für die Gabe von Infliximab zur Remissionserhaltung besteht laut DGVS „bei Patienten mit steroidabhängigem oder chronisch aktivem Verlauf, bei trotz suffizienter Medikation mit systemischen Steroiden und Azathioprin sowie und/ oder Methotrexat therapierefrakte-
rem Krankheitsverlauf beziehungsweise Patienten mit chronisch aktivem Verlauf und Unverträglichkeit der klassischen immunsuppressiven Medikamente“ (20). Weitere zugelassene Anwendungsbereiche sind die rheumatoide Arthritis (seit Juni 2000) sowie die ankylosierende Spondylitis (seit Mai 2003). Diese Erkrankungen treten relativ häufig auch bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen auf.
Pathogenese und Wirkmechanismus
Die Inzidenz des Morbus Crohn beträgt etwa 5,6 pro 100 000 Einwohner; die Prävalenz wird auf etwa 500 pro 100 000 Einwohner geschätzt. Bei der Colitis ulcerosa geht man von 5 bis 10 Neuerkrankungen jährlich pro 100 000 Einwohner aus. Die Prävalenz liegt bei circa 50 bis 80 Neuerkrankungen pro Jahr (20). In der multifaktoriellen Ätiologie dieser chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen (CED) sind neben neuen Erkenntnissen über genetische Ursachen (zum Beispiel Bedeutung des NOD2/CARD15-Gens) und infektiöse Kofaktoren insbesondere die Mechanismen der humoralen und zellulären Immunregulation der Darmmukosa bedeutsam (28, 29). Durch Störungen der intestinalen Barriere sowie durch eine Dysregulation der Antigenerkennung und lokalen Immunantwort kommt es zur Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-a , Interleukin- (IL-)1b und Interferon-g, die die Induktion und Aufrechterhaltung der pathologischen Entzündungsreaktion im Darm bedingen. Das von Monozyten, Makrophagen und T-Zellen produzierte 17 kDa-Zytokin TNF-a spielt in dieser Entzündungskaskade eine zentrale Rolle (Grafik). TNF-a entfaltet seine biologische Aktivität durch die Bindung an bestimmte Membranrezeptoren. Die Bindung erfolgt entweder an den
55 kDa großen Zellmembranrezeptor TNFR-1 oder den 75 kDa großen Rezeptor TNFR-2. Beide Rezeptoren gehören zur so genannten TNF-Rezeptor-Superfamilie, die unter anderem auch Fas, RANK und CD40 umfasst (Grafik). Die Bindung von TNF-a an diese Rezeptoren aktiviert multiple Signaltransduktionswege, die bei der Induktion von Apoptose (programmierter Zelltod) sowie der verstärkten Transkription proinflammatorischer Gene wichtig sind. Durch die hieraus resultierende verstärkte Expression proinflammatorischer Zytokine wie IL-1b , IL-6 und Chemokinen sowie Adhäsionsmolekülen kommt es zur verstärkten Migration von Entzündungszellen in die Darmmukosa und zur Freisetzung gewebetoxischer Substanzen (28, 29). Übereinstimmend hiermit konnten bei Patienten mit M. Crohn deutlich erhöhte TNF-a-Spiegel in der intestinalen Mukosa nachgewiesen werden (32). Der antiinflammatorische Wirkmechanismus des Antikörpers Infliximab beruht auf der spezifischen Bindung und Neutralisierung sowohl von löslichem als auch membrangebundenem TNF-a. Zudem induziert Infliximab auch Apoptose und komplementvermittelte Lyse von immunologischen Effektorzellen wie beispielsweise T-Lymphozyten. Dadurch kann eine deutliche Verminderung der Entzündungsreaktion erreicht werden (23, 26, 43, 47).
Infliximab in der Therapie des Morbus Crohn
Die Effektivität von Infliximab hinsichtlich Induktion und Erhalt einer Remission bei Patienten, die an Morbus Crohn leiden, konnte in den vergangenen Jahren durch eine Vielzahl klinischer Studien belegt werden (7, 15, 33, 36, 46). Erste Daten hierzu wurden 1995 in Form einer offenen („Open-label“-) Studie publiziert, die sowohl über eine Reduktion der klinischen Aktivität als auch eine endoskopisch verifizierbare Besserung der Krankheitsaktivität nach Infliximabgabe berichtete (49).
In der ersten randomisierten, placebokontrollierten Studie von Targan und Kollegen an Patienten mit schwergradigem therapierefraktärem Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI 220–400) (Kasten 2) zeigten nach einmaliger Gabe von Infliximab (5 mg/kg Körpergewicht [KG]) 81 Prozent aller Patienten nach einem Zeitraum von vier Wochen eine klinische Besserung (definiert als CDAI-Reduktion um > 70 Punkte; versus 17 Prozent in der Placebogruppe). Bei 33 Prozent der Patienten war eine klinische Remission zu verzeichnen (CDAI < 150; versus vier Prozent in der Placebogruppe) (46). Neben dem positiven Einfluss auf die klinische Beschwerdesymptomatik und die Krankheitsaktivität konnte für Infliximab zudem ein deutlicher steroidreduzierender Effekt sowie eine Verbesserung der Lebensqualität bei Crohn-Patienten belegt werden (15, 21, 33).
In der bislang größten klinischen Studie zu Infliximab, der so genannten ACCENT-I-Studie (A Crohn´s Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long Term Treatment Regimen), wurde bei 573 Patienten mit schwergradig aktivem Morbus Crohn (CDAI 220–400) die Effektivität einer langfristigen Infliximabgabe hinsichtlich des Remissionserhalts untersucht (15). 58 Prozent aller Patienten sprachen hierbei nach zwei Wochen initial auf Infliximab an. Im weiteren Verlauf war der Anteil der behandelten Patienten in Remission nach 30 Wochen deutlich höher (39 Prozent bei 5 mg/kg KG und 45 Prozent bei 10 mg/kg KG) als in der Kontrollgruppe (21 Prozent). Patienten, die initial auf eine Infliximabinfusion klinisch ansprachen, blieben weiterhin am besten in Remission, wenn die Infliximabgabe alle acht Wochen wiederholt wurde (15).
Innerhalb der ACCENT-I-Studie wurde zudem an 99 Patienten eine endoskopische Substudie zur Untersuchung der intestinalen Mukosa unter Infliximabtherapie durchgeführt. Hierbei zeigten 44 Prozent aller Patienten, die alle acht Wochen mit Infliximab als Erhaltungstherapie behandelt worden waren, nach 54 Wochen eine Restitutio ad integrum der Darmmukosa. Diese endoskopisch verifizierbare Heilung der Darmmukosa ging zugleich mit einer klinischen Besserung sowie einer reduzierten Anzahl von Klinikaufenthalten und Operationen einher (38).
Aus den bislang vorliegenden Studiendaten weist ein Infusionsschema von drei Infusionen Infliximab in der Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht in Woche 0, 2 und 6 bessere Ergebnisse in der Remissionsinduktion auf als die Verabreichung einer einzelnen Infusion. Höhere Infliximabdosen (10 mg/kg oder 20 mg/kg) zeigten keinen zusätzlichen Vorteil (46). Jedoch scheint nach bisheriger Datenlage die zusätzliche Gabe immunsuppressiver Substanzen wie Azathioprin oder 6-Mercaptopurin den Remissionserhalt positiv zu beeinflussen (15, 37). Weitere klinische Studien müssen zeigen, welchen Stellenwert eine immunsuppressive Begleittherapie im Vergleich zu einer Infliximabdauertherapie haben wird.
Angesichts der hohen klinischen Remissionsraten und der endoskopisch nachweisbaren Abheilung der Darmmukosa unter Infliximab postulieren einige internationale Forschergruppen einen Wandel in der Crohn-Therapie im Sinne einer „Top-down“-Strategie, also einen frühzeitigen Einsatz immunmodulierender oder immunsuppressiver Substanzen (8, 37). Anstelle der bislang schrittweisen Therapieintensivierung mit initial schwacher Medikation (zum Beispiel Aminosalizylate oder topische Steroide), die den Einsatz von Immunsuppressiva oder biologischen Therapien erst nach mehreren Rezidiven und schwerer Krankheitsintensität vorsieht („Step-up“-Strategie), hofft man durch diese neue Therapiestrategie die Entzündungsaktivität und deren Chronifizierung rasch zu unterbinden und damit die Rezidivgefahr und die daraus entstehenden Komplikationen zu reduzieren (8, 37). Diese beiden verschiedenen Therapiestrategien werden derzeit in einer internationalen klinischen Studie geprüft. Zweifellos ist Infliximab aus der Generation der neuen „biologisch gezielten“ Medikamente die zurzeit wirksamste verfügbare Substanz zur Therapie des Morbus Crohn. Allerdings sind wichtige Fragen zur Langzeitverträglichkeit und zum Wirkungsverlust unter Therapie offen.
Therapie der Fisteln bei Morbus Crohn
Die Ausbildung von Fisteln ist eine der häufigsten Komplikationen des Morbus Crohn (circa 30 Prozent aller Crohn-Patienten) (Abbildung 1). Neben den perianalen Fisteln können auch enterische Fisteln (zum Beispiel enterovesikal, enteroenterisch, enterovaginal) zu ernsthaften Problemen führen, die ein intensives interdisziplinäres Therapiekonzept erfordern.
Für Patienten, die auf eine konservative Behandlung (Antibiotika, Immunsuppression) oder chirurgische Intervention bislang nicht befriedigend ansprachen, demonstriert die Datenlage gute Erfolgschancen durch eine Infliximabtherapie (24, 30, 42).
Wie in der Studie von Present und Kollegen dokumentiert, kommt es hierbei nach drei Infusionen von Infliximab (5 mg/kg KG, Woche 0, 2 und 6) bei 55 Prozent der Patienten zu einem Verschluss sekretfördernder Fisteln (versus 13 Prozent bei Placebogabe) (30). Durchschnittlich betrug die Zeit bis zum Ansprechen auf die Infliximabtherapie zwei Wochen; der Fistelverschluss hielt circa drei Monate an (30).
In der so genannten ACCENT-II-Studie wurde der Effekt einer wiederholten Infliximabgabe (alle acht Wochen) auf den Langzeitverlauf bei Fisteln untersucht. Hierbei zeigten nach 54 Wochen Therapiedauer 36 Prozent der Patienten einen kompletten Fistelverschluss (versus 19 Prozent bei Placebogabe) (42). Auch durch die gleichzeitige Kombination von Infliximab mit einer immunsuppressiven Therapie wie Azathioprin oder 6-Mercaptopurin wurden gute Langzeitergebnisse dokumentiert (24).
Soll bei einem Patienten mit fistulierendem Morbus Crohn Infliximab gegeben werden, so muss zuvor ein intraabdominaler oder perianaler Abszess durch adäquate Bildgebung (Computertomographie, Magnetresonanztomographie, endorektale Sonographie) ausgeschlossen werden, weil dies zu ernsthaften und auch letalen Komplikationen geführt hat (Abbildung 2) (6, 15).
Extraintestinale Manifestationen
Patienten mit chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen leiden häufig auch unter extraintestinalen Manifestationen wie Arthralgien, Erythema nodosum oder Pyoderma gangraenosum sowie einer Augenbeteiligung in Form einer Episkleritis oder Uveitis (4, 27, 51). Auch in der Therapie der extraintestinalen Manifestationen konnte in klinischen Studien die Effektivität von Infliximab belegt werden (9, 12, 14, 16). Insbesondere Patienten mit Arthritiden oder Arthralgien zeigten hierbei nach zwölf Wochen Therapie in bis zu 61 Prozent der Fälle eine deutliche klinische Besserung ihrer Beschwerden (16).
Infliximab zur Therapie der Colitis ulcerosa
Zur Bedeutung von Infliximab in der Therapie der Colitis ulcerosa liegen bisher nur wenige klinische Studien vor (25, 31), sodass sich zum derzeitigen Zeitpunkt keine aussagekräftigen Daten über Remissionsinduktion und -erhalt erheben lassen. Berichten aus kleineren Studienkohorten zufolge scheint der Nutzen von Infliximab bei Patienten mit Colitis ulcerosa jedoch kleiner zu sein als in der Therapie des Morbus Crohn (25, 31). Im Rahmen einer großen multizentrischen Studie wird diese Fragestellung derzeit untersucht.
Sicherheitsprofil und Screening
Aufgrund seiner zentralen immunmodulierenden Wirkung und seiner Struktur als chimärer Antikörper führt die Anwendung von Infliximab immer wieder zu Diskussionen um Effektivität versus Sicherheitsprofil (6, 13, 15, 17, 45). Im Vordergrund stehen hierbei infektiöse Komplikationen, allergische Reaktionen, Autoimmunerkrankungen sowie das Risiko neoplastischer oder lymphoproliferativer Erkrankungen, die unter Infliximabgabe beobachtet wurden (2, 34, 35, 50). Seit der ersten Zulassung sind bislang schätzungsweise 420 000 Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen mit TNF-a-Antikörpern therapiert worden, sodass sich aus kontrollierten klinischen Studien, Fallberichten und Postmarketing-Daten valide Aussagen über die damit verbundenen Risiken für die Patienten treffen lassen (6, 13, 19). Insbesondere in der Anfangsphase der Infliximabtherapie stellte das Risiko einer Tuberkulosereaktivierung (Abbildung 3) auch in Ländern mit niedriger Tbc-Inzidenz eine der am meisten gefürchteten Komplikationen dar (Reaktivierung bei 24 von 100 000 behandelten Patienten versus in sechs von 100 000 Personen ohne Therapie) (10, 18, 22). Mit der Einführung adäquater Screeningprotokolle konnte dieses Risiko, wie in den Studien der letzten drei Jahre bestätigt,
jedoch reduziert werden (6, 10, 15). Auch das initial oftmals für Infliximab postulierte erhöhte Risiko für maligne oder lymphoproliferative Erkrankungen kann nach der bisherigen Datenlage nicht bestätigt werden (6, 8, 15). Dennoch sind weitere Untersuchungen zum Langzeitrisiko erforderlich. Die Studienlage dokumentiert für Infliximab bei adäquater Therapieindikation, der Beachtung von Kontraindikationen (Kasten 1) sowie sorgfältigem Patientenscreening eine akzeptable Verträglichkeit bei gleichzeitig geringer Nebenwirkungsrate (6, 13, 15, 45). Hervorzuheben ist insbesondere die Bedeutung des Patientenscreenings zum Ausschluss einer aktiven oder latenten Tuberkulose mittels Tbc-Hauttest und einem Röntgenbild der Lunge sowie die Bildgebung zum Nachweis eines intraabdominalen oder perianalen Abszesses. Die Indikationsstellung zu einer Infliximabtherapie sollte unter Abwägung alternativer medikamentöser und chirurgischer Behandlungsstrategien spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben. Die weitere Infusionstherapie dagegen ist auch im ambulanten Bereich möglich. Infliximab darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht verabreicht werden, Frauen im gebärfähigen Alter wird eine adäquate Empfängnisverhütung empfohlen, die über mindestens sechs Monate nach der letzten Infusion fortgeführt werden sollte.
Zu den häufigeren Nebenwirkungen von Infliximab gehören akut auftretende Infusionsreaktionen mit Flush, Urtikaria, Pruritus oder Atembeschwerden, die bei circa drei bis sechs Prozent der Patienten beobachtet werden (6, 15). Die Häufigkeit einer Antikörperbildung unter Infliximabtherapie beträgt circa 13 Prozent und ist mit dem Risiko einer Infusionsreaktion und Effektivitätsminderung verbunden (5, 15). Dieses scheint sich jedoch durch eine begleitende Therapie mit immunsuppressiven Substanzen wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat oder der kurzfristigen Prämedikation mit Steroiden deutlich reduzieren zu lassen (6, 15, 40). Bei etwa drei Prozent der Patienten wurde etwa 7 bis 14 Tage nach Infusion eine verzögerte Empfindlichkeitsreaktion mit Fieber, Myalgien, Arthralgien oder Hautveränderungen beobachtet (6, 15). Zudem wurde über virale, bakterielle oder auch opportunistische Infektionen (zum Beispiel Listeriose, Aspergillose) als potenzielles Risiko einer Infliximabinfusion berichtet (8, 2–32 Prozent) (6, 15, 35). Ein bestehender Infekt oder Abszess ist daher eine absolute Kontraindikation für die Gabe von Infliximab. Analysiert man Berichte über Sepsis oder letale Komplikationen nach Infliximabbehandlung, so stellen schwere Begleiterkrankungen, unerkannte intraabdominale Abszesse oder gleichzeitige hohe Dosen an Steroiden einen wesentlichen Kofaktor dar (6, 15). Im Hinblick auf das Risiko für Autoimmunerkrankungen wurde bei circa 34 Prozent der Patienten die Ausbildung von Anti-DNA-Antikörpern beobachtet; die Inzidenz für manifeste Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel einen Lupus erythematodus lag jedoch unter einem Prozent (6, 15).
Praktische Aspekte
Infliximab wird in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion über mindestens zwei Stunden verabreicht. Während der Infusion und bis mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion wird der Patient durch geschultes medizinisches Personal überwacht und die Vitalparameter werden dokumentiert. Eine persönliche und telefonische Kontaktaufnahme mit dem behandelnden Arzt 24 bis 48 h nach Infusion wird empfohlen.
Eine Induktionstherapie mit drei Infusionen á 5 mg/kg KG wird zum Zeitpunkt 0, 2 und 6 Wochen gegeben, eine Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg Körpergewicht danach alle acht Wochen wiederholt. Die Kosten für drei Durchstechflaschen mit je 100 mg liegen derzeit bei 2 107,71 Euro (Rote Liste 2003) – eine Induktionstherapie würde bei einem 60 kg schweren Patienten folglich 6 323,13 Euro und bei einem 80 kg schweren Patienten 8 430,84 Euro betragen. Die entsprechenden Jahrestherapiekosten würden sich bei einer Verabreichung alle acht Wochen bei diesen Patienten auf 13 963,58 Euro (60 kg), beziehungsweise 18 618,11 Euro (80 kg) belaufen.
Fazit
Durch neue Einblicke in die Pathogenese der chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen werden in rasantem Tempo Substanzen entwickelt, die auf Basis immunologischen Wissens gezielt in den Entzündungsprozess eingreifen und die Immunreaktion modulieren können. Der TNF-a-Antikörper Infliximab stellt hierbei eine effektive, in klinischen Studien erprobte Reservemedikation für Patienten mit schwergradigem Morbus Crohn dar. Die Behandlung von Crohn-Patienten hat durch Infliximab neue Perspektiven erhalten. Eine Infusionstherapie mit Infliximab sollte jedoch in ein langfristiges Therapiekonzept unter Berücksichtigung immunsuppressiver Substanzen integriert werden. Bei adäquater Indikationsstellung, Beachtung der relevanten Kontraindikationen und intensiver Patientenbetreuung bietet Infliximab ein akzeptables Sicherheitsprofil für die klinische Praxis. Dennoch ist aufgrund des potenziellen Nebenwirkungsprofils und der hohen Therapiekosten ein umsichtiger und gezielter Einsatz der Substanz entsprechend der DGVS-Empfehlungen erforderlich. Die Rolle von Infliximab in der Behandlung der Colitis ulcerosa wird sich in weiteren, aktuell durchgeführten, klinischen Studien zeigen.
Ausblick
Dem Einzug immunmodulierend wirksamer Substanzen wie Infliximab in
die Therapie chronisch entzündlicher Darm­er­krank­ungen werden weitere Substanzen folgen. So könnten die Therapieoptionen in den nächsten Jahren beispielsweise durch die Entwicklung rekombinanter Zytokine (beispielsweise IL-10, IL-11) (41, 44, 48), Adhäsionsinhibitoren (zum Beispiel Anti-a4-Integrin) (11) oder monoklonaler Antikörper (beispielsweise CDP-571) (39) erweitert werden. Kontrollierte klinische Studien werden zeigen, inwieweit diese „biologics“ durch ihre Effektivität und Sicherheit im klinischen Alltag in naher Zukunft angewendet werden können.

Manuskript eingereicht: 29. 7. 2004; revidierte Fassung angenommen: 17. 11. 2004

Die Arbeitsgruppe „Chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen“ der Ludwig-Maximilians-Universität München sowie die Autoren J. Seiderer, B. Göke und T. Ochsenkühn erhielten Forschungsstipendien und/ oder Honorare von den Firmen Essex oder Centocor.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 828–833 [Heft 12]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1205 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Julia Seiderer
Medizinische Klinik II, Klinikum Großhadern
Ludwig-Maximilians-Universität
Marchioninistraße 15
81377 München
E-Mail: julia.seiderer@med.uni-muenchen.de
1.
Baumgart DC, Wiedenmann B, Dignass A: Biologische Therapie chronisch-entzündlicher Darm­er­krank­ungen. Z Gastroenterol 2003; 41: 1017–1032. MEDLINE
2.
Bickston SJ, Lichtenstein GR, Arseneau KO, Cohen RB, Cominelli F: The relationship between infliximab treatment and lymphoma in Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 117: 1433–1437. MEDLINE
3.
Blumberg RS, Strober W: Prospects for research in inflammatory bowel disease. JAMA 2001; 285: 643–647. MEDLINE
4.
Burgdorf W: Cutaneous manifestations of Crohn´s disease. J Am Acad Dermatol 1981; 5: 689. MEDLINE
5.
Cheifetz A, Smedley M, Martin S, Reiter M, Leone G, Mayer L, Plevy S: The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1315–1324. MEDLINE
6.
Colombel JF, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, Egan LJ, Harmsen WS, Schleck CD, Zinsmeister AR, Sandborn WJ: The safety profile of infliximab in patients with Crohn´s disease: The Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004; 126: 19–31. MEDLINE
7.
D'Haens G, Van Deventer S, Van Hogezand R, Chalmers D, Kothe C, Baert F, Braakman T, Schaible T, Geboes K, Rutgeerts P: Endoscopic and histological healing with Infliximab antibodies in Crohn´s disease: a European multicenter trial. Gastroenterology 1999; 116: 1029–1034. MEDLINE
8.
D´Haens G: Infliximab as disease-modifying therapy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 233–237. MEDLINE
9.
Fries W, Giofre MR, Catanoso M, Lo Gullo R: Treatment of acute uveitis associated with Crohn's disease and sacroileitis with infliximab. Am J Gastroenterol 2002; 97: 499–500. MEDLINE
10.
Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Manners S, Skamene E, Long R, Vinh DC: Anti-tumor necrosis factor agents and tuberculosis risk: Mechanisms of action and clinical management. Lancet Infect Dis 2003; 3: 148–155. MEDLINE
11.
Ghosh S, Goldin E, Gordon FH et al.: Natalizumab for active Crohn´s disease. N Engl J Med 2003; 348: 24–32. MEDLINE
12.
Grange F, Djialali-Bouzina F, Weiss AM, Polette A, Guillaume JC: Corticosteroid-resistant pyoderma gangraenosum associated with Crohn`s disease: rapid cure with infliximab. Dermatology 2002; 205: 278–280. MEDLINE
13.
Hanauer S, Schaible T, DeWoody K: Long term follow up of patients treated with Infliximab in clinical trials. (Abstract) Gastroenterology 2000; 18: A566.
14.
Hanauer SB, Lichtenstein GR, Mayer L: Extraintestinal manifestations of Crohn´s disease: Response to infliximab (Remicade) in the ACCENT I trial through 30 weeks. Am J Gastroenterol 2001; 96: A26.
15.
Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, Rachmilewitz D, Wolf DC, Olson A, Bao W, Rutgeerts P: Maintenance infliximab for Crohn´s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: 1541–1549. MEDLINE
16.
Herfarth H, Obermeier F, Andus T, Rogler G, Nikolaus S, Kuehbacher T, Schreiber S: Improvement of arthritis and arthralgia after treatment with infliximab (Remicade) in a German prospective, open-label, multicenter trial in refractory Crohn´s disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2688–2690. MEDLINE
17.
Hommes DW, van Deventer SJ: Infliximab therapy in Crohn´s disease: safety issues. Neth J Med 2003; 61: 100–104. MEDLINE
18.
Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, Siegel JN, Braun MM: Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345: 1098–1104. MEDLINE
19.
Klareskog L, Moreland L, Cohen S, Sanda M, Burge D: Global safety and efficacy of up to five years of etanercept (Enbrel) therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2001; 44 (Suppl.): S77.
20.
Leitlinien der DGVS. Z Gastroenterol 2003; 41: 19–68.
21.
Lichtenstein GR, Bala M, Han C, DeWoody K, Schaible T: Infliximab improves quality of life in patients with Crohn´s disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8: 237–243. MEDLINE
22.
Long R, Gardam M: Tumor necrosis factor-alpha inhibitors and the reactivation of latent tuberculosis infection. CMAJ 2003; 168: 1153–1156. MEDLINE
23.
Lügering A, Schmidt M, Lügering N, Pauels HG, Domschke W, Kucharzik T: Infliximab induces apoptosis in monocytes from patients with chronic active Crohn´s disease by using a caspase-dependent pathway. Gastroenterology 2001; 121: 1145– 1157. MEDLINE
24.
Ochsenkühn T, Göke B, Sackmann M: Combining infliximab with 6-mercaptopurine/azathioprine for fistula therapy in Crohn´s disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2022–2025. MEDLINE
25.
Ochsenkühn T, Sackmann M, Göke B: Infliximab for acute moderate or severe ulcerative colitis as first line therapy: A Randomized Pilot Study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16: 1167–1171. MEDLINE
26.
Papadakis KA, Targan SR: Tumor necrosis factor: Biology and therapeutic inhibitors. Gastroenterology 2000; 119:1148–1157. MEDLINE
27.
Petrelli, EA, McKInley M, Troncale FJ: Ocular manifestations of inflammatory bowel disease. Ann Ophthalmol 1982; 14: 356. MEDLINE
28.
Plevy SE, Landers CS, Prehn J, Carramanzana NM, Deem RL, Shealy D, Targan SR: A role for TNF alpha and mucosal T helper-1 cytokines in the pathogenesis of Crohn´s disease. J Immunol 1997; 159: 6276. MEDLINE
29.
Podolsky DK: Inflammatory Bowel Disease. N Engl J Med 2002; 347: 417–429. MEDLINE
30.
Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, van Hogezand RA, Podolsky DK, Sands BE, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, van Deventer SJ: Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398–1405. MEDLINE
31.
Probert CS, Hearing SD, Schreiber S, Kühbacher T, Ghosh S, Arnott ID, Forbes A: Infliximab in moderately severe glucocorticoid resistant ulcerative colitis: a randomised controlled trial. Gut 2003; 52: 998–1002. MEDLINE
32.
Reimund J-M, Dumont S, Muller CD, Kenney JS, Baumann R, Poindron P, Duclos B: Increased production of tumor necrosis factor-, interleukin- and interleukin-6 by morphologically normal intestinal biopsies from patients with Crohn´s disease. Gut 1996; 39: 684–689. MEDLINE
33.
Ricart E, Panaccione R, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ: Infliximab for Crohn´s disease in clinical practice at the Mayo clinic: the first 100 patients. Am J Gastroenterol 2001; 96: 722–729. MEDLINE
34.
Riegert-Johnson DL, Godfrey JA, Myers JL, Hubmayr RD, Sandborn WJ, Loftus EV Jr: Delayed hypersensitivity reaction and acute respiratory distress syndrome following infliximab infusion. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:186–191. MEDLINE
35.
Ritz MA, Jost R: Severe pneumococcal pneumonia following treatment with infliximab for Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 327. MEDLINE
36.
Rutgeerts P, D`Haens G, Targan S, Vasiliauskas E, Hanauer SB, Present DH, Mayer L, Van Hogezand RA, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, Van Deventer SJ: Efficacy and safety of retreatment with antitumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn´s disease. Gastroenterology 1999; 117: 761–769. MEDLINE
37.
Rutgeerts P: Modern therapy for inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2003; 38 Suppl. 237: 30–33. MEDLINE
38.
Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, Rachmilewitz D, Wolf DC, Olson A, Bao W, Hanauer SB: Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 126: 402– 413. MEDLINE
39.
Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB et al.: An engineered human antibody to TNF (CDP571) for active Crohn´s disease: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Gastroenterology 2001; 120: 1330–1338. MEDLINE
40.
Sandborn WJ: Preventing antibodies to infliximab in patients with Crohn´s disease: Optimize not immunize. Gastroenterology 2003; 124: 1140–1145. MEDLINE
41.
Sands BE, Winston BD, Salzberg B, Safdi M, Barish C, Wruble L, Wilkins R, Shapiro M, Schwertschlag US: RHIL-11 Crohn's Study group. Randomized controlled trial of recombinant human interleukin-11 in patients with active Crohn´s disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2002; 16: 399–406. MEDLINE
42.
Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN, Kamm MA, Korzenik JR, Lashner BA, Onken JE, Rachmilewitz D, Rutgeerts P, Wild G, Wolf DC, Marsters PA, Travers SB, Blank MA, van Deventer SJ: Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 350: 876–885. MEDLINE
43.
Scallon BJ, Moore MA, Trinh H et al.: Chimeric anti-TNF-alpha monoclonal antibody Ca2 binds recombinant transmembrane TNF-alpha and activates immune effector functions. Cytokine 1995; 7: 251–259. MEDLINE
44.
Schreiber S, Fedorak RN, Nielsen OH, Wild G, Williams CN, Nikolaus S, Jacyna M, Lashner BA, Gangl A, Rutgeerts P, Isaacs K, van Deventer SJ, Koningsberger JC, Cohard M, LeBeaut A, Hanauer SB: Safety and efficacy or recombinant human interleukin 10 in chronic active Crohn´s disease. Gastroenterology 2000; 19: 1461–1472. MEDLINE
45.
Seiderer J, Göke B, Ochsenkühn T: Safety aspects of infliximab in IBD patients – a retrospective cohort study in 100 patients of a German university hospital. Digestion 2004; 70: 3–9. MEDLINE
46.
Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, Rutgeerts PJ: A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn´s disease. Crohn´s Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1029–1035. MEDLINE
47.
Ten Hove T, van Montfrans C, Peppelenbosch MP, van Deventer SJH: Infliximab treatment induces apoptosis of lamina propria T lymphocytes in Crohn´s disease. Gut 2002; 50: 206–211. MEDLINE
48.
Van Deventer SJH, Elson CO, Fedorak RN: Multiple doses of intravenous interleukin 10 in steroid-refractory Crohn´s disease. Gastroenterology 1997; 113: 383–389. MEDLINE
49.
Van Dullemen HM, van Deventer SJH, Hommes DW, Nijl HA, Jansen J, Tytgat GNJ, Woody J: Treatment of Crohn´s disease with anti-tumour necrosis factor chimeric monocloncal antibody (cA2). Gastroenterology 1995; 109: 129–135. MEDLINE
50.
Vermeire S, Noman M, Van Assche G, Baert F, Van Steen K, Esters N, Joossens S, Bossuyt X, Rutgeerts P: Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment in Crohn´s disease: a prospective cohort study. Gastroenterology 2003; 125: 32–39. MEDLINE
51.
Weiner SR, Clarke J, Taggart N, Utsinger PD: Rheumatic manifestations of inflammatory bowel disease. Semin Arthritis Rheum 1991; 20: 353.
1. Baumgart DC, Wiedenmann B, Dignass A: Biologische Therapie chronisch-entzündlicher Darm­er­krank­ungen. Z Gastroenterol 2003; 41: 1017–1032. MEDLINE
2. Bickston SJ, Lichtenstein GR, Arseneau KO, Cohen RB, Cominelli F: The relationship between infliximab treatment and lymphoma in Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 117: 1433–1437. MEDLINE
3. Blumberg RS, Strober W: Prospects for research in inflammatory bowel disease. JAMA 2001; 285: 643–647. MEDLINE
4. Burgdorf W: Cutaneous manifestations of Crohn´s disease. J Am Acad Dermatol 1981; 5: 689. MEDLINE
5. Cheifetz A, Smedley M, Martin S, Reiter M, Leone G, Mayer L, Plevy S: The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1315–1324. MEDLINE
6. Colombel JF, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, Egan LJ, Harmsen WS, Schleck CD, Zinsmeister AR, Sandborn WJ: The safety profile of infliximab in patients with Crohn´s disease: The Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004; 126: 19–31. MEDLINE
7. D'Haens G, Van Deventer S, Van Hogezand R, Chalmers D, Kothe C, Baert F, Braakman T, Schaible T, Geboes K, Rutgeerts P: Endoscopic and histological healing with Infliximab antibodies in Crohn´s disease: a European multicenter trial. Gastroenterology 1999; 116: 1029–1034. MEDLINE
8. D´Haens G: Infliximab as disease-modifying therapy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 233–237. MEDLINE
9. Fries W, Giofre MR, Catanoso M, Lo Gullo R: Treatment of acute uveitis associated with Crohn's disease and sacroileitis with infliximab. Am J Gastroenterol 2002; 97: 499–500. MEDLINE
10. Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Manners S, Skamene E, Long R, Vinh DC: Anti-tumor necrosis factor agents and tuberculosis risk: Mechanisms of action and clinical management. Lancet Infect Dis 2003; 3: 148–155. MEDLINE
11. Ghosh S, Goldin E, Gordon FH et al.: Natalizumab for active Crohn´s disease. N Engl J Med 2003; 348: 24–32. MEDLINE
12. Grange F, Djialali-Bouzina F, Weiss AM, Polette A, Guillaume JC: Corticosteroid-resistant pyoderma gangraenosum associated with Crohn`s disease: rapid cure with infliximab. Dermatology 2002; 205: 278–280. MEDLINE
13. Hanauer S, Schaible T, DeWoody K: Long term follow up of patients treated with Infliximab in clinical trials. (Abstract) Gastroenterology 2000; 18: A566.
14. Hanauer SB, Lichtenstein GR, Mayer L: Extraintestinal manifestations of Crohn´s disease: Response to infliximab (Remicade) in the ACCENT I trial through 30 weeks. Am J Gastroenterol 2001; 96: A26.
15. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, Rachmilewitz D, Wolf DC, Olson A, Bao W, Rutgeerts P: Maintenance infliximab for Crohn´s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: 1541–1549. MEDLINE
16. Herfarth H, Obermeier F, Andus T, Rogler G, Nikolaus S, Kuehbacher T, Schreiber S: Improvement of arthritis and arthralgia after treatment with infliximab (Remicade) in a German prospective, open-label, multicenter trial in refractory Crohn´s disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2688–2690. MEDLINE
17. Hommes DW, van Deventer SJ: Infliximab therapy in Crohn´s disease: safety issues. Neth J Med 2003; 61: 100–104. MEDLINE
18. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, Siegel JN, Braun MM: Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345: 1098–1104. MEDLINE
19. Klareskog L, Moreland L, Cohen S, Sanda M, Burge D: Global safety and efficacy of up to five years of etanercept (Enbrel) therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2001; 44 (Suppl.): S77.
20. Leitlinien der DGVS. Z Gastroenterol 2003; 41: 19–68.
21. Lichtenstein GR, Bala M, Han C, DeWoody K, Schaible T: Infliximab improves quality of life in patients with Crohn´s disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8: 237–243. MEDLINE
22. Long R, Gardam M: Tumor necrosis factor-alpha inhibitors and the reactivation of latent tuberculosis infection. CMAJ 2003; 168: 1153–1156. MEDLINE
23. Lügering A, Schmidt M, Lügering N, Pauels HG, Domschke W, Kucharzik T: Infliximab induces apoptosis in monocytes from patients with chronic active Crohn´s disease by using a caspase-dependent pathway. Gastroenterology 2001; 121: 1145– 1157. MEDLINE
24. Ochsenkühn T, Göke B, Sackmann M: Combining infliximab with 6-mercaptopurine/azathioprine for fistula therapy in Crohn´s disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2022–2025. MEDLINE
25. Ochsenkühn T, Sackmann M, Göke B: Infliximab for acute moderate or severe ulcerative colitis as first line therapy: A Randomized Pilot Study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16: 1167–1171. MEDLINE
26. Papadakis KA, Targan SR: Tumor necrosis factor: Biology and therapeutic inhibitors. Gastroenterology 2000; 119:1148–1157. MEDLINE
27. Petrelli, EA, McKInley M, Troncale FJ: Ocular manifestations of inflammatory bowel disease. Ann Ophthalmol 1982; 14: 356. MEDLINE
28. Plevy SE, Landers CS, Prehn J, Carramanzana NM, Deem RL, Shealy D, Targan SR: A role for TNF alpha and mucosal T helper-1 cytokines in the pathogenesis of Crohn´s disease. J Immunol 1997; 159: 6276. MEDLINE
29. Podolsky DK: Inflammatory Bowel Disease. N Engl J Med 2002; 347: 417–429. MEDLINE
30. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, van Hogezand RA, Podolsky DK, Sands BE, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, van Deventer SJ: Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398–1405. MEDLINE
31. Probert CS, Hearing SD, Schreiber S, Kühbacher T, Ghosh S, Arnott ID, Forbes A: Infliximab in moderately severe glucocorticoid resistant ulcerative colitis: a randomised controlled trial. Gut 2003; 52: 998–1002. MEDLINE
32. Reimund J-M, Dumont S, Muller CD, Kenney JS, Baumann R, Poindron P, Duclos B: Increased production of tumor necrosis factor-, interleukin- and interleukin-6 by morphologically normal intestinal biopsies from patients with Crohn´s disease. Gut 1996; 39: 684–689. MEDLINE
33. Ricart E, Panaccione R, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ: Infliximab for Crohn´s disease in clinical practice at the Mayo clinic: the first 100 patients. Am J Gastroenterol 2001; 96: 722–729. MEDLINE
34. Riegert-Johnson DL, Godfrey JA, Myers JL, Hubmayr RD, Sandborn WJ, Loftus EV Jr: Delayed hypersensitivity reaction and acute respiratory distress syndrome following infliximab infusion. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:186–191. MEDLINE
35. Ritz MA, Jost R: Severe pneumococcal pneumonia following treatment with infliximab for Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 327. MEDLINE
36. Rutgeerts P, D`Haens G, Targan S, Vasiliauskas E, Hanauer SB, Present DH, Mayer L, Van Hogezand RA, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, Van Deventer SJ: Efficacy and safety of retreatment with antitumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn´s disease. Gastroenterology 1999; 117: 761–769. MEDLINE
37. Rutgeerts P: Modern therapy for inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2003; 38 Suppl. 237: 30–33. MEDLINE
38. Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, Rachmilewitz D, Wolf DC, Olson A, Bao W, Hanauer SB: Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 126: 402– 413. MEDLINE
39. Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB et al.: An engineered human antibody to TNF (CDP571) for active Crohn´s disease: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Gastroenterology 2001; 120: 1330–1338. MEDLINE
40. Sandborn WJ: Preventing antibodies to infliximab in patients with Crohn´s disease: Optimize not immunize. Gastroenterology 2003; 124: 1140–1145. MEDLINE
41. Sands BE, Winston BD, Salzberg B, Safdi M, Barish C, Wruble L, Wilkins R, Shapiro M, Schwertschlag US: RHIL-11 Crohn's Study group. Randomized controlled trial of recombinant human interleukin-11 in patients with active Crohn´s disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2002; 16: 399–406. MEDLINE
42. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN, Kamm MA, Korzenik JR, Lashner BA, Onken JE, Rachmilewitz D, Rutgeerts P, Wild G, Wolf DC, Marsters PA, Travers SB, Blank MA, van Deventer SJ: Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 350: 876–885. MEDLINE
43. Scallon BJ, Moore MA, Trinh H et al.: Chimeric anti-TNF-alpha monoclonal antibody Ca2 binds recombinant transmembrane TNF-alpha and activates immune effector functions. Cytokine 1995; 7: 251–259. MEDLINE
44. Schreiber S, Fedorak RN, Nielsen OH, Wild G, Williams CN, Nikolaus S, Jacyna M, Lashner BA, Gangl A, Rutgeerts P, Isaacs K, van Deventer SJ, Koningsberger JC, Cohard M, LeBeaut A, Hanauer SB: Safety and efficacy or recombinant human interleukin 10 in chronic active Crohn´s disease. Gastroenterology 2000; 19: 1461–1472. MEDLINE
45. Seiderer J, Göke B, Ochsenkühn T: Safety aspects of infliximab in IBD patients – a retrospective cohort study in 100 patients of a German university hospital. Digestion 2004; 70: 3–9. MEDLINE
46. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, Rutgeerts PJ: A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn´s disease. Crohn´s Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1029–1035. MEDLINE
47. Ten Hove T, van Montfrans C, Peppelenbosch MP, van Deventer SJH: Infliximab treatment induces apoptosis of lamina propria T lymphocytes in Crohn´s disease. Gut 2002; 50: 206–211. MEDLINE
48. Van Deventer SJH, Elson CO, Fedorak RN: Multiple doses of intravenous interleukin 10 in steroid-refractory Crohn´s disease. Gastroenterology 1997; 113: 383–389. MEDLINE
49. Van Dullemen HM, van Deventer SJH, Hommes DW, Nijl HA, Jansen J, Tytgat GNJ, Woody J: Treatment of Crohn´s disease with anti-tumour necrosis factor chimeric monocloncal antibody (cA2). Gastroenterology 1995; 109: 129–135. MEDLINE
50. Vermeire S, Noman M, Van Assche G, Baert F, Van Steen K, Esters N, Joossens S, Bossuyt X, Rutgeerts P: Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment in Crohn´s disease: a prospective cohort study. Gastroenterology 2003; 125: 32–39. MEDLINE
51. Weiner SR, Clarke J, Taggart N, Utsinger PD: Rheumatic manifestations of inflammatory bowel disease. Semin Arthritis Rheum 1991; 20: 353.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Anzeige