ArchivDeutsches Ärzteblatt3/1997Chronische lymphatische Leukämie und Haarzellen-Leukämie: Diagnostik und Therapie

MEDIZIN: Kongressberichte und -notizen

Chronische lymphatische Leukämie und Haarzellen-Leukämie: Diagnostik und Therapie

Dtsch Arztebl 1997; 94(3): A-110 / B-93 / C-91

Hellriegel, Klaus-Peter

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e.V., die Deutsche Krebsgesellschaft e.V. und die Berliner Krebsgesellschaft e.V. haben unter der Leitung von G. Brittinger, Essen, K. P. Hellriegel, Berlin, und W. Hiddemann, Göttingen, am 8. und 9. Februar 1996 in Berlin eine Konsensustagung veranstaltet. Im folgenden werden die Ergebnisse dieser Konferenz dargestellt.


Chronische lymphatische Leukämie vom B-Zell-Typ
Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist den Non-Hodgkin-Lymphomen niedrigen Malignitätsgrades zuzuordnen. In der westlichen Hemisphäre leiten sich etwa 95 Prozent der Fälle von der B-Zell-Reihe ab (BCLL). Die Erkrankung bevorzugt das höhere Lebensalter, die Diagnose wird meist zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr gestellt. Nur etwa zehn Prozent der Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 50 Jahre. Die Erkrankung ist mit konventionellen therapeutischen Maßnahmen zwar nicht heilbar, sie zeigt jedoch meist einen günstigen Spontanverlauf, so daß mehr als die Hälfte der Patienten fünf Jahre nach Diagnosestellung noch am Leben ist. Neuere Untersuchungen haben ergeben, daß die Überlebenswahrscheinlichkeit jüngerer Patienten nicht wesentlich von derjenigen älterer Menschen abweicht. Angesichts der anfänglich häufig nur geringen Progredienz der Erkrankung stimmen die meisten Experten bisher darin überein, die Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose noch nicht zu therapieren, sondern lediglich regelmäßig zu beobachten ("watchful waiting"). Bei Eintreten einer Behandlungsindikation wird meist eine Monotherapie mit einem Alkylans, vor allem mit Chlorambucil, durchgeführt. In den letzten Jahren ist das therapeutische Repertoire durch die Einführung Anthrazyklin-haltiger Polychemotherapie-Regime und neuer Purin-Analoga deutlich bereichert worden. Weiterhin wird derzeit bei jüngeren Patienten in klinischen Studien die Wirksamkeit einer potentiell kurativen myeloablativen Chemo-Radiotherapie mit anschließender autologer, gegebenenfalls auch allogener Stammzelltransplantation untersucht. Parallel zu der Weiterentwicklung therapeutischer Optionen sind erhebliche Fortschritte in der immunologischen und molekularbiologischen Diagnostik erzielt worden. Die Anwendung prognostisch relevanter Klassifikationen des Ausbreitungsstadiums der Erkrankung und die Identifizierung weiterer Risikofaktoren haben die Grundlagen für ein risikoadaptiertes Vorgehen gelegt. Diese Ansätze eröffnen neue Perspektiven für gezieltere und wirksamere Therapiestrategien, die in prospektiven klinischen Studien zu überprüfen sind. Ausgangspunkt für derartige Untersuchungen ist der aktuelle diagnostische und therapeutische Standard, der auf dieser Konferenz formuliert wurde und im folgenden dargestellt wird.


Diagnostik
Die Diagnose der B-CLL wird durch den Nachweis einer anhaltenden Erhöhung der Blutlymphozytenzahl über fünfmal 109/l sowie des für diese Erkrankung charakteristischen Immunphänotyps und einer Leichtkettenrestriktion der Oberflächen-Immunglobuline der zirkulierenden Lymphozyten gesichert. Bei der typischen B-CLL weisen die kleinen Lymphozyten einen schmalen Zytoplasmasaum und einen dichten Kern mit teilweise verklumptem Chromatin ohne erkennbare Nukleolen auf. Bei einzelnen Patienten findet sich bereits zum Zeitpunkt der Diagnose ein dimorpher zytologischer Befund, wobei neben kleinen Lymphozyten 10 bis 55 Prozent Prolymphozyten (PL) ("CLL/PL") oder Lymphozyten unterschiedlicher Größe zusammen mit einzelnen Prolymphozyten nachweisbar sind; diese Krankheitsvarianten werden auch als "mixed cell type" bezeichnet. Die mit panoptischer Färbung darstellbaren zytomorphologischen Eigenschaften der Lymphozyten reichen nicht aus, die B-CLL von reaktiv bedingten Lymphozytosen und anderen leukämisch generalisierten Non-Hodgkin-Lymphomen sicher abzugrenzen. Für die Diagnose der B-CLL ist daher die Kenntnis des Immunphänotyps der im Blut zirkulierenden pathologischen lymphatischen Zellen erforderlich. Er ist charakterisiert durch die schwache Expression membranständiger Immunglobuline (IgM mit oder ohne IgD), die Nachweisbarkeit verschiedener B-Zell-Antigene (beispielsweise CD19, CD20) sowie eine deutliche Positivität von CD23 und CD5 an der Zellmembran bei Negativität von FMC7. Durch den Nachweis einer Leichtkettenrestriktion, vorzugsweise mittels Doppelmarkierung von CD19/ Kappa oder CD19/Lambda, wird das Vorhandensein einer monoklonalen Zellpopulation belegt. Dieses Antigenprofil erlaubt bei der typischen B-CLL meist die eindeutige Differenzierung von anderen leukämisch generalisierten Non-HodgkinLymphomen. Bei einem für die B-CLL ungewöhnlichen Immunphänotyp und/ oder einer atypischen Morphologie der Lymphozyten sowie für die Untersuchung bestimmter Fragestellungen im Rahmen klinischer Studien ist zur differentialdiagnostischen Abklärung die histologische Untersuchung eines Lymphknotens unumgänglich. Für diese Analyse sind die Hämatoxylin-Eosin- (H.E.-) und die Giemsa-Färbung sowie die Bestimmung der Wachstumsfraktion (mittels monoklonaler Ki67-Antikörper) und des Immunphänotyps zu fordern.
Die exakte nosologische Einordnung des lymphoplasmozytoiden Immunozytoms steht noch aus. Bisher durchgeführte Studien legen nahe, daß sich die in der Kiel-Klassifikation abgegrenzte Entität von der typischen B-CLL durch eine ungünstigere Prognose unterscheidet. In der "Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms" (R.E.A.L.-Klassifikation) wird das lymphoplasmozytoide Immunozytom der KielKlassifikation wegen der großen morphologischen Ähnlichkeit mit der B-CLL (pseudofollikuläres Wachstum, isomorphe Zytologie) und des mit dieser Erkrankung übereinstimmenden Immunphänotyps nicht als eigene Entität geführt, sondern als eine Variante der B-CLL mit plasmozytoider Differenzierung aufgefaßt. Die in der R.E.A.L.-Klassifikation definierte Entität "lymphoplasmozytoides Immunozytom" ist wegen des Fehlens einer CD5- und CD23-Expression an der Oberfläche der Lymphomzellen nicht identisch mit dem von der KielKlassifikation abgegrenzten lymphoplasmozytoiden Lymphom; sie entspricht weitgehend dem "lymphoplasmozytischen Immunozytom" der Kiel-Klassifikation und schließt die Makroglobulinämie Waldenström ein. In künftigen prospektiven Therapiestudien muß die Frage geprüft werden, ob die plasmozytoide Differenzierung einer B-CLL tatsächlich eine ungünstigere Prognose der Patienten anzeigt und deshalb als klinisch relevantes Krankheitsmerkmal zu gelten hat. Neben der Sicherung der Diagnose dienen weitere Untersuchungen der Feststellung des Krankheitsstadiums und der Identifikation assoziierter Autoimmunphänomene. Das Spektrum der erforderlichen Maßnahmen umfaßt neben der körperlichen Untersuchung des Kranken eine konventionelle Röntgenuntersuchung der Thoraxorgane, eine Sonographie des Abdomens, gegebenenfalls eine Computertomographie von Thorax und/oder Abdomen, eine zytologische und histologische Analyse des Knochenmarks sowie die Bestimmung der wichtigen labordiagnostischen Parameter in Blut und Urin einschließlich der quantitativen Bestimmung der Serum-Immunglobuline sowie der Durchführung einer Serum-Immunfixations-Elektrophorese und des Coombs-Tests.

Prognosefaktoren
Die exakte Diagnose ist nicht nur eine Voraussetzung für die Homogenität eines bestimmten Krankenkollektivs, sondern stellt auch für den einzelnen Patienten ein wichtiges prognostisches Kriterium dar. Von prognostischer Bedeutung ist weiterhin das Ausbreitungsstadium der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose. Zur Stadieneinteilung haben sich die Klassifikationen von Binet et al. und von Rai et al. bewährt. Das Binet-Schema ist übersichtlicher, da es nur drei Stadien unterscheidet; allerdings werden im Gegensatz zur Rai-Klassifikation Patienten in Frühstadien ohne nachweisbare Lymphknotenvergrößerung nicht als eigene Gruppe definiert. Für beide Stadieneinteilungen gilt, daß bei ihrer Formulierung sono- und computertomographische sowie endoskopische Befunde keine Berücksichtigung gefunden haben.
Durch sorgfältige statistische Analysen großer Patientenkollektive ist es in den letzten Jahren gelungen, weitere Prognosefaktoren zu identifizieren. So ist inzwischen bekannt, daß der initiale Nachweis eines oder mehrerer der nachstehend aufgeführten Parameter einen weniger günstigen Krankheitsverlauf erwarten läßt:
1 diffuse (statt nodulärer) Infiltration des Knochenmarks mit Lymphomzellen,
1 initiale Blutlymphozytenzahl über 50mal 109/l,
1 Serum-LDH > 240 U/l,
1 kurze Verdoppelungszeit der Blutlymphozyten (< 12 Monate),
1 Serum-b2-Mikroglobulin > 3,5 mg/l,
1 Serum-Thymidinkinase > 7,0 U/l,
1 bestimmte, mit klassischer und molekularer Zytogenetik nachweisbare Chromosomenaberrationen, beispielsweise Mutation des p53-Suppressorgens oder Deletionen des langen Arms von Chromosom 11(11q-).

Therapieindikation
Die Indikation zur Therapie der B-CLL orientiert sich am Ausbreitungsstadium der Erkrankung und/oder dem Vorliegen krankheitsassoziierter Symptome. Dazu gehören vor allem B-Symptome (Definition wie in der AnnArbor-Klassifikation für die Hodgkin-Lymphome), Autoimmunphänomene sowie große Lymphome und/oder eine Splenomegalie, die Beschwerden verursachen und/oder Organfunktionen beeinträchtigen. Patienten im Stadium A nach Binet ohne krankheitsassoziierte Symptome erhalten keine Therapie. Die bisher vorliegenden Studienergebnisse sprechen dafür, daß eine Chlorambucil-Behandlung in dieser Phase der Erkrankung die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten nicht zu steigern vermag, aber zu einem erhöhten Risiko des Auftretens von Sekundärneoplasien führen kann. Im Ausbreitungsstadium B nach Binet ist die Einleitung einer Therapie nur dann angezeigt, wenn Zeichen der Progredienz der Erkrankung nachweisbar sind und/oder krankheitsassoziierte Symptome bestehen. Das Vorliegen eines Ausbreitungsstadiums C nach Binet wird als eindeutige Behandlungsindikation angesehen.
Die dargelegten Empfehlungen gelten möglicherweise nicht für jüngere Patienten, bei denen eine myeloablative Hochdosistherapie mit Transplantation hämatopoetischer Stammzellen geplant ist; hier könnte auch eine frühe Behandlung sinnvoll sein.

Therapieverfahren
Für die palliative Primärbehandlung der B-CLL stellt Chlorambucil nach wie vor das Zytostatikum der Wahl dar. Von autoimmunologischen Komplikationen abgesehen, ist der Nutzen einer alleinigen oder zusätzlichen Therapie mit Glukokortikosteroiden bisher nicht gesichert.
Bei Patienten unter 60 Jahren könnte eine myeloablative Chemo-Radiotherapie mit anschließender autologer oder allogener Stammzellentransplantation eine kurative Chance beinhalten. Ob diese Annahme zutrifft, muß durch prospektive klinische Studien geklärt werden. Eine derartige Behandlung hat daher derzeit noch experimentellen Charakter.
Ziele der Behandlung mit Chlorambucil sind, wie bei jeder palliativen Therapie, die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten, die Rückbildung bestehender Krankheitssymptome, die Prävention von Komplikationen sowie die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtüberlebenszeit. Die Behandlung sollte bis zum maximalen Ansprechen auf das Medikament, das heißt bis zum Rückgang der Krankheitsmanifestationen, der krankheitsassoziierten Symptome und gegebenenfalls der hämatopoetischen Insuffizienz fortgesetzt werden; dafür werden meist mehrere Monate benötigt. Der Nutzen einer Erhaltungstherapie ist bisher nicht gesichert.
Als Standardtherapie stehen zwei Regime zur Verfügung:
¿ Chlorambucil: 0,4 bis 0,8 mg/kg Körpergewicht an Tag 1. Es wird empfohlen, initial 0,4 mg/kg Körpergewicht zu verabreichen und die Dosis in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten und den auftretenden Nebenwirkungen zu steigern. Bei ungenügendem Behandlungserfolg kann die Zieldosis von 0,8 mg/kg Körpergewicht unter Beachtung der Toxizität überschritten werden. Die Therapiezyklen werden in Abständen von jeweils 14 Tagen wiederholt.
À Chlorambucil: 0,07 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag für die Dauer von 14 Tagen. Nach 14tägiger Pause kann der Therapiezyklus wiederholt werden.
Patienten, die nach Beendigung der Chlorambucil-Behandlung mehr als 12 Monate keine Progredienz erkennen lassen, können bei Eintritt eines Rezidivs erneut mit Chlorambucil erfolgversprechend therapiert werden. Für Patienten mit Krankheitsprogredienz unter Chlorambucil-Therapie oder für Kranke, bei denen die Wirkung einer Chlorambucil-Behandlung weniger als 12 Monate lang anhält, ist die Verabreichung von Fludarabinphosphat als Therapie der Wahl anzusehen. Trotz insgesamt guter Verträglichkeit von Fludarabinphosphat gehört die Behandlung mit diesem Medikament wegen des Risikos ungewöhnlicher Folgekomplikationen (beispielsweise Autoimmunhämolyse, opportunistische Infektionen) in die Hand eines erfahrenen Hämatologen. Die Applikation einer Anthrazyklin-haltigen Kombinationschemotherapie (beispielsweise CHOP, CAP) kommt wegen der damit verbundenen Einschränkung der Lebensqualität der Patienten erst in zweiter Linie in Betracht. Ob das oral applizierbare Anthrazyklin Idarubicin einen therapeutischen Stellenwert besitzt, wird zur Zeit in einer klinischen Studie geprüft. Für die Behandlung einer autoimmunhämolytischen Anämie und/ oder einer Autoimmunthrombozytopenie sind Glukokortikosteroide die Medikamente der ersten Wahl. Im Falle eines Versagens dieser Therapie sind andere immunsuppressive Substanzen indiziert; gegebenenfalls kann auch die Splenektomie mit Aussicht auf Erfolg durchgeführt werden.


Supportive Therapie
Eine Indikation für die intermittierende hochdosierte intravenöse Verabreichung von Immunglobulinen besteht nur bei rezidivierenden bakteriellen Infektionen oder einer akuten infektionsbedingten Gefährdung des Patienten, wenn ein Immunglobulinmangel vorliegt.
Für die Applikation von Zytokinen (beispielsweise G-CSF, GM-CSF, Erythropoetin) sind bisher keine gesicherten Indikationen bekannt.


Sonderfälle
Bei Vorliegen besonders großer Lymphome ("bulky disease"), die klinische Symptome verursachen, sind radiotherapeutische Maßnahmen (beispielsweise fünf mal zwei Gy pro Woche, Gesamtdosis: 24 Gy) indiziert. Eine sehr große Milz, die mit Verdrängungserscheinungen und/oder Hypersplenismus einhergeht, sollte bei vertretbarem Operationsrisiko exstirpiert werden; ist diese Voraussetzung nicht gegeben, kann eine Milzbestrahlung (beispielsweise dreimal ein Gy pro Woche, Gesamtdosis: 10 Gy) durchgeführt werden. Bei Blutleukozytenzahlen über 300 mal 109/l besteht die Indikation zur sofortigen Einleitung therapeutischer Maßnahmen.
Für das Richter-Syndrom und die chronische lymphatische Leukämie vom T-Zelltyp (T-CLL) können keine gesicherten Therapieverfahren empfohlen werden. Andere leukämisch verlaufende Lymphome niedrigen Malignitätsgrades, beispielsweise KeimzentrumsLymphome (zentroblastisch-zentrozytische Lymphome der Kiel-Klassifikation) und Mantelzell- (früher centrozytische) Lymphome: Die Frage, ob sich andere leukämisch verlaufende niedrigmaligne Lymphome prognostisch von Verlaufsformen unterscheiden, die eine größere Zahl von Lymphomzellen im Blut vermissen lassen, ist klärungsbedürftig.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ergibt sich für die leukämischen Varianten keine Therapieempfehlung, die von derjenigen für nichtleukämische Patienten im Stadium IV (Ann-Arbor-Klassifikation) abweicht.


Haarzellen-Leukämie


Diagnostik
Die Haarzellen-Leukämie weist typische, von der B-CLL abweichende zytomorphologische, histologische, immunologische und klinische Charakteristika auf. Die Erkrankung kann durch die charakteristische Morphologie der Infiltrate im Knochenmarkbiopsat sowie durch den Nachweis einer starken Expression membranständiger Immunglobuline, verschiedener B-Zell-assoziierter Antigene (beispielsweise CD19, CD20, CD22, FMC7), einer deutlichen Positivität des für Haarzellen typischen Antigens CD103 und weiterer Oberflächenmerkmale (beispielsweise CD11c und CD25) eindeutig von der B-CLL und anderen leukämisch verlaufenden Non-Hodgkin-Lymphomen unterschieden werden.


Therapie
Ein frühzeitiger Therapiebeginn ist empfehlenswert, insbesondere bei Anzeichen einer Progredienz der Erkrankung. Als Therapie der Wahl wird derzeit die Verabreichung von niedrig dosiertem Interferon alpha (beispielsweise 0,5 bis 1,0 Mio. Einheiten subkutan pro Tag) angesehen. Zu Beginn dieser Behandlung kann eine vorbestehende Zytopenie verstärkt werden. Eine Besserung des Krankheitsbildes wird häufig erst nach länger dauernder Applikation von Interferon alpha beobachtet. Nach Absetzen des Medikamentes kommt es in der Regel zu einem Rezidiv, das jedoch auf eine erneute Behandlung mit Interferon alpha meist anspricht.
Die Verabreichung von Purin-Analoga bei der Primärbehandlung der Haarzellen-Leukämie, insbesondere von 2-Chlordesoxyadenosin (2-CdA), dem zur Zeit am besten untersuchten Vertreter dieser Substanzgruppe, sollte sich zunächst noch auf Patienten beschränken, die in Therapiestudien eingebracht werden. Bei der Behandlung mit 2-CdA ist zu bedenken, daß das Medikament zu einer anhaltenden Myelosuppression und einem nicht zu vernachlässigenden Infektionsrisiko führen kann.


Prof. Dr. med. Klaus-Peter Hellriegel II. Innere Klinik des Krankenhauses Moabit Turmstraße 21
10559 Berlin


Teilnehmer der Konferenz
M. Bentz, Heidelberg
L. Bergmann, Frankfurt
P. Borchmann, Köln
G. Brittinger, Essen
V. Budach, Berlin
B. Dörken, Berlin
B. Emmerich, München
J. Finke, Freiburg
H. H. Fülle, Berlin
W. Gaßmann, Kiel
M. Hallek, München
H. Heimpel, Ulm
R. Heinz, Wien
K. P. Hellriegel, Berlin
J. Hense, Essen
W. Hiddemann, Göttingen
H. Huber, Wien
D. Huhn, Berlin
U. Jäger, Wien
W. U. Knauf, Berlin
M. Kneba, Göttingen
R. Kuse, Hamburg
W. D. Ludwig, Berlin
P. Meusers, Essen
G. Ott, Würzburg
C. Peschel, Mainz
H. Pralle, Gießen
H. Rückle, Würzburg
N. Schmitz, Kiel
W. Schneider, Düsseldorf
H. Stein, Berlin
L. Trümper, Homburg
M. Wilhelm, Würzburg

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Anzeige