ArchivDeutsches Ärzteblatt16/2005Zielblutdruck und Screening bei Diabetikern mit Nephropathie

MEDIZIN: Editorial

Zielblutdruck und Screening bei Diabetikern mit Nephropathie

Dtsch Arztebl 2005; 102(16): A-1124 / B-943 / C-890

Mogensen, Carl Erik

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LNSLNS Ein Paradigmenwandel in der Behandlung der Hypertonie und der Untersuchung des Urins auf Mikroalbuminurie bei Diabetikern erfolgte in den 1980er-Jahren. Vorher war man der Meinung, dass die Absenkung des Blutdrucks schädlich sei: Ein hoher Blutdruck sei notwendig, um die Funktion der geschädigten Niere und anderer Organe aufrecht zu erhalten (Erfordernis-Hochdruck). Dieser Paradigmenwechsel ist auch heute noch nicht abgeschlossen (Internet: Kasten, Tabelle 1). In den 1980er-Jahren vertrat man auch die Ansicht, das früheste Zeichen der diabetischen Nephropathie sei die Proteinurie. Im Gegensatz dazu scheint die Ausscheidung von Albumin selbst in Spuren (Mikroalbuminurie) bereits auf eine Nierenerkrankung und ein hohes kardiovaskuläres Risiko zu deuten (8).
Kürzlich stellten Kaiser und Sawicki die empfohlenen Zielblutdruckwerte für Diabetiker mit Mikroalbuminurie oder manifester Nephropathie infrage (5), weil es nicht belegt sei, dass durch eine Verringerung des Blutdrucks unter einen Wert von 140/90 mm Hg das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie verhindert werde. Diese Behauptung steht im Widerspruch zu zahlreichen Leitlinien (Tabelle 1).
Risikoprofil bei abnormer Albuminausscheidung
Das Argument, ein Nutzen leitliniengerechter Blutdrucksenkung sei für die Niere nicht belegt, ist nicht stichhaltig. Diabetiker haben, zusätzlich zum Risiko der Nephropathie, auch ein hohes Risiko eine Retinopathie oder eine kardiovaskuläre Erkrankung zu entwickeln. Sowohl in Beobachtungs- (3) als auch in Interventionsstudien (4, 10) wurde dies sogar für „normotensive“ Diabetiker gezeigt. In der ABCD-Studie wurde nachgewiesen, dass eine weitere Absenkung des Blutdrucks innerhalb des normotensiven Bereichs sowohl das Risiko der Retinopathie als auch des Schlaganfalls signifikant vermindert (10). Dies wird auch durch Beobachtungsstudien gestützt, beispielsweise die UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study [2]): ein verminderter Blutdruck wirkt sich auf renale und kardiovaskuläre Komplikationen positiv aus. Bei der Nierenfunktion ist dies leicht verständlich zu machen. Wegen des Verlusts der Autoregulation führt selbst eine geringe Erhöhung des Blutdrucks (im „normotensiven“ Bereich) zur Weiterleitung des Blutdrucks in das glomeruläre Kapillarbett und schädigt den Glomerulus.
Patienten mit Proteinurie und Mikroalbuminurie haben ein erhebliches Risiko, in das Endstadium des Nierenversagens zu gelangen oder aber aufgrund kardiovaskulärer Ursache zu sterben. Dieses Risiko steigt mit zunehmender Albuminausscheidung (7, 8). Solche Patienten haben nicht nur ein hohes renales (Nephropathie), sondern auch ein hohes kardiovaskuläres Risiko. Hierfür ist die Blutdruckerhöhung ebenso relevant wie für die Nephropathie und Retinopathie. Unter den kardiovaskulären Zwischenfällen ist besonders der Schlaganfall hervorzuheben, weil dieser häufig zu jahrelanger Behinderung führt (1). Daher genügt es nicht – wie Kaiser et al. fordern – nur das Eintreten der terminalen Niereninsuffizienz oder den Verlust der Nierenfunktion zu analysieren. Die kardiovaskulären Komplikationen müssen sogar noch mehr als die Niereninsuffizienz berücksichtigt werden. Ein gravierender Irrtum der Analyse von Kaiser ist die Beschränkung auf Mikroalbuminurie, Nephropathie und terminales Nierenversagen ohne andere blutdruckabhängige Komplikationen zu berücksichtigen. Zu deren Verhinderung ist die Blutdrucksenkung nach zahlreichen Studien absolut notwendig (Internet: Tabelle 2); dies fand auch Eingang in Leitlinien (Kasten, Tabelle 1).
Gefährliche Blutdruckwerte
Es ist schwierig festzulegen, ab welcher Blutdruckhöhe interveniert werden soll. Gegenwärtig zieht man zur Entscheidungsfindung neben der Blutdruckhöhe noch ergänzend zusätzliche Risikofaktoren heran. Speziell die Mikroalbuminurie ist ein derartiger Risikofaktor. Zahlreiche Leitlinien fordern daher Patienten mit Mikroalbuminurie mit Pharmaka zu behandeln, die das Renin-Angiotensin-System blockieren, und zwar unabhängig von der Höhe des Blutdrucks. Diese Strategie erwies sich als erfolgreich. Deshalb sollte kein fester Schwellenwert festgelegt werden, oberhalb dessen behandelt werden sollte. Es ist heute nicht mehr vertretbar, eine Studie zu planen, bei welcher der systolische Blutdruck vergleichend auf Werte über und unter 130 mm Hg eingestellt wird. Die HOT-Studie (4) belegte, dass bei Diabetikern kardiovaskuläre Ereignisse umso seltener waren, je niedriger der diastolische Zielblutdruck lag, das heißt 90 versus 85 versus 80 mm Hg. Ein wichtiges Problem besteht darin, dass bei Patienten mit Mikroalbuminurie während einer beschränkten Studiendauer nur wenige harte Endpunkte (beispielsweise Mortalität) beobachtet werden. Deshalb werden Surrogatendpunkte wie Absenkung des Blutdrucks oder Rückgang der Albuminausscheidung definiert.
Es wird allgemein akzeptiert, dass Studien sich auf Surrogatmarker stützen können, falls diese Endpunkte eine plausible pathophysiologische Basis haben (Internet: Tabelle 3). Es ist weder notwendig noch machbar, zehn oder 20 Jahre auf die „harten“ Endpunkte Mortalität oder terminales Nierenversagen zu warten. Bei manifester Proteinurie ist die Absenkung des Blutdrucks von nachgewiesenem Nutzen (6, 9) – warum sollte der Nutzen nicht auch im Stadium der Mikroalbuminurie vorhanden sein?
Slawson hat das so genannte POEM-Konzept vorgeschlagen (POEM, „patient oriented evidence“) (11). Neben der sich am Patienten orientierenden Evidenz sollte eine entsprechende Epidemiologie berücksichtigt werden. Es besteht offensichtlich eine enge Beziehung zwischen Blutdruck und kardiovaskulären sowie renalen Endpunkten. Derartige Studien müssen in die Überlegungen einbezogen werden, wenn ein optimales klinisches Management angestrebt wird.
Wenn Beweise nur auf Surrogatendpunkten beruhen (wie Rückgang der Mikroalbuminurie), aber mit epidemiologischen und pathophysiologischen Befunden kompatibel sind, sollten bei der Formulierung der Behandlungsrichtlinien derartige epidemiologische Daten berücksichtigt werden. Es besteht Konsens darüber, dass der Blutdruck möglichst niedrig sein sollte. Dies wurde bei Diabetikern in der UKPDS-Studie (2) ebenso wie in zahlreichen anderen Studien beobachtet. Neben POEM 1 („evidence“) und POEM 2 („epidemiology“) ist eine weitere Betrachtung sinnvoll: „patient oriented experience matters“ (POEM 3). Nach Auffassung des Autors sollten Patienten mit Mikroalbuminurie selbst bei normalem Blutdruck früh behandelt werden. So wurde an vielen Patienten beobachtet, dass bei diesem Vorgehen die Nierenfunktion über lange Jahre stabil bleibt. Sicherlich ist POEM 4 falsch – nämlich die Aussage „it is patient-oriented eminences that matter in medicine“. Der Autor verlässt sich nicht auf die Cochrane Datenbank. Sie stellt seiner Auffassung nach in erster Linie eine bürokratische Übung dar, die weder den praktizierenden noch den wissenschaftlich tätigen Arzt in ihre Tätigkeit einbezieht.
Fazit
Screening auf Mikroalbuminurie und Behandlung mit Antihypertensiva, die das Renin-Angiotensin-System blockieren (zusammen mit anderen Antihypertensiva), sind bei Patienten mit Normotonie sinnvoll, wenn eine Mikroalbuminurie und Proteinurie besteht. Die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems ist bei diabetischer Nephropathie sinnvoll. Daher sind ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker bei diabetischen Patienten Antihypertensiva der ersten Wahl, wenn Hinweise auf eine Nephropathie vorliegen – selbst wenn der Blutdruck „normal“ ist. Die möglichst tiefe Absenkung des Blutdrucks ist bei diabetischer Nephropathie sinnvoll.
Bei Diabetes stellt eine Nierenbeteiligung (inklusive Mikroalbuminurie) ein hohes kardiovaskuläres Risiko dar. Die Senkung des Blutdrucks unter 130/80 mm Hg ist hier eine sinnvolle Strategie. Dieser Standpunkt fand Eingang in die Leitlinien der Jahre 2003/2004, wenngleich derzeit (noch) keine Langzeitevidenz vorliegt, dass diese Behandlung Diabetiker mit Mikroalbuminurie gegen Nierenfunktionsverlust mit terminalem Nierenversagen schützt. Die indirekte Evidenz zeigt jedoch eindeutig, dass die Blutdrucksenkung vorteilhaft ist und dass viele Patienten hiervon profitieren. Dies zu bezweifeln, schadet der Behandlung von Patienten.
Es ist wichtig, nicht nur renale Endpunkte zu berücksichtigen, wenn die Behandlung von Patienten mit erhöhter Albuminausscheidung festgelegt wird. Neben Mortalität müssen auch Behinderung durch Schlaganfall und Herzversagen in die Überlegungen einbezogen werden.
Cochrane-Analysen reichen nicht aus, um klinisch relevante Behandlungsrichtlinien festzulegen. Die Vorstellungen des Autors zum diagnostischen Vorgehen sind in der Grafik (Internet) dargestellt.
Manuskript eingereicht: 11. 8. 2004, revidierte Fassung angenommen: 17. 1. 2005

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 1124–1126 [Heft 16]

Literatur
1. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–1041.
2. Adler AI, Stratton IM, Neil HA, Yudkin JS, Matthews DR, Cull CA, Wright AD, Turner RC, Holman RR: Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412–419.
3. Borch-Johnsen K, Nissen H, Salling N, Henriksen E, Kreiner S, Deckert T, Nerup J: The natural history of insulin-dependent diabetes in Denmark: 2. Long-term survival – who and why. Diabet Med 1987; 4: 211–216.
4. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, Menard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S: Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351: 1755–1762.
5. Kaiser T, Florack C, Stephan U, Sawicki PT: Should BP targets be lower in diabetic patients with microalbuminuria or nephropathy? Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3: 278–281.
6. Mogensen CE: Long-term antihypertensive treatment inhibiting progression of diabetic nephropathy. Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 285: 685–688.
7. Mogensen CE: Microalbuminuria and hypertension with focus on type 1 and type 2 diabetes. J Intern Med 2003; 254: 45–66.
8. Mogensen CE, Cooper ME: Diabetic renal disease: from recent studies to improved clinical practice. Diabet Med 2004; 21: 4–17.
9. Parving HH, Andersen AR, Smidt UM, Svendsen PA:
Early aggressive antihypertensive treatment reduces rate of decline in kidney function in diabetic nephropathy. Lancet 1983; 1: 1175–1179.
10. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P: Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int 2002; 61: 1086–1097.
11. Shaughnessy AF, Slawson DC: What happened to the valid POEMs? A survey of review articles on the treatment of type 2 diabetes. BMJ 2003; 327: 266.

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Carl Erik Mogensen
Medical Department M
Aarhus Kommunehospital
Aarhus University Hospital
8000 Aarhus
Dänemark


Zusätzliche Informationen im Internet (Tabellen, Kasten, Grafik): www.aerzteblatt.de/artikel051124

Literaturverzeichnis zu den zusätzlichen Informationen

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