ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2005CCR5-Antagonist: Wie HIV am Eintritt in die Zelle gehindert wird

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CCR5-Antagonist: Wie HIV am Eintritt in die Zelle gehindert wird

Dtsch Arztebl 2005; 102(19): A-1400

Warpakowski, Andrea

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LNSLNS HI-Viren unterscheiden sich unter anderem dadurch, welchen Chemokin-Rezeptor sie für ihren Eintritt in die CD4-Zelle des Menschen bevorzugen: Die R5-Viren benutzen als Korezeptor den CCR5-Rezeptor und die X4-Viren den CXCR4-Rezeptor. Je höher die CD4-Zellzahl und je niedriger die Viruslast, umso mehr R5-Viren gebe es, beschrieb Dr. Graeme Moyle vom Westminster Hospital in London, wie sich die Virenpopulation der beiden HIV-Varianten im Laufe der HIV-Erkrankung ändert.
Mit dem CCR5-Rezeptor haben die Pharmakologen erstmals ein menschliches Protein als Angriffspunkt für ein antiretrovirales Medikament gewählt und nicht das Virus. Der oral applizierbare CCR5-Antagonist W873140 ändert die räumliche Konfiguration des Chemokin-Rezeptors und verhindert so die Bindung des Virus an die Wirtszelle. Die Substanz befindet sich zurzeit in der klinischen Phase II.
CCR5-Rezeptor wird allosterisch gehemmt
Nach der Infektion geht das HIV-Hüllprotein gp120 und der CD4-Rezeptor eine Bindung ein – die Proteine ändern ihre Konformation, und gp120 kann an den CCR5-Rezeptor binden. Daraufhin ändert das virale Membranprotein pg41 seine Gestalt – virale Hüllmembran und humane Zellmembran verschmelzen, und das Virus infiziert die CD4-Zelle, indem es seine RNA und seine Enzyme in die CD4-Zelle entlässt und sich mit der Wirts-DNA vermehrt.
Die Substanz GW873140 bindet ebenfalls an den CCR5-Rezeptor und zwingt diesen in eine Konformation, die eine Bindung des viralen Proteins gp120 und damit auch die nachfolgenden Schritte verhindert.
Dass eine Blockade des CCR5-Rezeptors wahrscheinlich keinen Nachteil für das Immunsystem ausmacht, zeige der genetische Defekt am CCR5-Rezeptorgen – eine Deletion von 32 Basenpaaren – bei Individuen, die gegen eine HIV-Infektion weitgehend resistent seien, betonte Moyle. Homozygote Merkmalträger besitzen keine CCR5-Rezeptoren und können, wenn überhaupt, nur mit X4-Viren infiziert werden. Heterozygote Merkmalträger haben weniger CCR5-Rezeptoren und gehören häufig zu den Langzeitüberlebenden.
Mit dem oralen CCR5-Antagonisten GW873140 lägen bereits viel versprechende Ergebnisse aus einer Phase-II-Studie vor, erläuterte Moyle. Insgesamt 40 vorbehandelte und nicht vorbehandelte HIV-Patienten erhielten randomisiert und doppelblind einmal täglich 200 mg oder 400 mg GW873140, zweimal täglich 200 mg oder 600 mg GW873140 oder Placebo.
Zu Beginn der Studie hatten die Patienten eine Viruslast zwischen 17 000 und 46 000 HIV-RNA-Kopien/ml Blut. Innerhalb von zehn Tagen sank die Viruskonzentration um bis zu 1,66 log10, das heißt um mehr als 95 Prozent – wobei die zweimal tägliche Gabe wirksamer war als die einmal tägliche. Außer selbstlimitierenden, leichten gastrointestinalen Beschwerden in den ersten drei Behandlungstagen traten keine weiteren Nebenwirkungen auf.
Garrett Nichols (Glaxo-SmithKline) teilte mit, dass vor kurzem zwei weitere Phase-II-Studien gestartet sind, an denen 300 bisher nicht behandelte Patienten teilnehmen sollen. In der einen Studie wird der CCR5-Antagonist in verschiedenen Dosierungen mit dem geboosterten Proteasehemmer Lopinavir® kombiniert, als Kontrollgruppe dient Lopinavir® plus die beiden nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmer 3TC/AZT.
In der zweiten Studie wird die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination CCR5-Antagonist plus 3TC/ AZT untersucht. Als Kontrollgruppe dient der nicht nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hemmer Efavirenz plus 3TC/AZT. Die erste Phase-III-Studie mit intensiv vorbehandelten Patienten soll bereits im Sommer 2005 beginnen.
Inwieweit sich die CCR5-Rezeptor-Blockade bei Patienten auswirkt, die nicht den Gendefekt auf dem CCR5-Gen haben, könne nicht abschließend beurteilt werden, sagte Nichols. Auch sei unklar, inwieweit sich wegen der CCR5-Blockade die X4-Viren vermehren und sich diese Selektion dieses Virustyps auswirkt. Die X4-Viren scheinen zwar für ein rascheres Voranschreiten der Erkrankung verantwortlich zu sein, reagieren aber auch empfindlicher auf antiretrovirale Medikamente. Andrea Warpakowski

Medical Writers’ Workshop „The Basic Science of CCR5-Antagonists“ in London, Veranstalter: GlaxoSmithKline
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