Systemische Mastozytose als Grund für chronische gastrointestinale Beschwerden: Praxisorientierte Hinweise zu Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung
Bei chronischen unspezifischen gastrointestinalen Beschwerden in Form von krampfartigen und/oder brennenden Schmerzen mit oder ohne eine begleitende Diarrhö sollte die systemische Mastozytose frühzeitig in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Mit spezifischen, wenig invasiven Untersuchungsverfahren kann in den meisten Fällen die Diagnose gesichert und eine erkrankungsgerechte, an der individuellen Symptomatik orientierte Therapie eingeleitet werden.
Schlüsselwörter: Mastozytose, Colon irritabile, Diagnosestellung, Differenzialdiagnose, Klassifikation

Summary
Systemic Mastocytosis as a Differential Diagnosis of Chronic
Gastrointestinal Complaints
In the case of chronic gastrointestinal complaints such as abdominal pain/discomfort possibly associated with diarrhoea, a systemic mastocytosis should be considered as a differential diagnosis at an early stage. In most cases, specific, little invasive investigations allow diagnosing the disease and, hence, an appropriate therapy can be initiated.
Key words: mastocytosis, irritable bowel disease, diagnosis, differential diagnosis, classification

Chronische, mitunter episodisch auftretende gastrointestinale Beschwerden in Form von krampfartigen und/oder brennenden abdominalen Schmerzen mit oder ohne eine begleitende Diarrhö stellen eine häufige diagnostische Herausforderung in der Praxis dar.
In diesem Zusammenhang kommen als Differenzialdiagnosen auch Erkrankungen durch Mastzellen in Betracht wie die Nahrungsmittelallergie (23) und die systemische Mastozytose (34). In der vorliegenden Arbeit werden neben dem aktuellen Kenntnisstand zur Pathogenese der systemischen Mastozytose vor allem Möglichkeiten der Diagnosefindung und Therapie einer gastrointestinal betonten systemischen Mastozytose dargestellt.
Pathogenese
Mastzellen entwickeln sich im Knochenmark aus pluripotenten Vorläuferzellen und werden als unreife Vorstufen in den Organismus ausgeschleust. Die normale Ausreifung und Proliferation der Mastzellen in den Geweben erfordert die Wechselwirkung zwischen dem Zytokin Stammzellfaktor („stem cell factor“, SCF) und der transmembranären Kit-Rezeptor-Tyrosinkinase. Untersuchungen der letzten Jahre zufolge ist eine Voraussetzung für die Entstehung einer systemischen Mastozytose die Mutation des für diese Tyrosinkinase kodierenden Gens c-Kit (34). Folge der Mutation ist eine SCF-unabhängige Daueraktivierung der Kit-Rezeptorkinase mit der Konsequenz einer verstärkten Proliferation dieser Mastzellen, einer Anreicherung von klonalen mutierten Gewebsmastzellen in Organen und einer erleichterten Freisetzung von Mastzellmediatoren. Die vielfältigen klinischen Symptome der systemischen Mastozytose beruhen damit zum einen auf der Freisetzung vasoaktiver, nozizeptiver, proteolytischer und entzündungsfördernder Mastzellmediatoren (Tabelle 1) und andererseits auf der pathologischen Mastzellinfiltration der betroffenen Organe und Gewebe.
Prävalenz
Die systemische Mastozytose gilt als Rarität (11), die vielen Fallmitteilungen in den letzten Jahren (30, 34) lassen jedoch eine hohe Dunkelziffer der Erkrankung vermuten. So ergab eine Untersuchung zu den Ursachen der sekundären Osteoporose, dass in 1,25 Prozent der Fälle eine systemische Mastozytose kausal beteiligt war (8).
Klassifikation
Nach der aktuellen WHO-Konsensusklassifikation werden vier Hauptformen einer systemischen Mastozytose unterschieden, die unter Berücksichtigung histologischer und molekulargenetischer Kriterien in verschiedene Unterformen differenziert werden können (34). Die häufigste Form ist die indolente systemische Mastozytose, die eine mäßige Vermehrung von Mastzellen im Knochenmark und möglicherweise in anderen Organen aufweist und über viele Jahre persistiert, ohne aber Organdysfunktionen zu verursachen. Die zweite Untergruppe von Patienten entwickelt neben der Mastozytose klonale, nicht der Mastzellenreihe zuzuordnende, hämatologische Erkrankungen, am häufigsten myelodysplastische oder myeloproliferative Syndrome. Die Prognose wird bei diesen Patienten von dem Verlauf der jeweiligen assoziierten hämatologischen Erkrankung bestimmt. Die ungünstigsten Prognosen sind mit der aggressiven Mastozytose und der seltenen Mastzellenleukämie verbunden. Durch progressive Mastzelleninfiltration können bei diesen Formen unter anderem Hepatosplenomegalie, Aszites, Malabsorption, Osteolysen, diffuse Osteoporose und Kachexie auftreten. Neben dem Manifestationsalter (je später desto ungünstiger) gelten begleitende hämatologische Störungen, eine ausgeprägte Splenomegalie, ein erhöhter Blutspiegel der LDH und der alkalischen Phosphatase sowie das Fehlen von Hautsymptomen als ungünstige prognostische Faktoren für die Progressionsgeschwindigkeit (12, 19, 31). Patienten mit einer Mastzellenleukämie haben trotz medikamentöser Intervention nur eine Überlebenszeit von wenigen Jahren nach Diagnosestellung.
Verdächtige Befunde bei chronischen gastrointestinalen Beschwerden
Bei chronischen gastrointestinalen Beschwerden lassen sich oftmals weder in der klinischen Untersuchung noch in den routinemäßig verfügbaren laborchemischen und bildgebenden Untersuchungsverfahren eindeutige Normabweichungen nachweisen, die als objektive Beurteilungsgrundlagen für die vorgetragenen Beschwerden dienen könnten. Im Rahmen dieser Untersuchungen fallen jedoch häufig grenzwertige oder geringgradig pathologische Befunde auf, die jeweils für sich alleine genommen ohne große diagnostische Aussagekraft sind. In ihrer Zusammenschau können sie aber eine Befundkonstellation ergeben, die an eine gastrointestinal betonte systemische Mastozytose denken lassen sollte. Im Kasten 1 wurde diese diagnoseweisende Befundkonstellation auf der Grundlage eigener Untersuchungen (G. J .M., J. H. und M. R. [20]), der Auswertung des umfangreichen Archivs der „mastocytosis email discussion lists“ (http:// so.to.go.to///masto) und der Literatur (15, 34) zusammengestellt. So werden episodisch auftretende gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, brennende Schmerzen im Magen-Darm-Bereich, gelegentlich begleitet von Durchfall und vegetativer, hypotoner Dysregulation, von 60 bis 80 Prozent der Patienten mit einer systemischen Mastozytose berichtet (15). Ursache für die Beschwerden ist wahrscheinlich eine spontane oder durch physische und/oder psychische Reize getriggerte Freisetzung von Mediatoren (Tabelle 1) aus Mastzellen im Gastrointestinaltrakt, die mesenteriale Reizerscheinungen und eine lokal begrenzte Entzündung von Magen- oder Darmabschnitten hervorrufen (Abbildung 1). Ferner kann es zu einer lokalen Störung des Gerinnungssystems durch die gerinnungs- und vasoaktiven Mastzellenmediatoren Heparin, Histamin und „tissue plasminogen activator“ (tPA) kommen (Tabelle 1), die über lokale Einblutungen die Mesenterialreizung und die lokale Entzündungsreaktion verstärken können. Fakultativ kann dies mit einer zeitlichen Verzögerung zur Schmerzsymptomatik von 12 bis 24 Stunden in einem leichten Anstieg des Gesamtbilirubins (direktes stärker als indirektes Bilirubin) im Blutserum einhergehen (eigene Beobachtungen G. J. M., J. H.). Eine die Darmbeschwerden begleitende vegetative Dysregulation (von Flush bis zur Synkope) kann reflektorisch, aber auch direkt durch Histamin und andere vasoaktive Mastzellenmediatoren ausgelöst werden (32). Als Hinweise auf eine klinisch bedeutsam gesteigerte Freisetzung von Histamin aus Mastzellen sind Gastritiszeichen bis hin zu einem Ulcus ventriculi zu werten. In Untersuchungen zum Ausschluss von Autoimmunerkrankungen als Beschwerdeverursacher werden oftmals niedrig-pathologische Titer gegen unterschiedliche Zellkomponenten und Gewebe (relativ häufig gegen Schilddrüsengewebe) gefunden, ohne dass weitere Zeichen einer entsprechenden Autoimmunerkrankung oder Funktionsstörung des betreffenden Organs vorliegen. Inwieweit Mastzellen in die Bildung solcher Autoantikörper einbezogen sind, ist erst in Ansätzen bekannt (35). Schließlich findet man im Ganzkörperszintigramm Bereiche eines gesteigerten Knochenstoffwechsels aufgrund lokaler Mastzelleninfiltrationen bei sonst unauffälligem Speichermuster (8, 18). Bei Patienten mit einem aggressiven Krankheitsverlauf einer systemischen Mastozytose, das heißt, bei Befall und Funktionsbeeinträchtigung der inneren Organe, fehlen in der Regel auffällige Hautbefunde einer kutanen Mastzelleninfiltration (rotbraune makulopapulöse bis knotige Effloreszenzen [11]) wie sie bei nahezu allen Patienten mit der indolenten Verlaufsform vorkommen.
Diagnosekriterien
Die Diagnose wird nach den Konsensuskriterien der WHO (Kasten 2) (33) gestellt. Eine systemische Mastozytose besteht, wenn das Haupt- und ein Nebenkriterium erfüllt sind oder wenn mindestens drei Nebenkriterien zutreffen. Allerdings ist eine Anpassung der Konsensusempfehlungen an den rasch fortschreitenden Erkenntnisstand geboten. So steht dem Nachweis einer aktivierenden c-Kit-Mutation eigentlich aus grundsätzlichen Erwägungen der Status eines Hauptkriteriums zu, da eine aktivierende Mutation der Kit-Tyrosinkinase immer zu einer pathologischen Aktivierung des betroffenen Mastzellenklons führt.
Sicherung der Verdachtsdiagnose
Für die initiale Suche nach einer pathologischen Mastzellenpopulation bieten sich der Tryptasengehalt im Blutserum sowie die Ausscheidung der beiden stabilen Histaminmetabolite N-Methylhistamin und 1,4-Methylimidazolessigsäure im Sammelurin als nichtinvasive laborchemische Parameter an (Kasten 3) (1). Unter dem Begriff Tryptasen werden Serinproteasen (aI, aII, bI, bII, bIII) zusammengefasst, die nahezu selektiv in den Mastzellen gebildet werden. Die a-Tryptasen werden konstitutiv als unreife Vorstufen spontan von den Mastzellen freigesetzt und gelten daher als diagnostische Marker für die Gesamtzahl der Mastzellen im Körper. Die b-Tryptasen hingegen werden in den sekretorischen Granula gespeichert und erst auf einen Degranulationsreiz hin ins Blut abgegeben und sollen so ein Maß für die Aktivierung von Mastzellen darstellen (24, 26). Eine Erhöhung der Tryptasen im Serum auf über 20 ng/mL deutet stark auf eine systemische Mastozytose hin.
Für die Bestimmung der Gehalte an N-Methylhistamin und 1,4-Methylimidazolessigsäure im Urin ist eine Normierung auf die Nierenfunktion (und Körpergröße) wichtig, um Unterschiede zwischen Alters- und Gewichtsklassen und Geschlecht angemessen zu berücksichtigen (21, 28, 36, 37). Unter dieser Vorgehensweise findet man bei systemischer Mastozytose oft eine drei- bis zehnfach erhöhte N-Methylhistaminausscheidung (27, 28). Ein pathologischer Befund ist am ehesten in der Initialphase eines Beschwerdeschubs zu erheben, weil zu diesem Zeitpunkt die Mastzellendegranulation besonders ausgeprägt ist. Der Nachweis einer erhöhten Histaminproduktion durch eine vermehrte und daueraktivierte Mastzellenpopulation sollte als hinreichender Grund gelten, um die bioptische Sicherung einer Mastozytose anzustreben.
Als wichtigste diagnosesichernde Maßnahme gilt der histologische Nachweis einer Mastzelleninfiltration im Knochenmark oder in anderen extrakutanen Organen, die durch entzündliche oder unspezifische Veränderungen aufgefallen sind (Kasten 3, Abbildung 1). Durch Markierung der Mastzellen mit einem Antikörper gegen die Mastzellentryptasen können Gewebebiopsien spezifisch hinsichtlich einer möglichen pathologischen Mastzelleninfiltration untersucht werden. Als pathologisch gilt eine Infiltration dann, wenn mehr als 15 Mastzellen zusammengelagert sind oder wenn die Gewebemastzellen pathologische Merkmale aufweisen (Abbildung 2). Solche Merkmale können entweder in einer atypischen Morphologie der Zellen oder in der Expression der sonst von gesunden Mastzellen nicht exprimierten Antigene CD2 (Lymphozyten-aktivierender Faktor) und/oder CD25 (a-Kette des Interleukin-2-Rezeptors) bestehen (10, 13, 14). Sollten sich mit den histologischen Techniken keine eindeutigen pathologischen Befunde nachweisen lassen, kann versucht werden, genetisches Material aus morphologisch veränderten Mastzellen hinsichtlich krankheitsauslösender Mutationen im c-Kit-Gen zu analysieren. Eine solche Untersuchung wird in der Mastozytosediagnostik zunehmend eine Schlüsselstellung einnehmen, weil die Schwere der Erkrankung, ihre Empfindlichkeit gegenüber bestimmten therapeutischen Maßnahmen sowie ihr Verlauf von der Lokalisation und der Art des Aminosäurenaustausches in der Sequenz der Tyrosinkinase abzuhängen scheinen.
Therapeutische Optionen
Die weitgehend symptomatische Behandlung der systemischen Mastozytose richtet sich nach den individuell vorherrschenden Beschwerden und deren Intensität (38). Nur wenige Therapieempfehlungen können als evidenzbasiert angesehen werden. Ins-
besondere die Therapie aggressiver Verläufe (Tabelle 2) ist heute noch weitgehend „experimentell“ und stark individuell an den verschiedenen (fakultativ) vorliegenden Symptomen ausgerichtet.
Die wichtigste Maßnahme besteht darin, bekannte Faktoren zu vermeiden, die eine Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen auslösen können. Neben Insektengiften, Nahrungsmitteln (wie Nüsse oder Hühnerei [23]) und bestimmten Medikamenten (wie Acetylsalicylsäure oder Morphin [34]) kommen auch physikalische und psychische Belastungen in Betracht. Als mögliche therapeutische Abhilfe bei psychogen/emotional vermittelten Mastozytosereaktionen, die manchmal auch mit Panik- und Angstattacken einhergehen, hat sich neben der Gabe von älteren, beruhigend wirkenden Antihistaminika eine kurzzeitige Therapie mit niedrig dosierten Benzodiazepinen (beispielsweise abends 1,5 bis 3 mg Bromazepam oder 2,5 bis 5 mg Oxazepam) bewährt (M. R., G. J. M., J. H). Dadurch kann der auf die Mastzellen einwirkende psychische Stimulus abgemildert werden, ohne dass bei diesen Dosierungen eine schlafinduzierende Wirkung übermäßig ins Gewicht fällt.
Neben der Vermeidung der Triggerung der Mastzellendegranulation ist die Hemmung der Freisetzung der Mastzellenmediatoren sowie die Behandlung der durch diese Mediatoren verursachten Symptome die Basis der medikamentösen Therapie (Tabelle 2). Bei aggressiven Verläufen kann allerdings durch solche Maßnahmen oft keine dauerhaft ausreichende Beschwerdebesserung aufrechterhalten werden, weil vermutlich die Mastzellenlast des Organismus zu hoch ist. In diesen Fällen ist eine probatorische Therapie mit noch weitgehend experimentellen Therapieoptionen möglich (Tabelle 2).
Ein optimaler Therapieerfolg wäre die Hemmung des unkontrollierten Wachstums der entarteten Mastzellen. Dies kann derzeit durch eine Dauertherapie mit Ciclosporin oder Glucocorticoiden versucht werden. Bei therapieresistenten aggressiven Verläufen ist der Einsatz von Interferon a-2b zu erwägen. Die Erfolge einer solchen Therapie sind jedoch unsicher (5, 9, 25). Zwar ließ sich in einigen Fällen ein Rückgang der Mastzellenlast objektivieren; dieser war jedoch nicht immer von einer Besserung der Symptomatik begleitet. Von nur fraglichem therapeutischen Wert ist der Einsatz von Zytostatika (38). Am erfolgreichsten war in einigen Einzelfällen noch die Gabe von 2-Chloro-
desoxyadenosin (16). Solche zytostatischen Therapieansätze können jedoch zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen, sodass immer eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse zu erfolgen hat.
Da die Mutation der Tyrosinkinase offenbar ursächlich mit der Erkrankung verbunden ist, liegt der Versuch nahe, über einen selektiven Angriff an der mutierten Tyrosinkinase die entarteten Mastzellen zu eliminieren. Der Erfolg einer solchen Therapie hängt jedoch entscheidend von der Lage der Mutation in der Aminosäurenkette der Tyrosinkinase ab. So führen Mutationen in Exon 17, die in der Regel bei Patienten mit einer indolenten Mastozytose vorliegen, zu einer Daueraktivierung von Mastzellen, die nicht durch den Tyrosinkinasehemmstoff Imatinib aufgehoben werden kann (2). Mutationen in anderen Bereichen der Aminosäurenkette der Kit-Tyrosinkinase, die ebenfalls zur systemischen Mastozytose führen, konnten dagegen erfolgreich mit Imatinib angegangen werden (3, 22). Weitere Erfolg versprechende Kit-Tyrosinkinasehemmstoffe befinden sich in der präklinischen oder klinischen Prüfung.

Manuskript eingereicht: 2. 9. 2004, revidierte Fassung angenommen: 2. 12. 2004

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 1744–1749 [Heft 24]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit2405 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Gerhard J. Molderings
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Universität Bonn
Reuterstraße 2 b
53113 Bonn
E-Mail: [e-mail]

Kasten 1

Anamnestische Angaben und Untersuchungsbefunde, die den Verdacht auf eine systemische Mastozytose begründen

- Übelkeit, abdominale brennende Schmerzen, gelegentlich begleitet von Diarrhö und/oder vegetativer Dysregulation (Tachykardie, Flush, Blutdruckabfall bis hin zur Synkope). Das Abdomen kann etwas gespannt und leicht druckschmerzhaft sein; es sind aber keine Resistenzen tastbar.
- Episodischer Verlauf der Beschwerden mit immer kürzer werdenden beschwerdefreien Intervallen.
- Im Krankheitsschub trotz fehlender, eindeutig pathologischer Untersuchungsbefunde deutlich reduzierter Allgemeinzustand mit Schwäche, Müdigkeit und Gewichtsverlust; oft sind die Patienten untergewichtig.
- Der Befund in der Ösophago-Gastro-Duodenoskopie kann von unauffällig bis hin zu Helicobacter-pylori- und NSAR-negativen Ulzera reichen. In der Koloskopie höchstens Zeichen einer geringgradigen uncharakteristischen Kolitis oder Proktitis (beispielsweise Ödem der Mukosa oder erhöhter Gehalt an Entzündungszellen); fakultativ besteht eine Analpruritus.
- Die Milz kann sonographisch nachweisbar leicht bis mäßig vergrößert sein.
- Fakultativ grenzwertig pathologische petechiale Blutungen im Rumpel-Leede-Test oder Saugglockentest; grenzwertige Thrombozytopenie, Hämatologie ansonsten unauffällig.
- Fakultativ geringe Erhöhung des Gesamtbilirubins im Serum bis 34,2 mmol/L.
- Fakultativ isolierte, niedrigtitrige Autoantikörper (häufig gegen Schilddrüsengewebe) ohne entsprechende Organsymptomatik.
- Im Ganzkörperszintigramm häufig Bereiche eines gesteigerten Knochenstoffwechsels bei ansonsten unauffälligem Speichermuster.



Kasten 2

WHO-Konsensus-Kriterien zur Diagnose einer systemischen Mastozytose (33)
Diagnostisches Hauptkriterium
Multifokale, dichte Mastzelleninfiltrate (mehr als 15 zusammenliegende Mastzellen) in der Knochenmarkbiopsie und/oder in Biopsien aus anderen, extrakutanen Organen.

Diagnostische Nebenkriterien
- Mehr als 25 Prozent der Mastzellen im Knochenmarkausstrich sind atypische Mastzellen, oder mehr als 25 Prozent der Mastzellen in den Mastzelleninfiltraten der viszeralen Organe sind spindelförmig geformt.
- c-Kit-Punktmutation in Codon 816 in Mastzellen aus dem Knochenmark oder aus einem anderen, extrakutanen Organ.
- Mastzellen aus dem Knochenmark oder Blut oder einem anderen, extrakutanen Organ exprimieren die Antigene CD2 oder/und CD25.
- Die basale Tryptasenkonzentration im Blutserum ist > 20 ng/mL (bei einer bestehenden myeloischen Neoplasie ist dieses Kriterium zur Feststellung einer systemischen Mastozytose nicht geeignet).


Kasten 3

Abgestuftes diagnostisches Vorgehen zur Sicherung der Verdachtsdiagnose

- Stufe 1
Bestimmung des Tryptasengehalts im Blutserum
Bestimmung des Gehalts von N-Methylhistamin oder von 1,4-Methylimidazolessigsäure im Sammelurin
- Stufe 2
Endoskopische Untersuchung des GIT mit multipler Biopsieentnahme und/oder Knochenmarkpunktion; immunhistochemische Analyse des Biopsiematerials hinsichtlich
– Mastzelleninfiltration mittels Tryptase-Antikörper (pathologisch zu werten sind mehr als 15 zusammenliegende Mastzellen oder morphologisch veränderte Mastzellen)
– genetisch veränderter Mastzellen mittels Antikörper gegen die Antigene CD2 und CD25
- Stufe 3
Molekulargenetische Analyse der c-Kit-Tyrosinkinase an Mastzellen aus Knochenmarkaspirat, extrakutanem mit Mastzellen infiltriertem Gewebe oder Vollblut hinsichtlich einer aktivierenden Mutation (zunächst an genomischer DNA auf Mutationen in Exon 17; bei Fehlen solcher Mutationen Analyse der gesamten kodierenden Sequenz auf mRNA-Ebene)

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