MEDIZIN: Diskussion

Therapie der Malaria

Freerksen, E.; Bach, Dieter; Busch, Theodor; Klein, Barbara; Grabensee, Bernd; Shah, M.; Fleischer, Klaus

Zu dem Beitrag von Prof. Dr. med. Klaus Fleischer et al. in Heft 4/1995
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LNSLNS Erfahrungen mit neuer Therapie
Wer heute eine Malaria behandeln muß, steht vor der äußerst schwierigen Tatsache, daß man mit jedem der bisher verfügbaren Medikamente scheitern kann (1, 2). Sie alle haben Mängel, deren Ausmaß man nur in den Malaria-Ländern voll erfassen kann. Daß Urlaubsrückkehrer bei uns an einer Malaria sterben können, sogar an den verordneten Medikamenten, bietet nur einen winzigen Einblick in das Unwesen einer Krankheit, der jährlich Millionen von Kranken zum Opfer fallen. Die bisherige Prophylaxe ist ebenfalls nicht verläßlich. Bei eigenen Bemühungen (4, 5, 6) um die Entwicklung neuer Therapieformen ("Multi-Disease-Therapy") wurden durch die Erfahrungen mit anderen Seuchen (Lepra, Leishmaniosen, Tuberkulose) und auf der Grundlage ausgedehnter experimenteller und klinischer Arbeiten Rifampizin, Isoniazid, Sulfamethoxazol und Trimethoprim in fixer Kombination (Handelsname Cotrifazid) bei mit Fansidar, Chinin, Chloroquin vergeblich vorbehandelten Falciparum-Fällen (Malaria tropica) eingesetzt (3, 7).
Das klinische Bild besserte sich schnell; in wenigen Tagen trat bei jedem Fall eine vollständige Negativierung (Parasitenfreiheit) der Erythrozyten ein. Die Tagesdosis des Cotrifazids wird auf vier Tabletten aufgeteilt. Davon nimmt der Patient morgens und abends je zwei Tabletten; als Prophylaxe nimmt man mittags und abends je eine Tablette. Bei dieser Art des Medikamentenangebots gibt es wegen seiner Einfachheit und Praktikabilität keine Compliance-Probleme, zumal die Verträglichkeit ausgezeichnet ist. Die in der Kombination verwendeten Substanzen sind international zugelassen und seit langem genau bekannt; sie können daher unbedenklich verwendet werden. Die volle Nutzung dieser Kombination ist nur gewährleistet, wenn sie als fixe Kombination verabfolgt wird (7).
In der nahezu zehnjährigen Beobachtungsperiode mit Cotrifazid hat es keinerlei Anzeichen dafür gegeben, daß die Substanzen durch oder nach Einbringung in die Kombination irgendwelchen Veränderungen unterliegen. Die Kosten sind gering.
Hier sollte angesichts der zur Zeit gegebenen Situation, die für sehr viele Menschen lebensbedrohend ist und Ärzte zur Verzweiflung bringen kann (Fehlen voll befriedigender, teils schlecht verträglicher Medikationen, weit verbreitet Chemoresistenz, Fehlen einer wirksamen Schutzimpfung), nur kurz darauf hingewiesen werden, daß mit dem Cotrifazid erstmalig eine hochwirksame Kombinationstherapie verfügbar ist – ein weiteres Beispiel für den heute immer mehr hervortretenden Trend zur Kombination, nachdem deutlich geworden ist, daß bei Infektionskrankheiten mit längeren Behandlungsdauern Monotherapieformen praktisch immer zur Chemoresistenz und damit zum Unwirksamwerden der Chemotherapie führen. Die Malaria bietet dafür einen geradezu klassischen Beleg.


Literatur beim Verfasser


Prof. E. Freerksen
Sterleyerstraße 44 23879 Mölln


Blutaustauschtransfusion primär notwendig
In dem Artikel von Fleischer et al. wurde die intensivmedizinische Therapiemöglichkeit der Blutaustauschtransfusion bei komplizierter Malaria tropica unseres Erachtens nach nicht ausreichend berücksichtigt. Ziel einer Blutaustauschtransfusion muß es sein, die Zahl der mit Plasmodien befallenen peripheren Erythrozyten möglichst schnell zu reduzieren, um parallel zum Einsatz einer effektiven medikamentösen Therapie die pathophysiologisch bedeutsamen Auswirkungen der Parasiten im Hinblick sowohl auf Stase und Hypoxie in der Endstrombahn als auch auf Permeabilitätsschäden im Kapillarbereich zu begrenzen. Der kleinvolumige Blutaustausch mit fraktionierten 20 bis 30 Milliliter pro Kilogramm Körpergewicht Austauschvolumen ist einerseits nicht nur relativ zeitaufwendig, sondern darüber hinaus auch in seiner Effektivität begrenzt. Wir konnten in Analogie zu anderen Autoren (1, 2, 3, 4) zeigen, daß ein komplikationsloser Vollblutaustausch mit 100 Milliliter pro Kilogramm Körpergewicht Vollblut unter Verwendung einer volumengesteuerten Doppelpumpe über einen Zeitraum von 90 bis 120 Minuten eine effektive Senkung der Parasitämie im peripheren Blut bewirkt. Als technische Voraussetzung dienen uns dabei das Doppelpumpensystem – ursprünglich als Filtratpumpe konzipiert – eines herkömmlichen Plasmapheresegerätes und ein großlumiger, venös plazierter Doppellumendialysekatheter mit "arteriellem" und venösem Schenkel. Bei einer gleichmäßigen Flußstärke von 60 bis 100 Milliliter pro Minute erfolgt die Blutentnahme parallel zur Transfusion des vorher in einem Volumensubstitutionsbeutel steril aufbereiteten Vollblutes.
Eine niedrigdosierte kontinuierliche Heparinzufuhr im System sowie die kontinuierliche Applikation von Calciumchlorid zur Vermeidung einer über das in der Vollblutherstellung erforderliche Citrat induzierten Hypokalzämie vervollständigen das System.
Die von uns bisher entsprechend therapierten sechs Patienten mit schwerer Malaria tropica hatten zum Aufnahmezeitpunkt alle eine Parasitämie zwischen 25 und 90 Prozent sowie bereits schwerste Sekundärkomplikationen mit Multiorganversagen. Bereits nach einer komplikationslosen Blutaustauschtransfusion konnte die Parasitämie bei allen Patienten auf kleiner als 2 Prozent gesenkt werden, bei fünf Patienten erfolgte im weiteren Verlauf eine Restitutio; ein Patient verstarb sekundär nach mehreren Wochen an den Folgen eines zerebralen Aspergilloms. Unsere Ergebnisse unterstützen die Indikation zu einer frühzeitigen, großvolumigen Blutaustauschtransfusion im Rahmen der intensivmedizinischen Therapie unter Berücksichtigung des individuellen Krankheitsverlaufes zur Beherrschung eines sich entwickelnden Multiorganversagens bei schwerer Malaria tropica.


Literatur
1. Bach D, Horstkotte D, Specker C, Worth H, Vester E, Heering P, Grabensee B: Blutaustauschtransfusionen bei schwer verlaufender Malaria tropica. Intensivmed 1989; 26: 234
2. Bach D, Kutkuhn B, Horstkotte D, Grabensee B: Intensivmedizinische Behandlung der schweren Malaria tropica. DMW 1991; 116: 1413
3. Miller KD, Greenberg AE, Campbell CC: Treatment of severe malaria in the United States with a continous infusion of quinidine gluconate and exchange transfusion. New Engl J Med 1989; 321: 65
4. Saddler MM, Barry M, Ternouth I, Emmanuel J: Treatment of severe malaria by exchange transfusion. New Engl J Med 1990; 322: 58


Priv.-Doz. Dr. med. Dieter Bach
Dr. med. Theodor Busch
Dr. med. Barbara Klein
Prof. Dr. med. Bernd Grabensee
Medizinische Klinik und Poliklinik
Klinik für Nephrologie
Heinrich-Heine-Universität
Moorenallee 5
40225 Düsseldorf


Fragen offen
Sowohl in der Gebrauchsinformation als auch in der Fachinformation zu Mefloquinhydrochlorid ist folgender Hinweis zu finden:
"Im Zusammenhang mit Schwindel, Gleichgewichtsstörungen oder den obengenannten psychischen Störungen (wie zum Beispiel Angst, Depressionen, Unruhe, Verwirrung) kann die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Flugzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Ausführen gefährlicher Arbeiten während der Einnahme und bis zu drei Wochen nach Anwendung von Lariam vermindert sein."
Ist der Arzt bei der Verordnung von Mefloquin zur Therapie oder Prophylaxe von Malaria verpflichtet, den Patienten auf diese seltene unerwünschte Wirkung hinzuweisen? Sollte auf das Führen eines Fahrzeuges bis zur dritten Woche nach der letzten Einnahme von Mefloquin verzichtet werden? Wie ist die Beweislage bei einem Unfall, wenn der Fahrzeugführer vor einer Woche Mefloquin eingenommen hatte? Was ist unter "gefährlichen Arbeiten" zu verstehen?
Primaquin, das zur Eliminierung persistierender Lebeformen von Plasmodium vivax and P. ovale verschrieben werden muß, ist leider in der Bundesrepublik Deutschland nicht mehr zugelassen und muß über internationale Apotheken importiert werden.


Prof. Dr. med. Pramod M. Shah
Geschäftsführender Direktor des Zentrums für Innere Medizin
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt


Schlußwort
1 Herr Kollege Prof. Shah nimmt mit seiner Frage zur Konsequenz auf die möglichen Nebenwirkungen der prophylaktischen und therapeutischen Mefloquineinnahme in der Patientenberatung wie der berufsrechtlichen Auswirkung ein Thema auf, das alle mit diesem Medikament beschäftigten Fachleute Anfang der 90er Jahre breit beschäftigt hat. Inzwischen ist die Größenordnung schwererer neuropsychiatrischer Nebenwirkungen von Mefloquin nach über sieben Jahren Erfahrung in Deutschland und nach längerer internationaler Erfahrung einschätzbar. Sie liegt mit 1:10 000 bis 20 000 in der gleichen Größenordnung wie bei Chloroquineinnahme als Monosubstanz oder auch Kombination mit dieser (1). In der Gebrauchs- wie in der Fachinformation wird ausdrücklich – wie bei einer Vielfalt anderer Medikamente – eine "kann"-Formulierung verwendet, auf die vom Arzt hinzuweisen ist mit der Maßgabe des sofortigen Absetzens des Medikaments und Rücksprache mit einem Arzt. Die generelle Einschränkung einer Fahrerlaubnis nach der Einnahme von Mefloquin ist nicht sinnvoll oder erforderlich. Dies gilt auch für Fachkräfte, bei denen eine besondere räumliche Orientierung erforderlich ist, wie beispielsweise Flugzeug- oder Baggerführer. Das Wort "gefährliche Arbeiten" ist als "Gefährdung von dritten Personen, zum Beispiel Passagieren" zu interpretieren. Eine erhöhte Gefährdung liegt bei symptomfreien Anwendern von Mefloquin nicht vor. Die Beweislage bei Unfällen, wenn der Fahrzeugführer vor einer Woche Mefloquin eingenommen hatte, wird sich auf die Symptomatik stützen müssen, mit der ein Fahrzeugführer noch aktiv war oder aufhören mußte, und zum anderen den Mefloquinspiegel im Blut. Entsprechende Fälle sind unseres Wissens nicht bekannt geworden.
1 Primaquine ist zur Eliminierung persistierender Lebeformen von Plasmodium vivax und Plasmodium ovale (Hypnozoiten) nicht ersetzbar. Es ist, wie mehrfach von der Deutschen Tropenmedizinischen Gesellschaft und anderen Organen bedauert, aus dem deutschen Arzneischatz verschwunden, kann aber problemlos aus England oder den USA importiert und mit Rechtssicherheit in Deutschland angewendet werden.
1 Die Kollegen Priv.-Doz. Bach, Dr. Busch, Frau Dr. Klein und Prof. Grabensee weisen mit Recht auf die, nur am Rande erwähnte, intensivmedizinische Therapiemöglichkeit der Blutaustauschtransfusion bei komplizierter Malaria tropica hin. Sie stellen den technisch aufwendigeren und kostenintensiveren Vollblutaustausch mit 100 Milliliter pro Kilogramm Körpergewicht Vollblut unter Verwendung einer volumengesteuerten Doppelpumpe über einen Zeitraum von 90 bis 120 Minuten dem in unserer Hand bewährten partiellen Blutaustausch von 20 bis 30 Milliliter pro Kilogramm Körpergewicht gegenüber. Wir stimmen mit den Kollegen voll in der Wertung der Indikationskriterien für den Blutaustausch überein, haben jedoch mit der von uns geübten kleineren Maßnahme in bisher neun Fällen von komplizierter Malaria tropica eine ausreichende Parasitensenkung bis zum Einsetzen der Chininwirkung und ein Überleben aller Patienten erreichen können. Da eine prospektive Studie bei einer so kritischen Therapieform ethisch nicht vertretbar ist, wird uns möglicherweise eine nun in Gang gebrachte retrospektive Multicenter-Studie (Prof. Knobloch, Priv.-Doz. Burchard, Tropeninstitut der Universität Tübingen) weiterhelfen.
1 Prof. Freerksen empfiehlt die von ihm entwickelte fixe Kombination Cotrifazid – bestehend aus Rifampicin und Isoniazid, Sulfamethoxazol und Trimethoprim – als neue Malariatherapie. Eine wissenschaftliche Basis für diese Aussage besteht nicht. Es ist bekannt, daß mittel- bis langwirksame Sulfonamide, wie sie auch im aus dem Handel genommenen Fansidar enthalten waren, eine mäßige schizontizide Wirkung haben, ebenso wie viele Antibiotika, hierunter auch Rifampicin. Sie sind jedoch aus bekannten Gründen nicht zur Prophylaxe geeignet und haben im Therapiefall nicht genügend schizontizide Kraft, um die Plasmodien zu eradikieren. Die Kombination Cotrifazid wurde 1991 als Kurztherapie der Lepra vorgestellt und hat hierbei keine Akzeptanz gefunden (2).


Literatur
1. Lobel H, Miani M, Eng T, Bernard K, Hightower A, Campell C: Long-term malaria prophylaxis with weekly mefloquine. The Lancet, Vol 341, 848-51, 3. April 1994
2. Girdhar BK, Central JALMA Institute for Leprosy, Clearing House, Indian J Lepr, Vol 66 (1), 69–70, 1994


Prof. Dr. med. Klaus Fleischer
Missionsärztliche Klinik gGmbH
Tropenmedizinische Abteilung
Salvatorstraße 79
97074 Würzburg

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