ArchivDeutsches Ärzteblatt4/1996Antioxidative Vitamine in der Prävention

MEDIZIN: Diskussion

Antioxidative Vitamine in der Prävention

Dtsch Arztebl 1996; 93(4): A-196 / B-157 / C-153

Fulda, E.; Koch, J.; Biesalski, Konrad

Zu dem Beitrag von Prof. Dr. med. Konrad Biesalski et al. in Heft 18/1995
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LNSLNS Wichtig, aber ergänzungsbedürftig
Unter der Überschrift "Definition des oxidativen Streß" vermisse ich die konkrete Definition. Der Wert zahlreicher epidemiologischer Studien zur Prävention kardiovaskulärer und maligner Erkrankungen ist so hoch nicht, da zum Beispiel die häufig zitierte Untersuchung von Blot et al. (1) in einer bestimmten Provinz in China durchgeführt wurde und alle vier Behandlungsgruppen Kombinationen von Vitaminen untereinander oder mit Spurenelementen wie Zink oder Selen erhielten, so daß unmöglich beurteilt werden kann, welche Komponente für welchen Effekt verantwortlich war. Eine Übertragung der Ergebnisse auf europäische Verhältnisse ist wenigstens problematisch, wenn nicht unmöglich. Methodisch ungleich besser ist die Arbeit von Greenberg et al. (2), die jedoch keinen Vorteil einer Behandlung mit antioxidativ wirkenden Vitaminen für die Prävention kolorektaler Tumore zeigen konnte. Es existieren also bestenfalls Hinweise, jedoch kaum Belege für entsprechende präventive Effekte; das Gegenteil ist allerdings ebensowenig bewiesen. Dies sollte Anlaß sein, den Hypothesen mittels der Fragestellung adäquater Studien auf den Grund zu gehen.
Die europäische Ernährung als ausgewogen zu bezeichnen, halte ich für kühn. Erstens ist sie das sehr offensichtlich oftmals nicht, und zweitens ernähren sich die Europäer verschiedener Länder auch sehr unterschiedlich – das zu bestätigen, reicht bereits eine Reise in andere Bundesländer, dafür muß man Deutschland nicht einmal verlassen. Auf die Tatsache, daß sich beispielsweise Süditaliener und Portugiesen anders als die Einwohner anderer europäischer Staaten ernähren, weist Herr Prof. Biesalski später selber hin.
Ferner muß man die Frage stellen, wer denn nicht einem "speziellen oxidativen Streß" unterworfen ist. Wer findet seine Patienten (oder sich selbst) etwa nicht in einer der folgenden Kategorien wieder: Raucher, Passivraucher, Innenstadtbewohner, beruflicher/privater/psychischer Streß, Angst vor AntioxidanzUnterversorgung (nicht selten aus merkantilen Gründen gefördert), regelmäßiges Mensa- oder Kantinenessen oder seltener Verzehr von Obst und Gemüse, Wohnsitz außerhalb von Süditalien oder Portugal, . . . ?
Herrn Prof. Biesalski ist uneingeschränkt zuzustimmen, wenn er betont, daß eine bezüglich der Antioxidanzienaufnahme aufgewertete Ernährung oder auch eine entsprechende Substitution einen "ungesunden Lebenswandel" keinesfalls zu kompensieren in der Lage ist. Fehler oder Versäumnisse in der Lebensführung sind in der Tat eine sehr bedeutende, wenn nicht sogar die wichtigste Quelle der in unseren Breiten herrschenden Krankheiten. Darauf hinzuweisen und Korrekturmöglichkeiten aufzuzeigen, ist gerade aus präventiven Gesichtspunkten die vordringlichste ärztliche Aufgabe. Insofern ist die Arbeit von Herrn Prof. Biesalski von nicht zu überschätzendem Wert.


Literatur
1. Blot WJ et al.: Nutrition intervention Trials in Linxian, China: Supplementation With Specific Vitamin/Mineral Combinations, Cancer Incidence, and Disease-Specific Mortality in the General Population. J Nat Canc Inst 1993; 85: 141–149
2. Greenberg ER et al.: A clinical trial of antioxidant vitamins to prevent colorectal adenoma. N Engl J Med 1994; 331: 141–147
Weitere Literatur beim Verfasser
Dr. med. Ulrich E. Fulda
Osterstetter Straße 26
89129 Langenau


Toxikologische Bewertung von Antioxidanzien wünschenswert
In ihrer gelungenen Übersicht haben die Autoren die Bedeutung einer ausgewogenen, an antioxidativ wirkenden Vitaminen reichen Ernährung dargestellt. Gesundheitspolitisch gehört es zu den wichtigsten Aufgaben, der Bevölkerung eine faserstoffbetonte Ernährungsweise nahezubringen, um alimentär beeinflußbaren Krankheiten vorzubeugen.
In ihrem Artikel sprechen sich die Autoren gegen eine antioxidative Therapie mit unbegründeten Megadosen aus, deren Nutzen bis dato nicht erweisen ist. Auch tierexperimentelle Befunde sprechen dagegen, kritiklos sehr hohe Dosen über längere Zeit anzuwenden. Neben den bekannten Hypervitaminosen mit toxischen Wirkungen beispielsweise nach Gabe hoher Dosen von Vitamin D, K und A gibt es auch für das Vitamin E Hinweise dafür, daß bei sehr hohen Dosen unerwünschte Wirkungen auftreten können. Keaney et al (1) untersuchten die protektiven Effekte von alpha-Tocopherol über 28 Tage bei Kaninchen, die mit cholesterinreichem Futter gehalten wurden. Behandelte man die Tiere mit 1000 IU/kg (etwa 675 mg) alphaTocopherol pro Tag, blieb die EDRF (Endothelium-Derived-Relaxing-Factor)-vermittelte
Vasodilatation erhalten, während sie sich nach Gabe von 10 000 IU/kg verschlechterte. Nimmt man a priori einen Sicherheitsfaktor von 100 an und bezieht sich auf eine freie Dosis (No-Observed-Effect-Level) von 1000 IU/kg, wären orale Dosen bis etwa 700 IU pro Mensch und Tag auf jeden Fall als sicher anzusehen. Hohe lokale dermale Dosen haben an der Maus nach 40 bis 50 Tagen zweimal täglicher Applikation deutliche Promotionsaktivität für Papillome gezeigt. In diesem Versuch wurden die Papillome zuvor mit einem Anthracenderivat initiiert (2). In Zusammenhang mit diesen überraschenden Beobachtungen könnte stehen, daß oxidative Prozesse, bei aller zellschädigender Potenz, zu den grundlegenden zellulären
Abwehrmechanismen gegen Zellbestandteile oder Mikroorganismen gehören, wobei den neutrophilen Granulozyten eine besondere Rolle zukommt (3). Eine Überdosierung mit Antioxidanzien könnte dieses Gleichgewicht ebenso stören wie ein Mangel an Radikalfängern. Zwar scheint die therapeutische Breite von Antioxidanzien, wie am Beispiel Tocopherol gezeigt, sehr groß zu sein, aber eine maximale Grenzdosis ist nicht auszuschließen. Aus diesem Grund ist es wünschenswert, daß auch therapeutisch eingesetzte Antioxidanzien, insbesondere in bezug auf eine Langzeitanwendung, toxikologisch-pharmakologisch bewertet werden.


Literatur
1. Keaney JF, Graziano JM, Xu A et al.: Low dose alpha-tocopherol improves and high dose alpha-tocopherol worsens endothelial vasodilator function in cholesterol-fed rabbits. J Clin Invest. 1994; 93: 844–851
2. Mitchel RE, McCann R: Vitamin E is a complete tumor promotor in mouse skin. Carcinogenesis 1993; 14: 659–662
3. Boxer LA: The role of antioxidants in modulating neutrophil functional response. Adv Exp Med Biol 1990; 262: 19–33


Dr. med. Horst J. Koch
Lautengasse 19
89073 Ulm


Schlußwort
Ad 1: Grundsätzlich sind viele epidemiologische Studien, die sich primär nur auf eine Substanz in der Nahrungskette des Menschen beziehen, mit Fragezeichen zu versehen. Es muß hier berücksichtigt werden, daß gerade Vitamin E und Betakarotin in der Ernährung möglicherweise nur Marker für die Aufnahme von vegetabilen Ölen (Vitamin E) und Gemüse (Betakarotin) darstellen. Insofern können und wollen viele epidemiologische Studien nur Hinweise, nicht aber Beweise liefern. Erst mit gezielten Interventionsstudien lassen sich die Wirkungsweisen einer der Einzelsubstanzen oder ihrer Kombination näher untersuchen. In der im Diskussionsbeitrag erwähnten Ling-Xiang-Studie (1) handelt es sich allerdings nicht um eine epidemiologische Studien, sondern um eine Interventionsstudie, die in China durchgeführt wurde. Wichtig ist, daß hier Kombinationen von Vitaminen eingesetzt wurden und daß diese zu einer Reduktion der Magenkarzinom-Mortalität, der Gesamtmortalität und besonders aber auch der Katarakt-Erkrankung geführt haben. In diesem Zusammenhang sollte allerdings auch berücksichtigt werden, daß es sich bei dem Kollektiv dieser Studie um eine Gruppe handelte, bei der wegen einseitiger Ernährung ein Mangel gerade an antioxidativen Vitaminen anzunehmen war. Somit ist sicherlich eine Übertragung auf europäische Verhältnisse problematisch. In einer anderen, vor kurzem veröffentlichten Interventionsstudie (2) konnte jedoch der Wert einer Vitamin-E-Supplementierung eindrucksvoll belegt werden. So gelang es, bei 156 Männern im Alter von 40 bis 59 Jahren die Progression der Koronararteriosklerose durch Supplementierung mit 100 I.E. Vitamin E über zwei Jahre signifikant zu verringern. Gerade bei Risikogruppen erscheint daher eine frühzeitige Intervention mit Vitamin E neben einer cholesterinsenkenden Diät eine sinnvolle Maßnahme zu sein. Die von Herrn Fulda zitierte Arbeit von Greenberg, ebenso wie die häufig zitierte Finnland-Studie (3) zeigen exemplarisch, daß Interventionsstudien oft die in der Grundlagenforschung gezeigten Zusammenhänge der Wirkungsweisen von antioxidativen Vitaminen bei der Kanzerogenese nicht ausreichend berücksichtigen. Gerade für Betakarotin, welches in beiden Studien als Interventionsagens eingesetzt wurde, ist wiederholt gezeigt worden, daß es vor allem in den frühen Phasen der Initiierung der neoplastischen Zelle wirksam ist (4). In beiden Studien konnte jedoch nicht ausgeschlossen werden, daß bereits fortgeschrittene präkanzeröse Läsionen vorlagen, so daß der therapeutische Ansatz kaum geeignet war, hier eine präventive Wirkungsweise des Betakarotin zu demonstrieren. Zweifellos müssen mehr und größere Interventionsstudien an gezielten Risikogruppen unter Berücksichtigung der bekannten Interaktionen antioxidativer Vitamine mit zellbiologischen Parametern durchgeführt werden, um den Stellenwert einer frühzeitigen Primärprävention zu evaluieren. Das Zitat bezüglich der ausgewogenen europäischen Ernährung ist möglicherweise mißverstanden worden. Der Hinweis der Autoren, daß eine gut ausgewogene (europäische) Ernährung optimale Plasmaspiegel ermöglicht, ist so zu verstehen, daß eine Ernährung, die in Europa erhältlich ist und dann unter den später beschriebenen optimalen Gesichtspunkten (häufiger Gemüseverzehr, Ersatz tierischer durch pflanzliche Fette) eingesetzt wird, als präventive Ernährung aufgefaßt werden kann. Zweifellos ist auch der Hinweis, daß es kaum Personen gibt, die nicht oxidativem Streß unterliegen, wichtig; allerdings ist gerade dies ein Ziel der Arbeit gewesen, darauf hinzuweisen, daß nur durch eine sehr gezielte Veränderung der Ernährung unter weitgehender Vermeidung oxidativer Streßsituationen eine echte Primärprävention erreicht werden kann.
Ad 2: Die Hinweise von Herrn Koch auf die möglichen Nebenwirkungen sehr hoher Vitamin-E-Dosierungen sind durchaus berechtigt. Die Autoren haben daher in ihrem Artikel auch eine Grenze von 400 mg Vitamin E pro Tag bei Daueranwendung angegeben. Hierbei muß berücksichtigt werden, daß die oxidative Balance sowohl durch eine Zunahme an Oxidanzien als auch durch eine übermäßige Zufuhr an Antioxidanzien ungünstig beeinflußt werden könnte. Aus diesen Gründen ist der Hinweis von Herrn Koch, daß toxikologischpharmakologische Untersuchungen der Langzeitanwendungen von antioxidativen Vitaminen sinnvoll sind, zu unterstützen.
Antioxidative Vitamine sind, wenn man die Entwicklungen der Grundlagenforschung betrachtet, auf vielfältige Weise in den Schutz von Zellen und Geweben vor der Wirkung freier Radikale eingebunden. Mit noch größeren oder aber noch raffinierteren epidemiologischen Studien ist uns zur Zeit bei der Beantwortung der Frage, ob einzelne Antioxidanzien einen Effekt in der Prävention haben, nur wenig gedient. Dies insbesondere, da gerade Studien, die Plasmawerte als Indikatoren für das relative Risiko verwenden, nur sehr bedingt eine Aussage zur Bedeutung einzelner antioxidativer Vitamine machen können. Es sollte berücksichtigt werden, daß der Betacarotin-Plasmawert durchaus ein Marker für den individuellen Gemüseverzehr sein kann, so wie der Vitamin. E-Plasmawert als Marker für die Aufnahme von pflanzlichen Ölen. Insofern spiegeln epidemiologische Studien lediglich bestimmte Ernährungsweisen wider. Zwar sind die Hinweise aus diesen Studien wertvoll, sie können jedoch nicht dazu führen, die Rolle eines einzelnen Vitamins in der Prävention gezielt zu interpretieren. Hier können nur gezielt Interventionsstudien, die die Kenntnisse der Grundlagenforschung berücksichtigen, weiterhelfen. Für die Allgemeinbevölkerung scheint derzeit der Hinweis, daß eine Ernährung, die reich an pflanzlichen Bestandteilen ist, die auf tierische Fette weitgehend verzichtet und statt dessen pflanzliche Öle einsetzt, am ehesten eine präventive Maßnahme darzustellen. Bei aller Euphorie, die dem vorbeugenden Gesundheitsschutz oft anhängt, darf jedoch nicht vergessen werden, daß in der Ernährung des Menschen Vitamindosierungen, wie sie durch Supplemente häufig unkritisch empfohlen werden, nicht vorkommen und somit in ihrer Langzeitwirkung nicht sicher zu kalkulieren sind. Aus diesen Gründen gehörenVitamin-Supplemente in die Apotheke und nicht für jedermann in jeder beliebigen Dosis in die Kaufhausregale. Ein weiteres wichtiges Ziel eines sinnvollen, auf Ernährung abgestimmten vorbeugenden Gesundheitsschutzes, der letztlich die beste Kostendämpfungsmaßnahme darstellt, muß sein, den Kenntnisstand der Mediziner, die bisher auf eine Ausbildung in Ernährung verzichten mußten, zu verbessern, um damit auch unter anderem den Umgang mit antioxidativen Vitaminen in der Prävention wieder in kritische und informierte Hände zu legen.


Literatur
1. Blot WJ, Li J, Taylor PR, and Guo W: Nutrition Intervention Trials in Linxian, China: Supplementation With Specific Vitamin/Mineral Combinations, Cancer Incidence, and Disease-Specific Mortality in the general Population. J Natl Cancer Inst 1542-1553; 1993
2. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, Cashin-Hemphill L, Sevanian A, Johnson R and Azen Sp: Serial coronary angiographic evidence that antioxidant vitamin intake reduces progression of coronary artery atherosclerosis. Journal of the American Medical Association 1995; 273: 1849–1854
3. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med 1994; 330: 1029–
1035
4. Santamaria LA and Santamaria AB: Cancer chemoprevention by supplemental carotenoids and synergism with retinol in mastodynia treatment. Med Oncol Tumor Pharmacother 1990; 7: 153–167


Für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Hans Konrad Biesalski
Institut für Biologische Chemie und Ernährungswissenschaften Universität Hohenheim
Fruwirthstraße 12
70593 Stuttgart

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