ArchivDeutsches Ärzteblatt4/1997Hochrisikofamilien mit Mamma- und Ovarialkarzinomen: Möglichkeiten der Beratung, genetischen Analyse und Früherkennung

MEDIZIN: Aktuell

Hochrisikofamilien mit Mamma- und Ovarialkarzinomen: Möglichkeiten der Beratung, genetischen Analyse und Früherkennung

Dtsch Arztebl 1997; 94(4): A-161 / B-135 / C-131

Beckmann, Matthias W.; Niederacher, Dieter; Goecke, Timm O.; Bodden-Heidrich, Ruth; Schnürch, Hans-Georg; Bender, Hans Georg

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LNSLNS Angeborene genetische Störungen in den Genen BRCA1 und BRCA2 können zur Entstehung von Mamma- und Ovarialkarzinomen führen. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit bei vorhandenem Gendefekt ist sehr hoch, und zumeist sind bereits junge Frauen betroffen. Bei gezielter anamnestischer Identifizierung von Hochrisikopersonen mit anschließendem Nachweis der Genmutation könnte diesen Ratsuchenden eine entsprechende Betreuung beziehungsweise ein Früherkennungsprogramm angeboten werden. Die Art der klinisch-genetischen Beratung, die BRCA1- und BRCA-2-Testung als auch das zu empfehlende Früherkennungsprogramm sind derzeit Gegenstand intensivster klinischer und wissenschaftlicher Forschung.


Nach Schätzung des Statistischen Bundesamtes gab es in Deutschland im Jahr 1995 nahezu 117 000 Karzinomerkrankungen bei Frauen. Das Mammakarzinom ist dabei die häufigste Karzinomerkrankung der Frau, die absolut häufigste Karzinomtodesursache der Frau in der westlichen Welt und in der Altersgruppe zwischen 35 und 55 Jahren sogar die häufigste Todesursache überhaupt. Die Erkrankungsinzidenz nimmt derzeit besonders bei jungen Frauen zu (17, 34).
Durch moderne molekularbiologische Techniken sind neue Einsichten in die molekularen Mechanismen der Karzinomentstehung und -progression gewonnen worden. Das Modell der sogenannten Mehrschrittkarzinogenese, die ausgehend von der normalen Ephitelzelle über physiologische und unphysiologische Zellproliferation hin zum Carcinoma in situ und dann invasiven Karzinom mit zirkulierenden Tumorzellen und Fernmetastasen führt, integriert unterschiedlichste Faktoren. Die einzelnen Faktoren, deren zeitliches Auftreten und ihre Interaktionen sind überwiegend noch unbekannt, dennoch können einige dieser Faktoren in einem hypothetischen Arbeitsmodell zusammengefaßt werden (Grafik 1).
Zwei Gengruppen – aktivierte Onkogene und defekte Tumorsupressorgene – sind an der MehrschrittKarzinogenese beteiligt (5, 11, 15, 36). Proto-Onkogene sind nicht mutierte, konstitutive Gene, die die physiologische Zellvermehrung und damit verbundene Zellabläufe positiv regulieren. Bei Veränderung der Genkopienzahl (Amplifikation) kommt es zur vermehrten Expression der korrespondierenden Wachstumsproteine mit einer unphysiologischen Wachstumsstimulation, einem der Hauptkriterien für malignes Wachstum. Tumorsupressorgene wirken zumeist inhibierend auf die Zellproliferation. Bei Wegfall der Inhibition kommt es zur unphysiologischen Proliferation und somit zu malignem Wachstum der Zelle. Das Zweischritt-Modell zur Inaktivierung eines Tumorsuppressorgens wurde zuerst von Knudson (21) formuliert. Ein Schlüsselschritt der somatischen Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen ist der Verlust einer Gen-Kopie in der Tumor-DNA, wobei die noch vorhandene Kopie infolge einer vererbten (Keimbahn-)mutation (beipielsweise BRCA1) oder einer spontanen somatischen Mutation bereits inaktiviert ist.


Prädisponierende Gene
In die Gruppe der prädisponierenden Gene werden für die Entwicklung von Mamma-, Ovarial- und Endometriumkarzinomen derzeit fünf Gene mit unterschiedlicher Penetranz eingeordnet: BRCA1, BRCA2, TP53, Ataxia Telangiectasia-Gen (AT) und HRAS1 (4, 25, 29, 39, 42, 43). Bezogen auf die Mammakarzinominzidenz ist derzeit noch unklar, welchen prozentualen Anteil die genetische Prädisposition am Gesamtkollektiv der Karzinompatientinnen hat. 5 bis 15 Prozent aller und ungefähr 25 bis 40 Prozent aller Patientinnen mit einer Mammakarzinomerkrankung vor dem 35. Lebensjahr werden mit einer genetischen Prädisposition in Verbindung gebracht (13, 16, 27, 37). Bei der für Gesamtdeutschland im Jahr 1995 geschätzten Mammakarzinom-Inzidenz von 46 000 Neuerkrankungen sind ungefähr 1 200 Neuerkrankungen auf BRCA1-, 800 auf BRCA2- und 20 auf TP53-Gendefekte zurückzuführen. Für AT und HRAS1 sind keine genauen statistischen Daten bekannt. Bei 8 300 Ovarialkarzinom-Neuerkrankungen sind 240 Ovarialkarzinome auf BRCA1-Veränderungen begründet, für BRCA2 liegen derzeit keine exakten Kalkulationen vor.


BRCA1 und BRCA2
Keimbahnmutation der Brustkrebsgene BRCA1 und BRCA2 (Tabelle) scheint die Hauptursache für das vererbte Mammakarzinom und das vererbte Mamma-/Ovarialkarzinomsyndrom zu sein (26, 29, 39, 42, 43). Nach Kopplungsuntersuchungen ist in 45 Prozent aller Familien mit signifikant häufigerem Auftreten von early-onset-Mammakarzinomen und in mindestens 75 Prozent aller Familien mit signifikant häufigerem Auftreten von Mamma- und/oder Ovarialkarzinomen eine Inaktivierung des BRCA1-Gens für die Tumorentstehung verantwortlich. Nach derzeit zusammenfassenden Statistiken ist das kumulative Risiko für Trägerinnen mit BRCA1-Gendefekt, bis zum 70. Lebensjahr an einem Mammakarzinom zu erkranken, 82 Prozent (Frauen-Allgemeinpopulation: 9 Prozent bis zum 70. Lebensjahr). Hiervon erkranken mehr als 60 Prozent der Patientinnen vor dem 50. Lebensjahr. Das Risiko der Gendefektträgerinnen, bis zum 70. Lebensjahr an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, liegt bei 44 Prozent. Weitere signifikante Ko-Inzidenzen sind für Endometrium-, Prostata-, Kolon- und Pankreaskarzinome in diesen Familien beschrieben (14, 27, 37, breast cancer information Core/BIC). Die genetische Prädisposition wird bei Vorliegen einer Keimbahnmutation autosomal dominant vererbt, wobei das prädisponierende Allel wie ein rezessives Allel in einer somatischen Zelle fungiert. Die vererbte Kopie des mutierten Allels ist verantwortlich für die Prädisposition, der Verlust beziehungsweise die Inaktivierung des Wildtypallels in der somatischen Zelle führt zur Ausprägung des malignen Phänotyps. Untersuchungen zur Lokalisation von BRCA1-Keimbahnmutationen in Familien mit Mamma- und Ovarialkarzinomen deuten eine GenotypPhänotyp-Korrelation an: Mutationen im 3’-Ende des BRCA1-Gens scheinen mit einer geringeren Anzahl von Ovarialkarzinomen verbunden zu sein (18). Für BRCA1 sind Informationen über mehr als 460 DNASequenzvarianten in der BIC Datenbank (internet Http://www.nchhgr.nih.gov/dir/labtransfer/bic) zusammengefaßt. Die kombinierte Frequenz aller BRCA1-Mutationen bei nichtjüdischen Frauen wird derzeit auf 1 zu 833 geschätzt, verglichen mit einer Frequenz von 1 zu 107 bei Ashkenazijüdinnen mit zumeist der 185delAG-Mutation (13, 37). Nicht in allen BRCA1- und BRCA2-gekoppelten Familien wurden Mutationen gefunden, was für das Vorhandensein mindestens eines weiteren die Kanzerogenese auslösenden Gens – BRCA3 – sprechen könnte. In Fällen sporadischer Mammakarzinome sind zwar in sehr geringer Zahl BRCA1-Mutationen (27), aber noch keine BRCA2-Mutation gefunden worden. Somatische Mutationen in der kodierenden Region von BRCA1 wurden nur in einigen sporadischen Ovarialkarzinomen entdeckt (19, 28). In den Tumoren der BRCA1Mutationsträgerinnen zeigten sich in allen untersuchten Tumoren – in Übereinstimmung mit der Knudsonschen Hypothese – ein Verlust der Heterozygotie (LOH) in der BRCA1-Region. In 30 und 70 Prozent der sporadischen Mamma- und Ovarialkarzinome kann ebenfalls ein Verlust der BRCA1-Region nachgewiesen werden (1, 9, 19, 28, 31). Trotz dieser teils widersprüchlichen Ergebnisse bleibt die dringende Vermutung, daß BRCA1 trotzdem eine zentrale Rolle in der Ätiologie des spontanen Mammakarzinoms hat, gegebenenfalls über andere Inaktivierungsmechanismen.
Für das BRCA2-Gen sind 94 DNA-Sequenzvariationen in familiären Tumoren beschrieben worden (6, 10, 33, 39; BIC). Ähnlich wie für BRCA1 sind auch für BRCA2 in spezifischen Bevölkerungsgruppen gehäufte Mutationsorte beschrieben (Ashkenazi-Juden [30; 6174delT] oder männliche Population in Island [40; 999del5]). Nach Statistiken des Breast Cancer Linkage Consortiums (Meeting Lyon Oktober 1996) liegt das kumulative Risiko für Trägerinnen mit BRCA2-Gendefekt, bis zum 70. Lebensjahr an einem Mammakarzinom zu erkranken, bei 70 Prozent, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, bei 17 Prozent (Breast Cancer Information Core/ BIC). LOH der BRCA2-Region ist sowohl in familiären als auch in spontanen Mammakarzinomen nachgewiesen (1, 9, 33). Informationen über die zellulären BRCA2-Funktionen sind im Detail aber noch nicht bekannt.


Interdisziplinäres Beratungskonzept
Ähnlich wie in anderen Universitätskliniken wurde in der Frauenklinik der Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, ab August 1994 eine Tumorrisiko-Sprechstunde mit individueller Beratung, genetischer Analyse und klinischer Betreuung für Ratsuchende aus Hochrisikofamilien etabliert. Die Notwendigkeit zur Entwicklung dieses interdisziplinären Beratungs- und Betreuungsangebotes ergab sich aus der von den Medien aufgegriffenen Information über das "heißeste Wettrennen" um die Klonierung "des" Brustkrebsgens und die so induzierte Nachfrage einschließlich der damit verknüpften – zumeist falschen – Vorstellungen und Erwartungshaltungen der Ratsuchenden.
Zu diesem Zeitpunkt war bei noch unbekannter Gesamtsequenz keine direkte genetische BRCA1Mutationsanalyse möglich, BRCA2 war nicht sequenziert. Mit Hilfe indirekter Diagnositk mit gekoppelten Markern in Familien mit mehreren Betroffenen konnte allenfalls eine Wahrscheinlichkeitsangabe zum Anlageträgerstatus erfolgen. Um die Beratung, Betreuung und prädikative Diagnostik bei spätmanifesten Erkrankungen (beispielsweise Chorea Huntington, spinozerebelläre Ataxien oder Gene, die die Karzinomentstehung fördern) besteht derzeit eine vielschichtige (ethische, gesellschaftliche, juristische, kirchliche und medizinische) Diskussion. Speziell die prädiktive Diagnostik eines Genes, welches die Karzinomentstehung fördert, birgt viele offene Fragen. Der Ausschluß einer Mutation bei einer Person mit einem solchen familiär nachgewiesenen Gen kann eine erhebliche psychische Entlastung bewirken. Beim Nachweis einer Mutation können Früherkennungsmaßnahmen empfohlen werden, deren Validität bei Mutationsträgerinnen allerdings derzeit noch nicht ausreichend geklärt ist. Mit vielfältigen psychologischen Auswirkungen bei den Testsuchenden und deren Familien muß gerechnet werden. Die Sorge, durch eine familiäre Belastung eventuell einem erhöhten Krebsrisiko zu unterliegen, das Erleben von Schicksalen durch Krebserkrankungen in der Familie, die Ängste vor der Krebserkrankung bei positivem Testergebnis, die Frage nach Früherkennungsmöglichkeiten, dem Erkrankungsverlauf und auch nach dem Tod sind bedeutende Entscheidungsparameter für eine Testung. Auf sozialer Ebene besteht potentiell die Gefahr einer Diskriminierung durch einen positiven Test, nicht nur im Berufsleben mit Einstellungsverweigerung, sondern auch durch Verweigerung der Versicherung. Darüber hinaus bleiben Schwierigkeiten bei der Befundinterpretation des genetischen Analyseergebnisses durch die ungeklärten Fragestellungen nach der Penetranz der nachgewiesenen genetischen Alteration, der Varianz der phänotypischen Ausprägung, dem Einfluß von zusätzlichen endogenen Faktoren oder dem Einfluß von zusätzlichen Genen, die die Karzinomentstehung fördern.


Klinische und genetische Beratung
Die Bearbeitung dieser vielschichtigen Problematik läßt sich nur in einem interdisziplinären Ansatz (onkologisch versierte Gynäkologie, Humangenetik, Molekulargenetik, Psychotherapie, Pathologie) angehen (Grafik 2). Im Rahmen der Tumorrisikosprechstunde (August 1994 bis August 1996: 178 Ratsuchende) wird die individuelle Beratung nach Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik (33) unter Einbezug der Empfehlungen der Amerikanischen Gesellschaft für Humangenetik (38) durchgeführt. Die Ratsuchenden werden über die genetischen Grundlagen und Wahrscheinlichkeiten des Auftretens, die Möglichkeiten und Grenzen der genetischen Diagnostik, der Früherkennungs- und Therapiemaßnahmen sowie die psychologische Implikation einer molekulargenetischen Untersuchung informiert. Die Ratsuchenden sollen in die Lage versetzt werden, zwischen alternativen Handlungsoptionen zu entscheiden (3, 8, 20, 41). Die BRCA1-GenMutationsanalyse (Kriterien des Breast Cancer Linkage Consortium 1996; Arbeitskreis Molekularbiologie in der Frauenheilkunde [AMF]; Ad-hoc-Gruppe "Familiärer Brustkrebs" im Bundesministerium für Gesundheit [Gesamtprogramm zur Krebsbekämpfung];7) wird derzeit nur bei erfüllten Einschlußkriterien durchgeführt, da die Wahrscheinlichkeit für das Vorhandensein einer BRCA1-Mutation abhängig ist von der Anzahl und Art der Karzinomerkrankungen in der Familie (zum Beispiel Wahrscheinlichkeit für BRCA1-Mutation: 91 Prozent bei zwei Mamma- und zwei Ovarialkarzinomen in der Familie; 20 Prozent bei zwei Mammakarzinomen vor dem 50. Lebensjahr; zehn Prozent bei einem Mamma- oder einem Ovarialkarzinom vor dem 50. Lebensjahr). Da die Familiengröße in Deutschland im Durchschnitt kleiner ist als die, die internationalen Studien zugrunde liegt, sind die Einschlußkriterien hier entsprechend modifiziert worden. Die Einschlußkriterien für eine molkulargenetische Analyse sind derzeit in Düsseldorf erfüllt bei Familien mit (1) mindestens zwei Erstlinienverwandten mit Mamma- und/oder Ovarialkarzinom, wobei eine Verwandte vor dem 50. Lebensjahr erkrankt sein muß, (2) einer Erstlinienverwandten mit Mammakarzinom in beiden Mammae, wobei die Erkrankung im Alter vor dem 40. Lebensjahr aufgetreten ist, und (3) einer Patientin mit Mamma- oder Ovarialkarzinom vor dem 35. Lebensjahr.


Nichterfüllung der Einschlußkriterien
Aufgrund mangelnder Vorinformation erfüllten die meisten Ratsuchenden (n = 114) nicht die Kriterien zur Durchführung einer molekulargenetischen Analyse. Da derzeit aber zum einen ein genetischer Hintergrund als Ursache für die Karzinomentwicklung in diesen Familien nicht eindeutig auszuschließen ist, zum anderen die Ratsuchenden häufig aufgrund der persönlichen, familiären Erfahrungen eine erhöhte psychische Belastung haben, wird diesen Ratsuchenden dennoch ein intensiviertes Früherkennungsprogramm, jedoch ohne die spezifische chirugisch/radiotherapeutische Intervention, angeboten (2; Textkästen). Darüber hinaus wird ihnen empfohlen, sich nach zwei Jahren noch einmal in der Tumorrisiko-Sprechstunde vorzustellen, um gegebenenfalls neue Erkenntnisse zu erörtern.


Erfüllung der Einschlußkriterien
Im zweijährigen Untersuchungszeitraum erfüllten 64 Ratsuchende mit Familie die Einschlußkriterien zur Durchführung einer molekulargenetischen Analyse. Nach interdiziplinärer Beratung, Aufklärung über den Studiencharakter der Untersuchung und bei bestehendem Wunsch der Patientin und ihrer Familienangehörigen zur Durchführung einer molkulargenetischen Untersuchung erfolgt die Durchführung einer molekulargenetischen Analyse. Da die Gesamtsequenz für BRCA2 erst kürzlich publiziert wurde (39), beschränkt sich die derzeitig durchgeführte Analysestrategie primär auf das BRCA1-Gen. Erst bei fehlendem BRCA1-Mutationsnachweis wird die BRCA2-Analyse angeschlossen.


Molekulargenetische Analysestrategie
Für die Methodik zum Nachweis einer BRCA1-Mutation, den sogenannten "BRCA1-Gentest", ist derzeitig keine einheitliche Empfehlung vorhanden. Größe und Komplexität beider Gene sowie das heterogene Verteilungmuster der Mutationen stellen größte Anforderungen an eine molekulargenetische Analysemethode. Es wird an der hiesigen Klinik deshalb eine mehrschichtige Analysestrategie verfolgt (32). Nach unterschiedlichen Vor-Screeningmethoden (Haplotyp-, LOH-Analysen; "Protein Truncation Test" [PTT]; "Single Strand Conformation Polymorphism" [SSCP]-Analyse) folgt die direkte BRCA1-DNA-Sequenzierung (Analysebeispiele Grafiken 3–6). Bei negativem Befund erfolgt dann sekundär die BRCA2-Analyse. Sowohl in nationalen (Arbeitskreis Molekularbiologie in der Frauenheilkunde [AMF], Arbeitsgruppe: Molekulargenetik des Mammakarzinoms [MGM], beauftragt durch das Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­ter­ium) als auch in internationalen (Breast Cancer Linkage Consortium) Expertengruppen wird die DNA-Sequenzierung zur Identifizierung einer BRCA1- beziehungsweise BRCA2-Mutation favorisiert. Bei der Direktsequenzierung reicht im Prinzip die Analyse eines aussagefähigen Familienmitgliedes aus, um im Falle eines Mutationsnachweises die prädiktive Untersuchung der Ratsuchenden durchzuführen. Das darüber hinaus eingeforderte Blut beziehungsweise Tumorgewebe dient zur Absicherung der Analyse-Ergebnisse und zur Beantwortung von wissenschaftlichen Fragestellungen über tumorgenetische und -biologische Erkenntnisse. Die BRCA1-Genanalyse mittels "Routine"-Sequenzierung ist ein derzeit immer noch zeitaufwendiges und kostenintensives Verfahren. Um die Sensitivität und Spezifität der anderen Methoden (Haplotypanalyse, PTT, SSCP) – auch im Hinblick auf zukünftige Analysestrategien – zu evaluieren und zu testen, ob durch Einsatz dieser Methoden im Vorscreening der Mutationsbereich eingegrenzt und dann eine gezielte Sequenzierung dieses Bereiches angeschlossen werden kann, wird die mehrschichtige molekulargenetische Analysestrategie verfolgt.


Betreuungsangebot für Mutationsträgerinnen
Nach Auswertung der molekulargenetischen Analyse werden in einer interdisziplinären Besprechung zwischen den beteiligten Arbeitsgruppen (onkologische Gynäkologie, Humangenetik, Psychosomatik/ Ethik, Molekulargenetik) die individuellen Empfehlungen für die Familienmitglieder festgelegt. Der primär Beratende bespricht diese mit der Ratsuchenden in Anwesenheit einer Psychotherapeutin, die unterstützend einwirken kann. Die bereits im ersten Gespräch erörterten Empfehlungen (2; Textkästen) werden erneut dargestellt und individualisiert, das heißt in Abhängigkeit von der psychischen Disposition und dem Alter der Patientin besprochen. Bei nachgewiesener Mutation werden zusätzlich auch die möglichen chirugischen Optionen ausführlich diskutiert.


Schlußfolgerung und Ausblick
Die prädiktive BRCA1-Diagnostik ist nicht nur mit direkten emotional-psychischen Problemen für die Ratsuchenden und ihre Familien, sondern auch mit gesellschaftlichen Auswirkungen verbunden. Ähnlich wie die Diagnostik für Chorea Huntington kann die BRCA1- und BRCA2-Analyse für Ratsuchende durchgeführt werden, die die möglichen Auswirkungen der Erkrankung bereits aus dem engeren Familienkreis kennen. Da kein Erkrankungsrisiko vor dem 18. Lebensjahr besteht, werden Minderjährige nicht untersucht. Ebenso wird im Einklang mit internationalen Empfehlungen eine Pränatal-Diagnostik abgelehnt. Die Ratsuchende muß die prospektiv bedeutsamen Erkenntnisse in ihre Persönlichkeitsstruktur und Lebensplanung integrieren. Dies ist um so schwerer, da es sich um die Erkrankung eines Geschlechtsorganes handelt, was besonders psychosexuelle Implikationen für das Selbstwertgefühl als Frau und Partnerin beinhaltet. Der Ratsuchenden und ihrer Familie muß deshalb ein umfassendes Beratungs- und Betreuungskonzept angeboten werden, um nicht nur die akute Problematik zu bewältigen, sondern auch in Zukunft Ansprechpartner/innen zu haben. Das interdisziplinäre Beratungs- und Betreuungskonzept unter zusätzlicher Einbeziehung von Psychotherapeuten und Sozialarbeitern ist hierfür notwendig. Eigene Erfahrungen haben gezeigt, daß besonders das eingehende Gespräch und das Angebot zu einem individuell betreuten Früherkennungsprogramm von den meisten Ratsuchenden gewünscht und angenommen wird (2). Der Studiencharakter der Untersuchung wird deshalb von den Ratsuchenden akzeptiert, sogar unterstützt. Abzulehnen sind hingegen die Durchführung von molekulargenetischen Untersuchungen ohne regelrechte Beratung oder ausreichende Information (sowohl vor als nach Durchführung der molekulargenetischen Untersuchung). Die von der Presse immer wieder geschürte Hoffnung auf einen sogenannten, derzeit in der Routine nicht erhältlichen "Brustkrebs-Gentest" hat darüber hinaus zur Verunsicherung der Ratsuchenden beigetragen. Das Angebot für eine Gentestung ist derzeit nur für ganz bestimmte Bevölkerungsgruppen, in denen eine Hot-spot-Mutation vorhanden ist (Ashkenazi-Juden [BRCA1: 185 delAG, BRCA2: 6174delT]; Männer in Island [BRCA2: 999del5]), in der Diskussion (13, 30, 37, 40). Die Entwicklung eines allgemein einsetzbaren Tests wird derzeit von mehreren amerikanischen Firmen betrieben. Der Test ist – auch in den USA – derzeit noch nicht erhältlich und bezüglich seines Einsatzes und der Möglichkeit des kommerziellen Mißbrauchs sehr umstritten. Für die nächste Zeit sollte die prädiktive Diagnostik auf erbliches Mamma- und/oder Ovarialkarzinom nur in Zentren in Form einer kontrollierten Studie unter Einschluß umfassender Beratungsangebote durchgeführt werden.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-161–167
[Heft 4]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. M. W. Beckmann
Heinrich-Heine-Universität
Frauenklinik
Moorenstraße 5
40225 Düsseldorf

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