ArchivDeutsches Ärzteblatt4/1997Zytomegalievirus-Infektionen nach Transplantationen: Klinische Problematik, Diagnostik und Therapie

MEDIZIN: Zur Fortbildung

Zytomegalievirus-Infektionen nach Transplantationen: Klinische Problematik, Diagnostik und Therapie

Dtsch Arztebl 1997; 94(4): A-168 / B-139 / C-135

Stamminger, Thomas

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LNSLNS Die Infektion mit dem humanen Zytomegalievirus stellt immer noch eine häufige Komplikation nach Transplantationen dar. Entscheidend ist die frühzeitige Diagnosestellung, da bei der schwersten Form der Infektion, der interstitiellen Pneumonie nach Knochenmarktransplantation, die Therapie bei manifester Erkrankung keinen ausreichenden Erfolg zeigt. In den letzten Jahren sind Einsichten in die Pathogenese dieser Virusinfektion gewonnen worden, die zur Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Konzepte führten, bei denen die engmaschige Überwachung und Frühintervention durch Gabe des Nukleosidanalogs Ganciclovir im Mittelpunkt stehen.


Das humane Zytomegalievirus (CMV) stellt den Prototyp einer Subgruppe der Herpesviren dar, die als BetaHerpesviren bezeichnet werden und durch ihre strikte Spezies-Spezifität und ihr langsames Replikationsverhalten charakterisiert sind. Es handelt sich beim Zytomegalievirus um ein sehr weit verbreitetes Virus, das in etwa 50 Prozent der europäischen Bevölkerung nachgewiesen werden kann. Nach einer Primärinfektion, die den ersten Kontakt eines Menschen mit diesem Virus darstellt und zur Serokonversion führt, persistiert CMV lebenslang in einer stummen, latenten Form im jeweiligen Wirt. Als Sekundärinfektion bezeichnet man die aktive CMV-Infektion eines schon seropositiven Patienten, die entweder durch Reaktivierung des latenten Virus oder aber durch Superinfektion mit einem exogenen Virusstamm entstehen kann. Der Ort der Latenz ist noch nicht eindeutig identifiziert. Forschung im Modellsystem der murinen CMVInfektion und klinische Daten zur Übertragung des humanen CMV bei Organtransplantationen weisen aber übereinstimmend darauf hin, daß CMV in vielen Organen latent vorliegen kann. Dies trägt wesentlich zur klinischen Problematik bei, da vom jeweiligen Latenzort aus eine Reaktivierung mit der Folge einer rekurrenten, aktiven Infektion möglich ist. Die aktive Infektion kann dabei entweder asymptomatisch verlaufen oder aber zu klinischen Manifestationen unterschiedlichen Schweregrades führen.


Klinik und Pathogenese
Während die Primärinfektion des gesunden Organismus nur selten eine deutliche Symptomatik, wie zum Beispiel das Krankheitsbild einer infektiösen Mononukleose, hervorruft, sind schwere klinische Manifestationen überwiegend an den Zustand der Immundefizienz oder der immunologischen Unreife gebunden. Dies weist auf eine besondere Bedeutung der Immunantwort in der Balance zwischen Virus und Wirtsorganismus hin, wobei der zellulären Immunantwort, insbesondere durch die CD8-positiven TLymphozyten, eine wichtige Funktion zukommt (27). Schädigungen des Neugeborenen als Folge intrauteriner Infektion sind eine der Öffentlichkeit wenig bewußte Gefahr durch CMV (13). Risikokollektive sind ferner Frühgeborene seronegativer Mütter, bei denen eine Übertragung von CMV durch Blut und Blutprodukte stattfinden kann, sowie Kinder mit angeborenem Immunschaden, zum Beispiel der schweren kombinierten Immundefizienz (SCID). AIDS-Patienten mit erworbener Immundefizienz infolge HIV-Infektion und Patienten mit iatrogener, therapiebedingter Immunsuppression stellen weitere Risikogruppen dar (10). Zu letzterem Kollektiv zählen die Empfänger von Organtransplantaten sowie Empfänger von Knochenmarktransplantaten nach Chemo- oder Radiochemo-Konditionierung. Das Risiko einer CMV-Infektion steigt dabei mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression.
Neben der Immunsuppression beeinflussen sowohl die Art der Transplantation als auch die Konstellation des CMV-Serostatus von Spender und Empfänger die Inzidenz und den Schweregrad der klinischen Manifestation (Tabelle 1). So haben seronegative Empfänger des Organs eines seropositiven Spenders das höchste Risiko für einen schweren Erkrankungsverlauf, da CMV effizient durch Organe übertragen werden kann und die Transplantierten damit eine Primärinfektion unter Immunsuppression erleiden. Bei seropositiven Empfängern kann in nahezu 100 Prozent der Fälle eine aktive CMV-Infektion nachgewiesen werden, die meist durch Reaktivierung des latenten Virus zustandekommt; da das Virus dem Immunsystem jedoch schon bekannt ist, kommt es hier meist zu einer milderen Ausprägung der klinischen Symptomatik.
Als pathogenetische Wirkung von CMV steht die direkte zytozide Gewebszerstörung im Vordergrund. Eine immunpathologische Komponente wird für die CMV-bedingte, interstitielle Pneumonie nach Knochenmarktransplantation diskutiert, weil hier die Erkrankung trotz chemotherapeutischer Kontrolle der Infektion fortschreiten kann (26).
Nahezu jedes Organsystem kann von einer CMV-Infektion betroffen sein. In leichteren Fällen können Fieber, eine atypische Lymphozytose oder Leukopenie beobachtet werden; in schwereren Fällen tritt häufig eine Organmanifestation wie die interstitielle Pneumonie oder der Befall des Gastrointestinaltrakts in den Vordergrund (Tabelle 2). Aufgrund dieser vielfältigen Symptomatik ist eine rein klinische Diagnose der CMVInfektion nur selten möglich.


Diagnostische Möglichkeiten
Für die CMV-Diagnostik stehen Methoden zum Virusnachweis und serologische Methoden zum Nachweis virusspezifischer Antikörper zur Verfügung (siehe Tabelle 3). Der Hauptstellenwert der Serologie liegt in der Feststellung des Infektionsstatus von Spender und Empfänger durch IgG-ELISA. Antikörper der Klasse IgM können zum Nachweis einer aktiven CMV-Infektion, insbesondere der Primärinfektion, verwendet werden. Eine alleinige Überwachung von immunsupprimierten Patienten mit Hilfe serologischer Methoden muß allerdings als unzureichend betrachtet werden, da die derzeit verfügbaren IgM-ELISA hinsichtlich ihrer Sensitivität oder Spezifität unbefriedigend sind und die Immunantwort bei Transplantationspatienten stark variieren kann (30). Der direkte Nachweis der viralen Infektion kann durch Virusisolierung oder durch Nachweis von viralem Antigen oder viraler Nukleinsäure erfolgen. Die prognostische Bedeutung des CMVNachweises für die Entwicklung einer symptomatischen Infektion ist jedoch stark abhängig vom untersuchten Patientenmaterial. Während immunsupprimierte Patienten häufig CMV im Urin oder im Speichel ausscheiden, ohne jemals Symptomatik zu entwickeln, korreliert der Virusnachweis in Biopsiematerial und BAL bei Transplantationspatienten gut mit einer behandlungsbedürftigen Organmanifestation. Zur Überwachung von Transplantatempfängern eignet sich aufgrund der leichten Gewinnbarkeit vor allem der Erregernachweis im Blut (50).
Für die Virusisolierung aus Blutleukozyten konnte eine gute Korrelation mit dem Auftreten von klinischen Symptomen gezeigt werden (39, 42). Der Nachteil dieser Methode liegt vor allem in der mangelnden Sensitivität, da etwa 20 Prozent der Patienten eine CMV-Krankheit entwickeln, ohne daß vorher Virus aus Blutleukozyten angezüchtet werden konnte (18).
Sensitiver ist in dieser Hinsicht der vor wenigen Jahren entwickelte Antigenämie-Test, bei dem mit Hilfe monoklonaler Antikörper das virale Tegumentprotein pp65 in Blutleukozyten von Patienten mit akuter CMVInfektion nachgewiesen wird (23). Die Auszählung der pp65-positiven Zellen gibt ein relatives Maß für die Wahrscheinlichkeit, mit der ein Transplantat-Empfänger Symptome entwickelt, und kann daher auch als Anhaltspunkt für die Steuerung der antiviralen Therapie herangezogen werden (21, 25, 44, 47). Nachteil der Methode ist, daß eine Probenverarbeitung innerhalb von maximal 24 Stunden für eine optimale Sensitivität des Testverfahrens notwendig ist (4, 49).
Weniger problematisch sind in dieser Hinsicht Methoden zum Nachweis viraler DNA. Hier stehen vor allem Amplifikationsverfahren unter Verwendung der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) im Vordergrund. Der Nachweis von viraler DNA in Leukozyten durch PCR stellt einen frühen Marker der akuten Infektion dar und kann zur Steuerung der antiviralen Therapie, insbesondere bei Patienten nach Knochenmarktransplantation, eingesetzt werden (16, 21, 29, 47). Der Vorteil dieser Methode liegt in ihrer hohen Sensitivität: ein negatives Ergebnis schließt eine aktive, systemische CMV-Infektion mit nahezu 100prozentiger Wahrscheinlichkeit aus. Allerdings ist der positive Vorhersagewert der Methode für eine klinisch relevante Infektion vor allem bei der Transplantation von soliden Organen begrenzt (12, 21, 39). Neuere Entwicklungen zielen darauf ab, über die Quantifizierung der viralen DNA durch quantitative PCR oder den "Hybrid-Capture"-Test einen verbesserten Einblick in den Verlauf der Infektion beim Patienten zu erhalten und damit den positiven prädiktiven Wert des DNA-Nachweises zu erhöhen (20, 43).


Prophylaxe und Therapie
Zur Zeit stehen drei antivirale Substanzen (Ganciclovir [GCV], Foscarnet [PFA] und HPMPC) für die Therapie von CMV-Infektionen zur Verfügung (Tabelle 4). Alle drei Pharmaka weisen ein erhebliches Nebenwirkungsspektrum auf (Tabelle 4) und dürfen von daher nur gezielt eingesetzt werden. Aciclovir (ACV) ist zwar nicht zur Therapie geeignet, kann aber bei einigen Transplantationen bei prophylaktischem Einsatz die Inzidenz der symptomatischen CMV-Infektion senken (1-3, 37, 48). Die Wirksamkeit der derzeitig verfügbaren Hyperimmunglobulin-Präparate für Prophylaxe und Therapie ist trotz zahlreicher Studien nicht gesichert.
Resistenzentwicklung von CMV gegen die genannten antiviralen Substanzen ist möglich; sie wird durch Mutationen im UL97-Gen und/oder im Polymerasegen des Virus verursacht (34, 35). Bei fehlendem Ansprechen einer antiviralen Therapie sollte daher die Empfindlichkeit des verursachenden Virusstamms untersucht werden.
Eine gesicherte CMV-Erkrankung (zum Beispiel Pneumonie, Enteritis, Retinitis, Hepatitis) muß in jedem Fall so rasch wie möglich antiviral therapiert werden (24). Obgleich durchaus nicht für alle Transplantationspatienten gesichert, gilt bei der interstitiellen Pneumonie bei KMT-Patienten die kombinierte Gabe von GCV mit hochdosierten Immunglobulinen als Therapie der Wahl (17). Andere Manifestationen, wie zum Beispiel die bei Transplantatempfängern seltenere Retinitis, werden primär mit GCV behandelt, wohingegen bei AIDS-Patienten aufgrund seiner zusätzlichen antiretroviralen Wirkung primär auch PFA indiziert ist (28). Bei der Wahl des primären Medikaments spielt auch das deutlich verschiedene Nebenwirkungsspektrum eine Rolle (Tabelle 4).


Infektionen nach Knochenmark- und peripherer Stammzell-Transplantation
Die Zytomegalievirus-assoziierte Erkrankung stellt auch heute noch eine der wesentlichsten Bedrohungen für Patienten nach allogener Knochenmarktransplantation dar. Trotz des Einsatzes antiviraler Substanzen und deren Kombination mit CMV-Hyperimmunglobulinen sterben weiter etwa zwei Drittel der Patienten, die an einer Zytomegalovirus-induzierten interstitiellen Pneumonie (IP) erkranken (32).
Die CMV-Infektion nach allogener KMT muß deshalb frühzeitig, das heißt vor Auftreten der CMVErkrankung therapiert werden oder möglichst im Sinne einer Expositionsprophylaxe vermieden werden. Dazu gibt es mehrere Ansätze. Der erste besteht in der Vermeidung einer primären CMV-Infektion bei einem CMVseronegativen Patienten mit seronegativem Donor durch Gabe von Blutprodukten von ausschließlich seronegativen Blutspendern oder die Verwendung von leukozytendepletierten Blutplättchenpräparaten (7). Bei einer medikamentösen Prophylaxe mit Ganciclovir konnte trotz einer Reduktion der Rate an CMV-Infektionen und -Erkrankungen infolge der hohen Nebenwirkungsrate dieses Medikaments kein Überlebensvorteil für die entsprechend behandelten Patienten dokumentiert werden (22, 52). Für die CMV-seropositiven Patienten und die seronegativen Patienten mit seropositivem Spender wird deshalb derzeit eine sogenannte Frühintervention empfohlen. Dies bedeutet, daß die Patienten mit Hilfe sensitiver und schneller Nachweisverfahren wie dem Antigenämie-Test und/oder der PCR-Technik hinsichtlich des Auftretens einer CMV-Infektion überwacht werden (16, 38, 51). Bei gesichertem Nachweis einer CMV-Infektion wird dann frühzeitig eine antivirale Therapie mit Ganciclovir eingeleitet (Tabelle 5). Dieses Vorgehen führte zu einer signifikanten Abnahme der Rate an CMV-Erkrankungen (15).
Die verfügbaren Daten zur klinischen Bedeutung der CMV-Infektion nach autologer Knochenmark- und peripherer Stammzelltransplantation weisen auf eine deutlich niedrigere Rate an CMV-Erkrankungen in diesem Patientenkollektiv hin. In einer schwedischen Studie wurde die Inzidenz der CMV-Infektion nach autologer KMT mit 40 Prozent der seropositiven Patienten angegeben, gegenüber 70 bis 80 Prozent der seropositiven Patienten nach allogener KMT (31). Die Rate an CMV-IP betrug in dieser Studie etwa sieben Prozent der seropositiven Patienten gegenüber 20 Prozent der allogen transplantierten Patienten. Da die Letalität der CMV-induzierten IP nach autologer KMT genauso hoch ist wie nach allogener KMT, sollte auch bei diesen Patienten eine frühzeitige antivirale Therapie eingeleitet werden (31).


CMV-Infektionen nach Transplantation solider Organe
Gut dokumentiert ist die Bedeutung von CMV-Infektionen bislang bei Nieren-, Leber-, Herz-, Herz/Lungen-, Lungen- und Pankreastransplantation. Der Infektionsverlauf ist in der Regel günstiger als nach allogener Knochenmarktransplantation und endet, insbesondere nach Nierentransplantation, nur vereinzelt letal. Die häufigsten Symptome sind Fieber, Leukozytopenie und Thrombozytopenie. Bei diesen Patienten ist die Transplantatabstoßung die wichtigste Differentialdiagnose. Es kommt aber auch zu typischen Organmanifestationen wie der interstitiellen Pneumonie (IP), Hepatitis, Colitis, Gastritis oder seltener Retinitis oder Enzephalitis. Das transplantierte Organ stellt dabei einen bevorzugten Ort der schweren Manifestation dar: So beobachtet man nach Lebertransplantation schwere Hepatitiden oder nach Herz- oder Herz/Lungen­trans­plan­ta­tion häufig eine IP (11, 14).
CMV-bedingte Erkrankungen treten meist innerhalb der ersten sechs Monate nach Transplantation auf, können aber selten auch noch nach mehreren Jahren beobachtet werden (5). Besonders gefährdet sind seronegative Empfänger bei seropositivem Spender. Ein höheres Risiko findet man außerdem bei Therapie mit antilymphozytären Antikörpern (OKT3, Antilymphozyten-Immunglobulin) (6, 19).
Kontrovers ist bislang, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen CMV-Infektion und Transplantatabstoßung besteht (8, 40, 41, 45, 46). Vor allem nach Herztransplantation wird ein pathogenetischer Mechanismus von CMV für die Entstehung der Transplantatvaskulopathie diskutiert (33, 36).
Analog der Situation nach allogener KMT erscheint derzeit eine Überwachung von OrganTransplantationspatienten mit Hilfe des Antigenämie-Tests oder der PCR als das am besten geeignete Verfahren zur frühzeitigen Diagnose einer CMV-Infektion. Trotz der für einzelne Transplantationssituationen dokumentierten Effekte einer Prophylaxe mit Immunglobulinen, Aciclovir oder Ganciclovir scheint eine wöchentliche Überwachung in der Frühphase nach Transplantation mit Hilfe der dargestellten modernen diagnostischen Methoden, verbunden mit einer frühzeitigen Behandlung mit Ganciclovir, das günstigere Verfahren darzustellen (Tabelle 5).


Ausblick
Das Konzept der Überwachung von Transplantationspatienten mit Hilfe der PCR oder des Antigenämietests führte zu einer deutlichen Reduktion der Mortalitätsrate durch CMV, wenngleich noch nicht alle Probleme als gelöst betrachtet werden können. Durch die Standardisierung verfügbarer diagnostischer Verfahren sowie die Neueinführung von Methoden zur Quantifizierung der Virusbeladung und zur Überwachung der Immunfunktionen des Patienten wird sich die aktive, symptomatische CMV-Infektion in Zukunft besser vorhersagen lassen. Zusätzlich ist zu erwarten, daß die Entwicklung weiterer antiviraler Substanzen neue Therapeutika mit deutlich reduziertem Nebenwirkungsspektrum hervorbringt. Obwohl die humorale Immunantwort eine CMV-Infektion nicht verhindern kann, kommt es durch Hemmung der Virusdissemination doch zu einer Abschwächung des Krankheitsbildes. Es bleibt abzuwarten, inwieweit prophylaktische und/oder therapeutische Impfungen mit einer Vakzine, die zur Zeit, basierend auf rekombinant exprimierten Glykoproteinen des HCMV, entwickelt wird, die Häufigkeit symptomatischer HCMV-Infektionen beeinflussen können (9).


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-168–173
[Heft 4]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Thomas Stamminger
Institut für Klinische und Molekulare Virologie der Universität
Schloßgarten 4
91054 Erlangen


Das Manuskript wurde vom BMBF-Forschungsverbund "Komplikationen der Organtransplantation durch Herpesviren" unter Beteiligung der folgenden Autoren erarbeitet:
Priv.-Doz. Dr. med. H. Einsele, Medizinische Universitätsklinik Tübingen, Abteilung II
Prof. Dr. med. B. Fleckenstein, Institut für Klinische und Molekulare Virologie der Universität ErlangenNürnberg
Dr. med. M. Hummel, Virchow-Klinikum der HU Berlin Prof. Dr. med. G. Jahn, Hygiene-Institut der Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Abteilung Virologie
Prof. Dr. med. U. Koszinowski, Max von Pettenkofer-Institut, München
Priv.-Doz. Dr. med D. v. Laer, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Abteilung Virologie, der Universität Freiburg
Prof. Dr. med. Th. Mertens, Institut für Mikrobiologie und Immunologie, Abteilung Virologie, der Universität Ulm
Prof. Dr. rer. nat. M. Mach, Institut für Klinische und Molekulare Virologie der Universität ErlangenNürnberg
Prof. Dr. med. C. Müller, Medizinische Universitätsklinik Tübingen, Abteilung II
Prof. Dr. med. B. Plachter, Institut für Virologie der Universität Mainz
Prof. Dr. rer. nat. M. J. Reddehase, Institut für Virologie der Universität Mainz
Priv.-Doz. Dr. C. A. Schmidt, Virchow-Klinikum der HU Berlin
Prof. Dr. med. Th. Stamminger, Institut für Klinische und Molekulare Virologie der Universität ErlangenNürnberg

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