THEMEN DER ZEIT

Ergebnisforschung: Nutzen für Patienten muss nachgewiesen werden

Dtsch Arztebl 2005; 102(36): A-2380 / B-2005 / C-1898

Porzsolt, Franz; Stengel, Dirk; Ghosh, Amit K.

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Foto: Peter Wirtz
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Wenn die Grundsätze der Ergebnisforschung akzeptiert werden, werden sich die Gesundheitssysteme grundlegend ändern. Die Ärzte sollten sich dieser Herausforderung so bald wie möglich stellen.

Der kontinuierliche biomedizinische Fortschritt erhält in der Gesellschaft viel Aufmerksamkeit und wird beinahe als selbstverständlich angesehen. Allerdings führt der Zuwachs an Wissen, die Verfeinerung bekannter Methoden und die Erfindung neuer Technologien nicht immer zu einer Revolution der klinischen Praxis oder zu Vorteilen für den Patienten (4). Von 101 wissenschaftlichen Neuerungen, die in angesehenen Fachzeitschriften (zum Beispiel Science, Nature oder Cell) veröffentlicht wurden, haben nur fünf eine Zulassung erreicht, und nur eine von 101 Innovationen hat zwei Jahrzehnte nach ihrer Erstveröffentlichung wesentliche Änderungen in der medizinischen Praxis bewirkt (5). Es besteht also eine erhebliche Diskrepanz zwischen dem Einsatz an Ressourcen und den Ergebnissen für den Patienten; diese Diskrepanz ist in vielen Gesundheitssystemen nahezu weltweit festzustellen und bedarf einer Erklärung.
Als neuer theoretischer Ansatz wurde die Ergebnisforschung (Outcomes Research) vorgeschlagen. Es gibt dafür bisher noch immer keine allgemein anerkannte Definition, und es mangelt weiter an einem Konsens hinsichtlich der Methoden zur Untersuchung und Dokumentation von Gesundheitsergebnissen. An dieser Stelle soll deshalb ein pragmatischer Ansatz für die Ergebnisforschung vorgestellt werden. Notwendig ist es, zwischen klinischer Forschung und Ergebnisforschung zu differenzieren sowie zu einer Klärung der verwendeten Terminologie zu gelangen, um Unklarheiten und Missverständnisse zu vermeiden.
Klinische Forschung und Ergebnisforschung
Es ist die Aufgabe professioneller Akteure im Gesundheitswesen, ihre Patienten hinsichtlich der Wahrung ihrer gesundheitlichen Autonomie und bei Entscheidungen für die Bewältigung von drohenden oder bestehenden Beeinträchtigungen ihrer Lebensqualität zu beraten. Der Begriff „Lebensqualität“ steht hier für die wahrgenommene Gesundheit von Patienten. Patienten benötigen und verlangen Informationen von gut informierten und hoch qualifizierten Anbietern. Informationen, die ausschließlich auf klinischen Studien basieren, in der täglichen Praxis aber nicht erreichbar sind, werden die Erwartungen der Patienten kaum erfüllen.
Gefordert werden deshalb empfindliche und validierte Instrumente zur Messung der Ergebnisse bei der Betreuung der Patienten (13). In der englischsprachigen Literatur wird der Nachweis der Überlegenheit eines neuen diagnostischen oder therapeutischen Verfahrens gegenüber herkömmlichen Methoden unter idealen Versuchsbedingungen als „efficacy“ (Wirksamkeit) bezeichnet, während der Nachweis unter Alltagsbedingungen als „effectiveness“ (Effektivität) bezeichnet wird (7). Somit gibt es zwei wesentliche Merkmale, die die klinische Forschung charakterisieren:
- Nachweis der Überlegenheit und
- Nachweis unter idealen Bedingungen.*
Die Ergebnisforschung unterscheidet sich konzeptionell in folgenden Punkten von der klinischen Forschung:
- Gegenstand ist die Untersuchung der Wirkungen einer Intervention oder einer infrage kommenden Leistung nicht nur unter experimentellen Bedingungen, sondern unter Alltagsbedingungen. !
- Ziel ist nicht der Nachweis der Überlegenheit einer Intervention gegenüber einer anderen, sondern die Beschreibung ihres Nutzens für die Patienten (value for patients). Der Nutzen oder Wert umfasst ein Abwägen von Kosten und Konsequenzen, was in der Gesundheitsökonomie als „efficiency“ (Effizienz) bezeichnet wird. Der Nutzen für die Patienten ist deshalb eine besondere Art der Effizienz.
Das Messen von Surrogat- oder Ersatzparametern ist ein typisches Merkmal der klinischen Forschung, aber nicht der Ergebnisforschung. Dazu ein Beispiel: Viele Studien berichten als Effekt einer neuen Therapie eine Verlängerung des krankheitsspezifischen Überlebens (zum Beispiel Tod infolge eines Herzinfarkts), nicht aber des Gesamtüberlebens. Ärzte und Wissenschaftler bewerten das oft als Erfolg. Aus der Perspektive des Patienten bedeutet dies jedoch lediglich, dass die Todesursache, aber nicht der Todeszeitpunkt durch die Therapie beeinflusst wird.
Die Ergebnisforschung rechtfertigt die solidarische Finanzierung einer neuen Gesundheitsleistung, wenn deren Nutzen für die Patienten unter Alltagsbedingungen nachweisbar ist. Wird ein bestimmter Nutzen oder Wert allein von Patienten angenommen, würde die Erstattung der Intervention keine allgemeine Zustimmung finden. Selbstverständlich muss der Nutzen durch mehrere Parteien/Akteure (Leistungsnehmer, Anbieter, Leistungserstatter und Entwickler) und auch durch unabhängige Beobachter bestimmt werden.
Sinnvolle Intervention
Eine nach den Prämissen der Ergebnisforschung sinnvolle Intervention erfüllt die folgenden Kriterien:
- Gültigkeit unter Alltagsbedingungen,
- wissenschaftlicher Nachweis des Nutzens, nicht nur der Wirkungen, und
- Anerkennung des Nutzens beziehungsweise Werts auf mehreren Ebenen.
Die klinische Forschung untersucht die Wirkung einzelner Interventionen, ist aber nicht zur Bewertung der Systemleistung geeignet. Hierzu muss man die Häufigkeit der Nutzung einer bestimmten Leistung mit der Häufigkeit des Erreichens der gewünschten Ziele vergleichen. Somit kann die Ergebnisforschung eingesetzt werden, um die Wirkungen neu eingerichteter struktureller Einrichtungen wie etwa Krebszentren, Traumazentren oder Schlaganfalleinheiten und verschiedener Arten von integrierten Gesundheitsdiensten zu untersuchen. Eine Definition von Outcomes Research wurde von der amerikanischen Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) vorgegeben (1); in dem vorliegenden Beitrag wird ein Vorschlag gemacht, wie sich dies in der Praxis umsetzen lässt.
Konflikte zwischen Forschung und Praxis
Starke therapeutische Wirkungen, die in klinischen Studien nachgewiesen wurden, lassen sich in der klinischen Praxis nicht immer nachvollziehen. Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) hat vorgeschlagen, zwischen der Wirkung und der Wirksamkeit einer Behandlung anhand der Beschreibung der Ansprechrate (Response-Rate) und der Patienten-Outcomes (Quantität und Qualität des Lebens) zu unterscheiden (3). Außerdem wurde empfohlen, den Outcomes eine höhere Priorität beizumessen als den Ansprechraten.
Diese Empfehlungen wurden weder in der klinischen Praxis noch von internationalen Aufsichtsbehörden (zum Beispiel FDA oder EMEA) systematisch angewandt. In der klinischen Routine werden die Response-Raten oft als Entscheidungskriterien in Behandlungsalgorithmen benutzt. Die Behörden verlangen auch eine Bewertung der Lebensqualität (2, 12), messen diesen Daten aber nicht viel Bedeutung bei, wenn es um die Zulassung neuer Behandlungsformen geht (6, 2).
Zurzeit sind die Vorteile neuer Interventionen in Bezug auf die Überlebensraten allgemein gering, und ihr Nutzen bleibt kontrovers. Obwohl in zunehmendem Maß Daten zur Lebensqualität veröffentlicht werden, sind diese schwierig zu interpretieren. Die Jurymitglieder für einen in Deutschland verliehenen Lebensqualitäts-Preis zur Förderung der Ergebnisforschung haben 146 eingereichte Arbeiten untersucht. Die meisten dieser Arbeiten (30 Prozent) stammten aus dem Bereich der Onkologie, während sich jeweils 15 Prozent der Arbeiten mit Stoffwechsel- und neurologischen/psychiatrischen Erkrankungen beschäftigten. In diesen Arbeiten wurden rund 200 verschiedene – darunter auch neu entwickelte – Instrumente zur Messung der Lebensqualität herangezogen. Die Autoren jener Arbeiten, in welchen mehrere Instrumente miteinander verglichen wurden, klagten unisono über einen Mangel an Vergleichbarkeit der Daten (11).
Es wird bewusst ein systematischer Fehler eingeführt, wenn alle Dimensionen der Lebensqualität der Patienten bewertet werden. Patienten klagen selten über Einschränkungen in allen Dimensionen und Unterskalen ihrer Lebensqualität, sondern leiden meist unter einem einzelnen Symptom mit eher diskreten und schwierig zu messenden Effekten. Die Angabe eines kritischen Symptoms erfordert ein breites Wissen über die wahrscheinlichsten Muster gesundheitlicher Beeinträchtigungen, die mit einem bestimmten Zustand verbunden sind. Darüber hinaus sind Instrumente erforderlich, die die erwarteten Indikatoren des Wohlbefindens oder Symptome in unterschiedlichen Populationen identifizieren können (9).
Weitere Schwierigkeiten ergeben sich aus der Extrapolation von Ergebnissen aus klinischen Studien. Aufgrund strenger Einschluss- und Ausschlusskriterien erhält man Patientengruppen, die nur einen kleinen Teil der Bevölkerung ausmachen, die im klinischen Alltag einen Arzt aufsuchen. Diese unterschiedliche Auswahl von Patienten birgt das Risiko, dass Behandlungen bei Patienten angewendet werden, die aus klinischen Studien ausdrücklich ausgeschlossen wurden.
Man sollte betonen, dass Hoffnung ein wichtiger Einflussfaktor ist, der die Ergebnisse der klinischen Forschung signifikant modifizieren kann. Oft wird versucht, diesen Faktor durch Maskierung/Verblindung auszuschließen. Das gelingt nur unter der Bedingung, dass weder Patienten noch Ärzte die Maskierung aufdecken können. Ob das immer zutrifft, ist zu hinterfragen. Im Gegensatz dazu muss die Ergebnisforschung Faktoren wie Hoffnung, wahrgenommene Wirksamkeit, die Prägung des Wissens (8, 10) und andere psychologische Einflussfaktoren als integrale Bestandteile der Gesamteffektes einbeziehen.
Methodische Überlegungen
Sowohl die klinische Forschung als auch die Ergebnisforschung erfordern Methoden, um störende Einflussfaktoren kontrollieren zu können. Die wichtigste Störvariable oder Confounder ist eine fehlende Übereinstimmung der biologischen Ausgangsrisiken der in eine Studie einbezogenen Patienten. Die meisten Wissenschaftler neigen dazu, Unterschiede in den Ergebnissen als eine Folge verschiedener Interventionen zu interpretieren, nicht als Unterschiede in den Ausgangsrisiken. Die randomisierte kontrollierte Studie gilt allgemein als goldener methodischer Standard, um die klinischen Fragen in Therapiestudien zu bearbeiten und eine möglichst ähnliche Verteilung bekannter und unbekannter Störvariablen in beiden Behandlungsarmen zu gewährleisten.
In der Ergebnisforschung werden infrage kommende Patienten nicht zufällig, sondern nach dem Ermessen der Ärzte und nach ihrem eigenen Ermessen einer bestimmten Behandlung unterzogen. Folglich können die Ausgangsprofile nicht einheitlich sein, und das Modellieren der spezifischen Vor- und Nachteile einer bestimmten Behandlung für eine bestimmte Risikogruppe stellt sowohl eine Chance als auch eine Herausforderung dar. Grundsätzlich wendet die Ergebnisforschung das Prinzip der Untergruppenanalyse in größerem Umfang an. Sie bestätigt oder verwirft Vorteile, die bei kleinen und gezielt ausgewählten Gruppen innerhalb der gesamten Population beobachtet wurden.
Zur Beschreibung der Zielgruppen bedarf es zweier Sätze von Daten. Hierbei handelt es sich erstens um die Merkmale, die allen Probanden gemeinsam sind. Diese werden auch als „gemeinsame klinische Merkmale“ (CCC – „common clinical characteristics“) bezeichnet. Das zweite sind die Merkmale, die zur Unterscheidung einzelner Personen in den verschiedenen Untergruppen notwendig sind. Diese werden als „diverse demographische Merkmale und Krankheiten“ (DDD – „diverse demographics and diseases“) bezeichnet. Die CCC-Merkmale müssen prospektiv definiert werden, während die DDD-Kriterien für viele Krankheiten bekannt sind. Wenn die DDD-Kriterien noch nicht definiert sind, liegt es im Ermessen erfahrener Ärzte, die Ausgangs- oder Grundrisiken abzuschätzen.
Einzelne Risikogruppen gemäß der Definition durch die DDD-Kriterien und zugehörige Interventionen verteilen sich unterschiedlich auf die Zellen einer Matrixtabelle. Einige Interventionen gelten insbesondere für ein bestimmtes DDD-Profil (zum Beispiel aufgrund von Ergebnissen aus der klinischen Forschung, Praxisrichtlinien oder erprobten und bewährten Grundsätzen), während andere nur selten oder nie angewandt werden (Grafik). Zur zuverlässigen Beschreibung dieses komplexen Verhaltensmusters sind große Kohortenstudien nötig.
Die Ergebnisforschung wird nicht in Forschungsinstituten durchgeführt, sondern in Einrichtungen der Primärversorgung, wo mehrere Behandlungsoptionen erwogen werden, um Erkrankungen und Behinderungen von Probanden mit ähnlichen CCC-Merkmalen zu behandeln. Diese Verlagerung von speziellen Forschungsinstituten auf Einrichtungen der Primärversorgung erfordert größere Veränderungen in den Aus- und Weiterbildungssystemen.
Die Grundsätze der klinischen Epidemiologie sind ebenso dringend nötig wie die der Anatomie und Physiologie. Entscheidungsträger, die die klinische Epidemiologie außer Acht lassen, sind ein wirtschaftlicher Risikofaktor für das Gesundheitssystem. Beispielsweise helfen die Grundsätze der klinischen Epidemiologie bei der Entscheidung darüber, ob eine Frühdiagnose hilfreich ist, eine Verschwendung von Ressourcen darstellt oder für den Patienten sogar schädlich ist. Ohne dieses Wissen sind Entscheidungsträger und die Öffentlichkeit überzeugt, ethisch zu handeln und durch das Angebot der Frühdiagnose die bestmögliche Betreuung zu bieten, während sie faktisch aber nur Ressourcen verschwenden und vielleicht sogar mehr schaden als nutzen, wenn der Nutzen der Frühdiagnose wissenschaftlich nicht nachgewiesen ist.
Bei klinischen Studien gilt: Je mehr DDD-Untergruppen und Interventionen es gibt, umso mehr Probanden werden benötigt. Man muss darauf gefasst sein, dass die Erlangung zuverlässiger Daten über Patientenergebnisse außerordentlich große und aufwendige Studien erfordert, auch wenn die Dokumentation auf wesentliche Daten beschränkt wird, um die Machbarkeit in der täglichen Praxis zu gewährleisten. Diese Dokumentation ist jedoch wertlos, wenn die Personen, die die Daten erheben und erfassen, nicht richtig geschult sind.
Deshalb ist der Aufwand für die Ausbildung der Teilnehmer an solchen Studien und die Umstellung der Gesundheitssysteme auf derartige Studien sehr hoch. Unreife Entscheidungen werden mehr schaden als nutzen. Auch wenn ein Jahrzehnt erforderlich sein wird, um die Systeme auf die vorgeschlagenen Änderungen vorzubereiten und die Akteure auszubilden, ist es sinnvoll, mit der Diskussion – nicht jedoch der Realisierung – besser heute als morgen zu beginnen. Langfristig werden diese Studien vermutlich durch Kostenneutralität finanziert werden, denn das Geld, das heute für Gesundheitsleistungen mit geringem Nutzen ausgegeben wird, kann auf die Erhebung gültiger Daten umgewidmet werden.
Die Bewertung der Effizienz in der Ergebnisforschung aus wirtschaftlicher Sicht (in Analogie zur klassischen Kosten-Nutzen-Analyse) muss sich an den verfügbaren, nicht den theoretischen Ressourcen orientieren. Die Öffentlichkeit hat das Recht, an der Entscheidung über die Finanzierung der Gesundheitsleistungen mitzuwirken. Die Ergebnisforschung braucht Daten, die von unabhängigen Wissenschaftlern erhoben und analysiert und letztlich von allen Akteuren bewertet werden.
Die Unterschiede zwischen klinischer Forschung und Ergebnisforschung sind in der Tabelle zusammengefasst.
Aussichten
Wenn die Grundsätze der Ergebnisforschung akzeptiert werden, können sich die Gesundheitssysteme grundlegend ändern. Diese Veränderungen erfordern aber auch Änderungen in der medizinischen Ausbildung, und zwar in Kontinentaleuropa mehr als in allen englischsprachigen Ländern. Die Befürworter der Ergebnisforschung sind dafür verantwortlich, nicht zu enthusiastisch auf eine schnelle Änderung der derzeitigen (und noch funktionierenden) Gesundheitspolitik hinzuwirken. Aber auch wenn diese Änderungen nicht Monate, sondern Jahre oder vielleicht auch ein Jahrzehnt der Vorbereitungen erfordern, sollte man sich dieser Herausforderung besser heute als morgen stellen.
Das Streben nach neuen Lösungen geht einher mit wirtschaftlichen Konsequenzen, zum Beispiel einer Verkürzung des Zeitaufwands zur Entwicklung neuer Verfahren und steigenden Kosten für Innovationen. Der Wegfall überflüssiger Leistungen ist ebenso sicher wie die nötige Verlängerung des Copyright-Schutzes für Interventionen mit erwiesenem Nutzen. Da verzichtbare Leistungen aus finanziellen Gründen aufgegeben werden müssen, wird es wohl zu Veränderungen in den Gesundheitsberufen kommen. Daher können neue Informationen, die die Ausgaben in einem Bereich stabilisieren, gegenteilige und unerwünschte Auswirkungen in anderen Bereichen haben. Eine Diskussion des rechtlichen Rahmens für diese Veränderungen ist unverzichtbar. Neue ethische Grenzen werden sich ergeben, und besondere Formen der Datenerhebung und -verarbeitung müssen entwickelt werden.
Solange bei der Durchführung von klinischer Forschung und Ergebnisforschung die gleichen Methoden angewandt werden, können keine unterschiedlichen Ergebnisse erwartet werden. Die Ergebnisforschung ist notwendig, um die angenommene Qualität zu bestätigen, neue wissenschaftliche Perspektiven aufzuzeigen und die Effizienz und Bezahlbarkeit der Erbringung von Gesundheitsleistungen zu erhöhen.
Die Idee der sinnvollen Ergebnisforschung ist schon 3 000 Jahre alt. Hippokrates empfahl, „die Vergangenheit zu erklären, die Gegenwart zu bewerten und die Zukunft vorauszusagen“. In Übereinstimmung mit den klassischen Empfehlungen verlangt das neue Konzept der Ergebnisforschung, dass wir die Ergebnisse von Interventionen kennen, damit sie für künftige Patienten vorhergesagt werden können.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 2380–2385 [Heft 36]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit3605 abrufbar ist.


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Franz Porzsolt
Klinische Ökonomik
Universitätsklinikum Ulm
Frauensteige 6
89075 Ulm
Internet: www.uni-ulm.de/ice
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1.
Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), US Department of Health & Human Services. Outcomes Research, Fact Sheet, AHRQ Publication No. 00-P011, March 2000. AHRQ, Rockville, MD. USA http://www.ahrq.gov/clinic/outfact.htm. „Outcomes research seeks to understand the end results of particular health care practices and interventions. End results include effects that people experience and care about, such as change in the ability to function. In particular, for individuals with chronic conditions-where cure is not always possible-end results include quality of life as well as mortality. By linking the care people get to the outcomes they experience, outcomes research has become the key to developing better ways to monitor and improve the quality of care. Supporting improvements in health outcomes is a strategic goal of the Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ, formerly the Agency for Health Care Policy and Research).“
2.
Apolone G: Clinical and Outcome Research in Oncology. The need for Integration. Health and Quality of Life Outcomes 2003; 1: 3. MEDLINE
3.
ASCO-Sonderbeitrag. Outcomes of cancer treatment for technology assessment and cancer treatment guidelines. J Clin Oncol 1996; 14: 671–679. MEDLINE
4.
Bast RC, Mills GB, Young RC: Translational research – traffic on the bridge. Biomed Pharmacother 2001, 55: 565–571. MEDLINE
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Contopoulos-Ioannidis DG, Ntzani E, Ioannidis JP: Translation of highly promising basic science research into clinical applications. Am J Med 2003; 114: 477–484. MEDLINE
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Johnson JR, Williams G, Pazdur R: Endpoints and United States Food and Drug Administration approval of oncology drugs. J Clin Oncol 2003; 21: 1404–1411. MEDLINE
7.
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Porzsolt F, Kumpf J, Coppin C, Pöppel E: Stringent application of epidemiologic criteria changes the interpretation of the effects of immunotherapy in advanced renal cell cancer. In: William C (Hrsg.): Evidence-Based Oncology. BMJ Books 2003: 34–38.
9.
Porzsolt F, Kojer M, Schmidl M, Greimel ER, Siegle J, Richter J, Eisemann M: A new instrument to describe indicators of well-being in old-old patients with severe dementia – The Vienna List. Health and Quality of Life Outcomes 2004a, 2: 10. MEDLINE
10.
Porzsolt F, Schlotz-Gorton N, Biller-Andorno N, Thim A, Meissner K, Roeckl-Wiedmann I, Herzberger B, Ziegler R, Gaus W, Pöppel E: Applying Evidence to Support Ethical Decisions: Is the Placebo Really Powerless? Science and Engineering Ethics 2004b; 10: 119–132. MEDLINE
11.
Porzsolt F, Clouth J: Lebensqualität – Künftige Bedeutung im Gesundheitsmanagement. In Druck 2005.
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