Norovirusinfektion – häufigste Ursache akuter Gastroenteritiden in den Wintermonaten

Zusammenfassung
Norovirusinfektionen sind die häufigste Ursache akuter Gastroenteritiden. Die epidemiologische Bedeutung dieser meldepflichtigen Infektionserkrankung wurde in den letzten Jahren durch mehrere Ausbrüche auf Kreuzfahrtschiffen, in Krankenhäusern und in Altersheimen deutlich. Die Erkrankung äußert sich typischerweise durch plötzlich auftretendes Erbrechen und akut einsetzende wässrige Diarrhö. Die Infektion kann auch über Aerosole erfolgen, sodass insbesondere Erbrochenes als hochansteckend gilt. Der Verdacht auf diese Erkrankung sollte klinisch getestet werden, insbesondere, wenn mehrere Personen mit diesen Symptomen aus einer gemeinsamen Umgebung kommen. Genetische Veränderungen des Erregers haben wahrscheinlich zu der erhöhten Kontagiosität in den letzten Jahren beigetragen. Der Schutz einiger Personen vor der Erkrankung wird mit dem Fehlen des vermeintlichen Rezeptors für Noroviren in Verbindung gebracht. Die letzten Epidemien haben gezeigt, dass nur strikte hygienische Maßnahmen die Ausbreitung des Erregers in Gemeinschaftseinrichtungen verhindern können.

Schlüsselwörter: Norovirusinfektion, Gastroenteritis, Infektionsrisiko, Diagnose, Epidemiologie, Stuhltest

Summary
Norovirus infection – the commonest cause of winter gastroenteritis.
Norovirus infections are the commonest cause of acute gastroenteritis. The epidemiological significance of this notifiable infectious disease has been brought to the fore by a number of outbreaks on board cruise ships, in hospitals, and in geriatic long-stay facilities. The disease is typically characterized by sudden vomiting and acute watery diarrhea, and is transmitted by aerosols. Vomit in particular seems to be highly contagious. Clinicians should maintain a high index of suspicion wherever several patients with these symptoms have been in the same environment. The recent increase in outbreaks may be associated with a new genetic variant of norovirus. Some individuals exhibit resistance, which is suspected to relate to the lack of a possible Norovirus receptor on the epithelium of the small intestine. Recent outbreaks have underlined the importance of assiduous hygiene in preventing these outbreaks.

Key words: norovirus infection, gastroenteritis, risk of infection, diagnosis, epidemiology, stool sample

Das Krankheitsbild einer Norovirusinfektion wurde bereits 1945 sehr genau mit seinen drei klinisch markanten Symptomen akute Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen beschrieben (1); durch Übertragungsversuche an Freiwilligen ist seine infektiöse Genese seit 1947 bekannt (2). Dennoch wurden die meisten Ärzte in Deutschland erst durch die Epidemie im Herbst/Winter 2002/2003 auf die Erkrankung aufmerksam.
Albert Kapikian und Mitarbeiter konnten das Virus 1972 erstmals im Elektronenmikroskop zeigen (3). Die für diesen Nachweis verwendete Stuhlprobe stammte von einem Freiwilligen, der mit Stuhlfiltrat eines erkrankten Patienten infiziert worden war. Dieser Patient hatte sich die Infektion infolge eines Norovirusausbruchs in Ohio in der Stadt Norwalk zugezogen (4). Seither wurden die Viren nach dem Ausbruch in der Stadt Norwalk benannt (Norwalk-Viren). Bereits damals fiel die Häufung der Erkrankung in den Wintermonaten auf (4).
Im Jahre 2002 wurde die „Norwalk-Viren“ in „Noroviren“ umbenannt. In mehreren europäischen Ländern, einschließlich Deutschland, stieg 2002/ 2003 die Zahl von Norovirusausbrüchen deutlich (5). Dieser Anstieg wurde mit einer neuen genetischen Variante des Erregers in Verbindung gebracht (5).
Von diesen Ausbrüchen waren mehrere Krankenhäuser und deren Personal zum Teil so schwer betroffen, dass hierdurch die normale Krankenversorgung gefährdet wurde (6). Das erneute Auftreten solcher Epidemien gilt als wahrscheinlich. Zurzeit wird angenommen, dass Noroviren die häufigste Ursache akuter Gastroenteritiden sind.
Erreger
Die Sapoviren und die Noroviren (ehemals Norwalk-Viren) repräsentieren die bisher bekannten humanpathogenen Vertreter der Familie der Caliciviridae. Die Viruspartikel besitzen ein ikosaedrisches (zwanzigflächiges) Kapsid, das aus 180 Kopien eines viralen Strukturproteins gebildet wird, und eine Größe von 27 bis 40 nm hat (Abbildung 1) (7). Das Fehlen einer Hüllmembran, wie sie zum Beispiel bei Herpesviren vorkommt, ist ein Grund für die hohe Umweltresistenz der Noroviren, die besondere Anforderungen an die hygienischen Maßnahmen stellt. Das Kapsid umschließt das virale Genom, welches aus einem einzelsträngigen RNA-Molekül mit einer Größe von 7 400 bis 8 300 Nukleotiden besteht. Zur Vermehrung des viralen Genoms in der infizierten Zelle bedient sich das Virus einer eigenen RNA-Polymerase, die im Gegensatz zu vielen anderen Polymerasen keine Korrekturfunktion besitzt. Falsch eingebaute Nukleotide führen dadurch schnell zu Mutationen (7). Das ist die Ursache für die hohe genetische Diversität der Noroviren (antigenic drift). Hinzu kommt, dass auch intertypische Rekombinationsereignisse (genetische Rekombination zwischen unterschiedlichen Norovirusstämmen) zur Variabilität beitragen können (antigenic shift). Auf der Basis phylogenetischer Analysen werden die Noroviren derzeit in fünf Genogruppen (GGI bis GGV) unterteilt. Nur GGI, GGII und GGIV, die sich wiederum in wenigstens 20 Genotypen unterteilen lassen, sind humanpathogen. Als eine Ursache für die Pandemie im Winter 2002/2003 wird die Dominanz einer neuen Genotyp-Variante innerhalb des Genotyps GGII.4 (Grimsby-like Virus) diskutiert (5). Die Frage, inwieweit dieser Virusstamm möglicherweise virulenter oder umweltresistenter ist oder aber eine Immunität in der Bevölkerung gegenüber Noroviren unterlaufen hat, kann derzeit nicht beantwortet werden. Der neue Virusstamm wurde 2003/2004 nur noch vereinzelt nachgewiesen und kozirkuliert derzeit mit differenten Genotypen der Genogruppe I und II.
Epidemiologie
Im Gegensatz zu bakteriellen Durchfallerkrankungen, wie beispielsweise den Salmonellosen, handelt es sich bei den durch Noroviren verursachten Gastroenteritiden um eine typische Erkrankung der Winter- und Frühjahrsmonate. Diese epidemiologische Besonderheit deutet auf eine Relevanz der aerogenen Transmission bei Noroviren, weil viele der durch aerogen übertragbare Viren verursachten Erkrankungen (zum Beispiel Influenza) in der kalten Jahreszeit die höchsten Inzidenzen aufweisen (8). Eine weitere Ursache ist in der winterlichen Zunahme von Krankenhauseinweisungen (insbesondere auch aus Pflegeeinrichtungen) zu sehen, wodurch eine für Ausbrüche günstige Situation geschaffen wird (9). Die Noroviruspandemie in der Saison 2002/2003 (Grafik 1) führte in Deutschland und in anderen europäischen Ländern sowie den USA zu teilweise schwerwiegenden Einschränkungen der medizinischen Versorgung (5, 6). Obwohl der Anteil sporadischer Krankheitsfälle in der letzten Zeit deutlich zunimmt (10), gilt eine wiederholte epi- oder pandemische Ausbreitung von neuen Norovirusvarianten in absehbarer Zukunft als wahrscheinlich. Von den Ausbrüchen sind insbesondere Krankenhäuser, Alten- und Pflegeheime sowie Kindergärten betroffen. Die höchsten Inzidenzen weisen ältere Menschen über 60 Jahren auf, wobei der Anteil an Frauen deutlich überwiegt (10). Zwischen den betroffenen Institutionen schwankt die Infektionsrate („attack-rate“) zwischen fünf und 70 Prozent, abhängig von der Art und dem Zeitpunkt der durchgeführten Gegenmaßnahmen (Grafik 2) (6). Die Letalität beträgt circa 7,5/10 000 Fälle (9). Der Labornachweis von Noroviren sowie jede Häufung, bei denen Noroviren als Ursache vermutet werden, sind nach dem Infektionsschutzgesetz meldepflichtig.
Pathogenese
Untersuchungen zum Pathomechanismus der Norovirusinfektion werden vor allem dadurch erschwert, dass sich die Viren nicht in Organ- oder Zellkulturen anlegen lassen. Durch den Einsatz molekularbiologischer Techniken konnten erste Fortschritte erzielt werden. So wurde durch Expression von Kapsidproteinen die Bildung virusähnlicher Partikel (VLP) ermöglicht, die die Kenntnisse insbesondere hinsichtlich der Anheftung der Noroviren an ihre gastrointestinalen Zielzellen erheblich erweitert haben. Es wurde festgestellt, dass Noroviren über spezifische Kohlenhydrate, die in ABH- und Lewis-Blutgruppenantigenen vorkommen, an die Epithelzellen binden (11). Diese Antigene werden unter anderem von reifen Enterozyten im oberen Bereich der Zotten exprimiert. Eine Infektion in diesem Teil der Dünndarmschleimhaut würde einen Teil der Pathogenese erklären (Abbildung 2). Interessant ist die unterschiedliche Suszeptibilität für die Infektion durch diesen Erreger. Der Schutz einiger Personen vor der Erkrankung wird mit dem Fehlen des Rezeptors für Noroviren in Verbindung gebracht. In einer Belastungsstudie mit freiwilligen Probanden konnte gezeigt werden, dass sekretornegative Individuen, die aufgrund einer Mutation im Gen für die a(1,2)-Fucosyltransferase die entsprechenden Blutgruppenantigene nicht exprimieren, vollständig resistent gegenüber einer Infektion mit dem Norwalk- Virusstamm waren (12). Obwohl etwa 20 Prozent der Menschen europäischen Ursprungs zur Gruppe der sekretornegativen gehören, kann man dennoch nicht von einem sicheren Schutz ausgehen, weil unterschiedliche Norovirusstämme offenbar verschiedene Antigene für die Anheftung verwenden (13). Weitere Untersuchungen zur Virus-Rezeptor-Interaktion werden zeigen müssen, inwieweit hier ein geeigneter Angriffspunkt für antivirale Substanzen besteht.
Diagnostik
Die Bestätigung der klinisch vermuteten Norovirusinfektion sollte durch den molekularen Nachweis viraler RNA im Stuhl mittels Nukleinsäureamplifikation (RT-PCR) erfolgen. Die Methode ist hoch sensitiv und spezifisch. Zudem kann durch die Sequenzierung der PCR-Produkte eine molekulare Differenzierung der Viren durchgeführt werden, die wertvolle Informationen zur Aufklärung von Ausbrüchen und Übertragungswegen liefert.
Neben dem molekularen Nachweis stehen auch Enzymimmunoassays (EIA, immunologischer Nachweis von Norovirusantigenen im Stuhl) zur Verfügung. Inwieweit diese Technik den Anforderungen hinsichtlich Spezifität und Sensitivität in der Routinediagnostik der Norovirusinfektion gerecht wird, muss sich noch zeigen. Ein definitiver Nachweis des Erregers ist zur sicheren epidemiologischen Einschätzung wichtig, um beispielsweise die Aufrechterhaltung der strikten Hygienemaßnahmen zu rechtfertigen. Darüber hinaus sind die Patienten meistens beruhigt, wenn die Diagnose endgültig bestätigt werden kann (Kasten 1).
Klinik
Die klassische Klinik dieser Infektionserkrankung besteht in einer kurzen meist heftigen Episode einer Gastroenteritis. In der Regel treten eine akute Diarrhö und Erbrechen auf. Die Inkubationszeit bei Mensch-zu-Mensch-Übertragung beträgt im Mittel sechs bis 48 Stunden (11). Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass Erbrechen häufiger bei Kindern und Diarrhö häufiger bei Erwachsenen vorkommt (14). Die Erkrankungen gehen in vielen Fällen mit einem schweren Krankheitsgefühl, meist auch mit Glieder- und Muskelschmerzen, abdominalen Krämpfen und manchmal Fieber einher. Der Krankheitszustand dauert in der Regel nur zwölf bis 60 Stunden und heilt in den meisten Fällen folgenlos aus. Allerdings sind ältere Menschen und Kinder durch den teilweise sehr ausgeprägten Flüssigkeits- und Elektrolytverlust lebensbedrohlich gefährdet. Bei Kleinkindern und sehr alten Menschen kann es durch die Induktion von Erbrechen beim Essen zu schwerwiegenden Aspirationspneumonien kommen. Die mediane Krankheitsdauer ist offensichtlich bei hospitalisierten Patienten mit drei Tagen länger als bei nicht hospitalisierten Personen, bei denen die durchschnittliche Krankheitsdauer bei zwei Tagen liegt (5).
In jüngster Zeit wurden auch atypische Verläufe einer Norovirusinfektion besonders bei Immungeschwächten und Menschen in besonderen Stresssituationen beschrieben (15). Patienten, die unter einer immunsuppressiven Therapie stehen, können eine chronische Diarrhö entwickeln, die sich erst bessert, wenn die Immunsuppression zurückgenommen wird (16). In Fällen von Norovirusinfektionen bei Soldaten im Kriegseinsatz wurden auch ungewöhnliche Symptome wie Nackensteifigkeit, Lichtempfindlichkeit und Verwirrtheit beschrieben (15).
Therapie
Die Therapie ist in erster Linie symptomatisch und konzentriert sich, wie bei anderen Durchfallerkrankungen, auf die ausreichende Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution. Bei Immungeschwächten, die eine chronische Diarrhö durch die Norovirusinfektion entwickeln (16), muss überlegt werden, ob die immunsuppressive Therapie zurückgenommen werden kann. Eine spezifische virostatische Behandlung gibt es zurzeit nicht. Denkbar wäre die Entwicklung von Medikamenten, die den Rezeptor der Viren auf den Enterozyten blockieren könnten.
Prävention
Noroviren zeichnen sich durch eine hohe Umweltresistenz (Tenazität) und eine eingeschränkte Empfindlichkeit gegenüber üblichen Desinfektions- und Reinigungsmitteln aus. Diese Charakteristika sind – zusammen mit der geringen infektiösen Dosis von weniger als 100 Viruspartikeln und der Möglichkeit einer aerogenen Übertragung – Ursache für die erschwerte Kontrolle von Krankheitshäufungen. Da der Eintrag von Noroviren in Gemeinschaftseinrichtungen auch in Zukunft nicht sicher verhindert werden kann, bildet die rasche klinische Abgrenzung auftretender Norovirusinfektionen von anderen, zum Beispiel durch Lebensmitteltoxine verursachten Gastroenteritiden, die Grundlage einer effektiven Ausbruchsprävention. Nachdem aufgrund der typischen Symptomatik und der epidemiologischen Merkmale (Kasten 2) der Verdacht auf einen Norovirusausbruch gestellt wurde (17), sollte ein adaptiertes Hygieneregime angewendet werden, ohne die Bestätigung durch virologische Untersuchungen abzuwarten (Grafik 3). Die durch zeitweilige Schließungen von Stationen und Freistellung von Mitarbeitern verursachten ökonomischen Belastungen sind dabei in Relation zu den vielfach höheren Kosten eines unkontrollierten Ausbruchs zu sehen.
Impfung
Erste Schritte zur Entwicklung eines Impfstoffs gegen Noroviren wurden durch die rekombinante Herstellung virusähnlicher Partikel (VLP) eingeleitet. Nach oraler oder intranasaler Verabreichung dieser VLP konnte eine spezifische humorale und zelluläre Immunantwort induziert werden (18, 19). Ob solche Ansätze tatsächlich zu einem Schutz gegen immer wieder neu auftretende Varianten des Norovirus führen werden, ist bisher unklar.

Manuskript eingereicht: 30. 11. 2004, revidierte Fassung angenommen: 24. 1. 2005

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 2551–2556 [Heft 38]


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Thomas Schneider
Charité – Universitästsmedizin Berlin-Campus
Benjamin Franklin
Medizinische Klinik I
Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
E-Mail: [e-mail]

Literatur

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