ArchivDeutsches Ärzteblatt38/2005Ursachen von Leukämien im Kindesalter: Resümee einer Fall­kontroll­studie des Deutschen Kinderkrebsregisters

MEDIZIN

Ursachen von Leukämien im Kindesalter: Resümee einer Fall­kontroll­studie des Deutschen Kinderkrebsregisters

Causes of leukemia in childhood – a case control study using the German Child Cancer Registry

Dtsch Arztebl 2005; 102(38): A-2557 / B-2158 / C-2038

Schüz, Joachim; Blettner, Maria; Michaelis, Jörg; Kaatsch, Peter

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LNSLNS Zusammenfassung
Zwischen 1992 und 2000 führte das Deutsche Kinderkrebsregister eine umfassende Fall­kontroll­studie zu den Ursachen von Leukämien im Kindesalter durch. Dieses Resümee fasst inhaltliche sowie methodische Erkenntnisse aus dieser Studie zusammen. Unter den Umweltfaktoren wurden ionisierende sowie nichtionisierende Strahlung und Pestizide als potenzielle Risikofaktoren identifiziert. Hypothesen, die einen protektiven Effekt eines gut trainierten kindlichen Immunsystems auf das Kinderleukämierisiko postulieren, konnten teilweise bestätigt werden und sollten konsequent weiter untersucht werden. Im Bereich der Lebensgewohnheiten der Familie wurden keine bedeutsamen Risikofaktoren für Leukämie im Kindesalter festgestellt. Hauptproblem im Design der Fall­kontroll­studie ist trotz einer zufriedenstellenden Teilnahmerate eine selektive Teilnahme von Kontrollfamilien. Auch der Einsatz von selbst auszufüllenden Fragebögen zur Expositionserhebung ist grundsätzlich kritisch zu betrachten. Künftige Studien mit verbesserter Methodik können dennoch wertvolle neue Kenntnisse zur Ätiologie der Leukämie im Kindesalter erbringen.
Schlüsselwörter: Leukämie, pädiatrische Erkrankung, Krebs im Kindesalter, Krebsregister, Epidemiologie

Summary
Causes of leukemia in childhood – a case control study using the German Child Cancer Registry.
We report methods and findings of a large-scale case-control study examining possible causes of childhood leukaemia, from the German Childhood Cancer Registry. Environmental factors such as ionizing and non-ionizing radiation, as well as pesticides may play a role. Hypotheses relating to a protective effect of a well-primed immune system in childhood merit further investigation. Neither life-style factors nor family characteristics revealed any strong associations. Despite a satisfactory response rate, the case-control design might have led to selection bias, with an unequal participation of control families. The unrestricted use of selfadministered questionnaires cannot be recommended for future studies in this area.
Key words: leukemia, pediatric disease, cancer in childhood, cancer registry, epidemiology

Zwischen 1992 und 2000 führte das Deutsche Kinderkrebsregister am Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik (IMBEI) der Universität Mainz eine der weltweit umfangreichsten Fall­kontroll­studien zu den Ursachen von Leukämien im Kindesalter durch. Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die Fallzahlen sowie die Fragenkomplexe der Studie. Nach Darstellung detaillierter Ergebnisse in internationalen Zeitschriften (19) wird nun ein Resümee aus zwei unterschiedlichen Blickwinkeln gezogen. Es wird erläutert, welche der untersuchten Faktoren mit dem Kinderleukämierisiko assoziiert waren. Darüber hinaus diskutieren die Autoren, inwieweit mit einem der am häufigsten verwendeten epidemiologischen Studiendesigns, der bevölkerungs- und befragungsbasierten Fall­kontroll­studie, die Aufdeckung moderater Risiken tatsächlich möglich ist.
Methodik
Die Fall­kontroll­studie setzte sich aus drei Teilstudien zusammen, deren Studienpopulationen teilweise überlappten. Durchgeführt wurde eine Fall­kontroll­studie in den alten Bundesländern (bundesweite Komponente), eine Fall­kontroll­studie in Niedersachsen (Niedersachsen-Komponente) und eine Fall­kontroll­studie, die in eine Inzidenzstudie im Umkreis kerntechnischer Anlagen eingebettet war (KKW-Komponente). In der bundesweiten Studie wurden alle Kinder aufgenommen, die vor ihrem 15. Geburtstag zwischen Oktober 1992 und September 1994 neu an einer Leukämie erkrankten und zum Diagnosezeitpunkt in den alten Bundesländern lebten („Fälle“). Der Diagnosezeitraum für die Niedersachsen-Komponente erstreckte sich von Juli 1988 bis Juni 1993 und der für die KKW-Komponente Januar 1980 bis September 1994. In allen drei Studien wurden Kontrollkinder zufällig aus den Daten der Einwohnermeldeämter ausgewählt. Alle Teilnehmer erhielten einen Fragebogen zugesandt. Fehlende Informationen wurden dann in einem telefonischen Interview mit den Eltern ergänzt. Details zum Studiendesign wurden von Kaatsch et al. (1) publiziert. 82 Prozent der Familien leukämiekranker Kinder nahmen teil; bei den Kontrollfamilien waren es 70 Prozent.
Diese Arbeit soll keine systematische Übersichtsarbeit zur Ätiologie von Leukämie im Kindesalter darstellen, weil dies zu umfangreich wäre. Vielmehr werden die Ergebnisse der deutschen Fall­kontroll­studie zu den Ursachen dieser Erkrankung bewertet.
Ursachen von Leukämien im Kindesalter
Der Text wird durch die Darstellung in den Tabellen 2a und 2b ergänzt. Die potenziell als Risiken betrachteten Faktoren sind in Anlehnung an die Originalpublikationen thematisch geordnet. In den Tabellen 2a und 2b sind die Risikofaktoren in Blöcken danach geordnet, ob
- ein plausibler Zusammenhang mit dem Kinderleukämierisiko beobachtet wurde
- eine Assoziation besteht, die aber möglicherweise durch methodische Einflüsse überschätzt wurde
- ein Zusammenhang darstellbar ist, der möglicherweise ganz auf methodische Artefakte zurückzuführen ist oder
- kein Zusammenhang in der Studie der Autoren beobachtet wurde.
Innerhalb der Blöcke sind die Risikofaktoren nach der Stärke der beobachteten Assoziation sortiert, wobei zunächst mögliche Risiken und nachfolgend mögliche protektive Effekte aufgeführt sind.
Schwangerschaft
Das Zigarettenrauchen der Mutter während der Schwangerschaft sowie des Vaters vor der Konzeption war in der Studie der Autoren nicht mit dem Leukämierisiko des Kindes assoziiert (2). Auch der Alkoholkonsum der Mutter während der Schwangerschaft hatte keinen Einfluss. Kein höheres Leukämierisiko zeigte sich auch für Kinder, deren Mütter vorher eine oder mehrere Fehlgeburten hatten. Im Gegensatz zu früheren Vermutungen zeigte sich kein höheres Leukämierisiko für Kinder von zum Geburtszeitpunkt älteren Müttern (> 35 Jahre). Kinder von Müttern, bei denen trotz regelmäßigem Zyklus eine Sterilitätsbehandlung notwendig war, hatten ein tendenziell erhöhtes Leukämierisiko. Eine positive Assoziation mit dem Kinderleukämierisiko zeigte sich sowohl für Kinder mit einem höheren (> 4 kg) als auch niedrigeren (< 2,5 kg) Geburtsgewicht. Die Assoziation mit einem niedrigeren Geburtsgewicht war größtenteils auf ein verkürztes Gestationsalter und die damit verbundenen Komplikationen zurückzuführen. Während in der Literatur die Assoziation mit einem niedrigen Geburtsgewicht nicht bestätigt wird, erweist sich über die meisten Studien hinweg ein konsistenter Zusammenhang mit einem höheren Geburtsgewicht (10). Die beobachteten relativen Risiken für den Zusammenhang liegen aber in den meisten Studien nur zwischen 1,1 und 1,5 (10, 11). Kinder mit Trisomie 21 hatten in der Studie der Autoren und anderen Studien ein stark erhöhtes Leukämierisiko. Es wird geschätzt, dass etwa eines von 95 Kindern mit Trisomie 21 an einer Leukämie erkrankt (12).
Immunsystem
Obwohl die so genannte „Überhygiene“ bei der Entstehung von Kinderleukämie eine populäre Arbeitshypothese ist (13), wurden in der Studie der Autoren keine überzeugenden Hinweise gefunden, dass ein verspäteter Kontakt des Kindes mit infektiösen Erregern, das heißt, weniger Infektionen im Säuglingsalter und vermehrt Infektionskrankheiten in späteren Jahren, mit Leukämieerkrankungen assoziiert war (3). Kinder, die an einzelnen Kinderkrankheiten erkrankt waren, unterlagen in unserer Studie keinem erhöhten Leukämierisiko. Für Einzelkinder oder Erstgeborene zeigte sich im Gegensatz zu einigen früheren Studien keine Tendenz einer Risikoerhöhung. Das Stillen hatte, analog zu anderen Studien, einen tendenziell protektiven Effekt (11).
Zwar zeigte sich für Schutzimpfungen ein starker protektiver Effekt, diesen führen die Autoren aber zum größten Teil auf einen Befragungsartefakt zurück: Eltern nicht erkrankter Kinder gaben im Fragebogen auch Impfungen außerhalb des eigentlich zu erfragenden Zeitraums an, wodurch es zu einer Überschätzung der Impfprävalenz unter den Kontrollkindern kam. Bei den Patienten konnten hingegen Prodromalerscheinungen der Krankheit dazu geführt haben, dass geplante Impfungen nicht erfolgten.
Allergische Erkrankungen des Kindes, und hierbei insbesondere atopische Erkrankungen wie Heuschnupfen, allergisches Asthma und Neurodermitis, könnten einen protektiven Effekt auf das Kinderleukämierisiko haben (9). Auch für (noch) allergiefreie Kinder mit atopischen Erkrankungen der Mütter war das Leukämierisiko etwas verringert. Zu diesem Befund liegen fast keine Ergebnisse anderer Studien vor. Der Zusammenhang könnte damit erklärt werden, dass Einflüsse auf das Verhältnis von T-Helferzellen Typ 1 und Typ 2 sowohl das Atopie- als auch das Kinderleukämierisiko modulieren. Zudem könnte die bereits erwähnte „Überhygiene“ auch mit dem Atopierisiko in Zusammenhang stehen (14).
Berufliche Expositionen der Eltern
Die Literatur hinsichtlich der beruflichen Exposition der Eltern mit ionisierender Strahlung ergibt kein klares Bild (11). In der Studie der Autoren hatte eine präkonzeptionelle Strahlenexposition des Vaters keinen Einfluss auf das Kinderleukämierisiko. Sie war jedoch – allerdings basierend auf kleinen Fallzahlen (n = 9) – mit dem Leukämierisiko bei Kindern bis zum 18. Lebensmonat assoziiert. Bei weiteren beruflichen Expositionen der Eltern zeigten sich für beide Elternteile Assoziationen in Bezug auf die Verwendung von Pestiziden (6).
Da die meisten exponierten Eltern in der Landwirtschaft tätig waren, wäre es auch möglich, dass der der Assoziation zugrunde liegende Faktor in einer direkten postnatalen Exposition des Kindes bestand.
Dies wäre im Einklang mit den Beobachtungen der Autoren, dass ein schwach erhöhtes Leukämierisiko auch für häufige Schädlingsbekämpfungen in der Wohnung und für eine Verwendung von Herbiziden in der Landwirtschaft ermittelt wurde. Eine mütterliche Exposition mit Farben, Lacken, Fleckentfernern oder Färbemitteln im pränatalen Zeitraum führte ebenfalls zu einem schwach erhöhten Leukämierisiko (7). Bei einer postnatalen Exposition wurde dieser Zusammenhang nicht gesehen. Im Gegensatz zu einer großen amerikanischen Studie zeigte sich keine Assoziation mit einer mütterlichen Exposition gegenüber Lösungsmitteln (11).
Ionisierende und nichtionisierende Strahlung
Als gesicherter umweltbedingter Risikofaktor für Leukämien insgesamt (15) sowie Leukämien im Kindesalter gilt ausschließlich ionisierende Strahlung (16). Röntgenuntersuchungen der Mutter während der Schwangerschaft oder des Kindes nach der Geburt waren in Studien in den 1940er- bis 1970er-Jahren häufig mit Kinderleukämien assoziiert. Analog zu anderen jüngeren Studien jedoch führten Röntgenuntersuchungen des Kindes in unserer Studie ebenso wenig zu einem erhöhten Leukämierisiko wie eine Strahlenexposition der Mutter während der Schwangerschaft (5). Dies ist möglicherweise auf die heutzutage niedrigeren Strahlendosen bei den Untersuchungen zurückzuführen und darauf, dass das Risiko für den Fötus durch ionisierende Strahlung inzwischen bekannt ist und auf Röntgenuntersuchungen während der Schwangerschaft weitgehend verzichtet wird.
In dem sich auf Niedersachsen beziehenden Studienteil wurden die häuslichen Radonkonzentrationen ein Jahr lang gemessen. Bei Expositionen über 70 Bq/m3 ergab sich kein Zusammenhang mit dem Kinderleukämierisiko (9). Dies schließt zwar einen Zusammenhang bei deutlich höheren Expositionen nicht aus, ist aber ein Hinweis, dass Radon in Deutschland höchstens für einen minimalen Anteil von Kinderleukämiefällen verantwortlich sein kann.
Im Bereich der nichtionisierenden Strahlung stand ein höheres Leukämierisiko bei Expositionen gegenüber Magnetfeldstärken (50 Hz) von über 0,4 µT im Einklang mit anderen internationalen Studien (17). Mittlere Magnetfeldstärken dieser Größenordnung finden sich in Deutschland in etwa jeder 500. Wohnung. Hauptursachen dafür sind nahe am Haus vorbeiführende Hochspannungsleitungen, Hausanschlüsse an das Stromnetz (beispielsweise Dachständer) oder die innerhäusliche Stromverteilung in Mehrfamilienhäusern. In unserer Studie hatten insbesondere Kinder, die während der Nacht einem Magnetfeld > 0,2 µT ausgesetzt waren, ein höheres Leukämierisiko (8). Die Ergebnisse können als Hinweis auf eine statistische Assoziation zwischen magnetischen Feldern und Leukämien im Kindesalter gewertet werden. Eine biologische Erklärung für diese Beobachtung ist unbekannt. Sollte die empirische Assoziation kausaler Natur sein, wären etwa ein Prozent aller Kinderleukämiefälle in Deutschland auf häusliche Magnetfeldexpositionen zurückzuführen.
Diskussion der Methodik
Eine Stärke der deutschen Studie ist ihr Bevölkerungsbezug. Das seit Jahren etablierte, vollzählige Deutsche Kinderkrebsregister und die Gewinnung einer repräsentativen Bevölkerungsstichprobe über Einwohnermelderegister stellten eine ausgezeichnete Ausgangssituation her.
Im Vergleich zu anderen bevölkerungsbasierten Fall­kontroll­studien hat die Studie der Autoren eine gute Teilnahmerate. Trotzdem muss beachtet werden, dass durch eine selektive Nichtteilnahme eine statistisch epidemiologische Verzerrung (Bias) aufgrund der Auswahl und damit ein Fehler der Risikoschätzer verursacht werden kann. Die Autoren haben festgestellt, dass Eltern der Kontrollgruppe mit höherer Schul- und Berufsausbildung sowie höherem Einkommen eher bereit waren, an der Studie teilzunehmen. Daher war die Kontrollpopulation bezüglich sozialer Faktoren nicht repräsentativ für die Allgemeinbevölkerung. Dies kann bei den Risikoanalysen für Faktoren hinsichtlich des Lebensstils oder des beruflichen Umfelds einen Einfluss haben, da die meisten dieser Faktoren mit dem Sozialstatus der Familie assoziiert sind. Auch eine statistische Adjustierung nach dem Sozialstatus in den Analysen kann diese Verzerrung nicht vollständig kompensieren.
Am Beispiel des Alters der Mutter zum Zeitpunkt der Geburt soll ergänzend verdeutlicht werden, dass neben dem Ausbildungsgrad der Eltern offensichtlich auch andere Faktoren bei der Entscheidung für eine Teilnahme oder Nichtteilnahme eine Rolle spielten (18). Deutlich mehr Mütter von leukämiekranken Kindern als von Kontrollkindern waren zum Zeitpunkt der Geburt jünger als 20 Jahre. Im Vergleich mit Daten des Statistischen Bundesamtes zeigte sich, dass dieser Unterschied auf ein Defizit jüngerer Mütter unter den Kontrollen zurückzuführen war. Jüngere Eltern verweigern demnach offensichtlich häufiger die Teilnahme als ältere Eltern. Dies unterstreicht, wie wichtig es ist, die beobachteten Ergebnisse unter dem Aspekt eines möglichen Einflusses von Selektionsbias zu prüfen und zu diskutieren.
Zur besseren Beurteilung einer möglicherweise selektiven Teilnahme ist generell zu empfehlen, von Nichtteilnehmern über einen Kurzfragebogen zumindest einige rudimentäre Informationen zu erheben. Dieser kann aber nur wenige Fragen beinhalten, da sonst auch ein Ausfüllen dieses Fragebogens verweigert werden könnte. In dieser Fall­kontroll­studie wäre es möglich gewesen, bei der Rekrutierung der Kontrollen mehr Informationen der Einwohnermeldeämter zu nutzen. Daten zum Alter der Eltern oder der Anzahl der Geschwister wären bei entsprechender Abfrage ans Melderegister sowie datenschutzrechtlicher Zustimmung für die gesamte Studienpopulation verfügbar gewesen.
Als zweite Limitierung ist vor allem die Verwendung selbst auszufüllender Fragebögen kritisch zu diskutieren, da manche Ergebnisse durch Befragungsartefakte beeinflusst wurden (19). Ursachen von möglicherweise „falschen“ Angaben der Eltern waren zum Teil Verständnisschwierigkeiten oder Unsicherheiten bei der Beantwortung der Fragen, beispielsweise bei der Datierung von Ereignissen (siehe Abschnitt „Immunsystem“). Unterschiede zwischen Fallfamilien und Kontrollfamilien sind häufig darauf zurückzuführen, dass die Eltern betroffener Kinder sich mehr Gedanken über mögliche Risikofaktoren machen und sich daher anders an Expositionen aus der Vergangenheit erinnern als Eltern nicht erkrankter Kinder. Meist führt dies zu einer Überschätzung von Expositionen unter den Fallfamilien.
Die Relevanz einer Exposition ist auf Basis von Fragebogeninformationen oftmals schwer zu bewerten. Die Erhebung von mehr Details im Fragebogen führt aber nicht notwendigerweise zu besseren Daten. Die Antworten sind letztendlich immer durch das Erinnerungsvermögen der Teilnehmer limitiert. Zu häufiges Nachfragen kann auch falsche Antworten provozieren. Telefonische oder persönliche Interviews sind Fragebögen zwar überlegen, weil der Ablauf der Beantwortung der Fragen durch den Interviewer standardisiert gesteuert werden kann, die Angaben beruhen aber letztendlich immer noch auf Erinnerung der Teilnehmer (Recall Bias). Deshalb müssen alle Ergebnisse einer auf Interviews basierten epidemiologischen Studie kritisch unter dem Aspekt eines möglichen Einflusses von Interviewbias (Recall Bias) diskutiert werden.
Ein gutes Beispiel für eine objektive Expositionserfassung stellen die Magnetfeldmessungen der Studie der Autoren dar (8). Das Messprotokoll wurde in einer Vorstudie entwickelt, in der verschiedene Messverfahren miteinander verglichen wurden. Das letztendlich eingesetzte Messverfahren umfasste nicht nur die eigentliche Expositionsmessung, sondern auch Kontrollmessungen zur Qualitätssicherung. Messartefakte, wie Gerätefehlfunktionen, und Feldquellen waren dadurch identifizierbar. Die Identifikation von Feldquellen erlaubte insbesondere Abschätzungen darüber, inwieweit die aktuelle Messung repräsentativ für die Exposition zum Zeitpunkt der Krankheitsentstehung war.
Schlussfolgerungen
Inhaltliches Fazit
In Deutschland erkranken von 13 Millionen Kindern unter 15 Jahren etwa 600 jährlich neu an einer Leukämie (aktuelle Inzidenzraten im europäischen Vergleich publizierten Steliarova-Foucher et al. [20]). Die Ursachen sind weitgehend unbekannt (11, 21) und konnten auch durch die große deutsche Studie und vergleichbare Projekte in den USA, Kanada und Großbritannien nur wenig erhellt werden. Dennoch ist ein Erkenntnisgewinn vorhanden, vor allem auch darüber, welche Faktoren als Ursachen eher nicht oder nur zu einem geringen Teil infrage kommen. Von den Umweltfaktoren haben Expositionen mit ionisierender Strahlung sowie vermutlich auch mit Pestiziden und nichtionisierender Strahlung einen Einfluss auf das Kinderleukämierisiko. Ihr Anteil an der Gesamtzahl der Erkrankungen ist aber als insgesamt eher gering einzuschätzen (22). Der Zusammenhang zwischen dem kindlichen Immunsystem und Kinderleukämie erscheint wesentlich, aber ist im Detail noch nicht verstanden (23, 24). Im Bereich der Lebensgewohnheiten der Familie wurden keine bedeutsamen Kinderleukämierisiken identifiziert. Wie in Tabelle 2a, b zusammenfassend dargestellt, bestätigte sich ausschließlich das Down-Syndrom als starker Risikofaktor. Ebenfalls statistisch auffällig war ein hohes Geburtsgewicht als Risikofaktor sowie ein protektiver Effekt des Stillens und durch atopische Erkrankungen in der Familie. Diese Zusammenhänge waren aber eher moderat bis schwach und müssen teils noch durch andere Studien bestätigt werden.
Methodisches Resümee
Aus den Erkenntnissen der Fall­kontroll­studie zur Kinderleukämie können Fragebögen zur Expositionserhebung nur bedingt für künftige Studien empfohlen werden (25). Wo Messungen machbar oder geeignete Sekundärdatenquellen verfügbar sind, wären diese vorzuziehen. Bei Forschung, für die weiterhin auf eine Befragung zurückgegriffen werden muss, sollten nachdrücklich moderne Befragungsinstrumente und zusätzlich Validierungsstudien der Expositionsangaben empfohlen werden.
Der durch ungenügende Teilnahme verursachte Selektionsbias wird in vielen epidemiologischen Arbeiten thematisiert. Beispiele aus unserer Studien zeigen, wie gerade dadurch bei seltenen Einflussfaktoren moderate Zusammenhänge vorgetäuscht oder auch maskiert werden können. In diesem Zusammenhang wäre eine politische Initiative wertvoll, um den Wunsch der Bevölkerung auf Forschung zu Krankheitsursachen und die individuellen Rechte auf informationelle Selbstbestimmung harmonischer zu gestalten. Ein großer Gewinn an Studienqualität wäre beispielsweise für viele wissenschaftliche Fragestellungen mit einer automatisierten, pseudonymisierten Zusammenführung von Daten aus verschiedenen, bereits existierenden Datenquellen erreichbar. Ein effizienterer Zugang zu Daten von Meldeämtern der Gemeinden für die wissenschaftliche Forschung wäre ebenfalls sehr hilfreich.
Ausblick
Um die Erkenntnisse zu den Ursachen von Kinderleukämien zu erweitern, sollten moderne genetische und molekulare Methoden, ausgehend von entsprechenden Hypothesen, verstärkt angewendet werden. Da es nach den aktuellen Studien weiterhin Bedarf an der Ursachenforschung gibt (beispielsweise mit Bezug zum kindlichen Immunsystem, aus den Bereichen Ernährung und Medikation, neue Technologien sowie Umweltbelastungen), können auch traditionelle epidemiologische Ansätze, insbesondere wenn im internationalen Verbund geplant, zu weiteren Erkenntnissen führen.

Manuskript eingereicht: 29. 10. 2004, revidierte Fassung angenommen: 6. 4. 2005

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 2557–2564 [Heft 38]


Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. rer. physiol. Joachim Schüz
Department of Biostatistics and Epidemiology
Institute of Cancer Epidemiology
Danish Cancer Society
Strandboulevarden 49, 2100 Kopenhagen
Dänemark
E-Mail: joachim@cancer.dk
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