ArchivDeutsches Ärzteblatt38/2005Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel: eine klinisch bedeutsame Stoffwechselstörung

MEDIZIN

Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel: eine klinisch bedeutsame Stoffwechselstörung

Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: a clinically important metabolic disorder

Dtsch Arztebl 2005; 102(38): A-2565 / B-2166 / C-2045

Knerr, Ina; Nennstiel-Ratzel, Uta; Röschinger, Wulf; Maier, Esther M.; Baumkötter, Joachim; Kries, Rüdiger von

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LNSLNS Zusammenfassung
Ein angeborener Defekt des Enzyms Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD) führt zu einer Abbaustörung mittelkettiger Fettsäuren, die daher im Intermediärstoffwechsel nur unzureichend energetisch genutzt werden können. Komplikationen drohen für die Betroffenen beispielsweise bei längerem Fasten, Infekten oder perioperativer Nüchternheit. Stoffwechselentgleisungen mit hypoketotischer Hypoglykämie, metabolischer Azidose und neurologischen Symptomen wie Hypotonie, Lethargie bis hin zu Koma und Tod können die Folge sein. Der MCAD-Mangel ist klinisch sehr variabel und manifestiert sich typischerweise in den ersten Lebensjahren. Durch das erweiterte Stoffwechselscreening bei Neugeborenen mit der Tandem-Massenspektrometrie kann vor dem Auftreten erster Symptome die Diagnose bestätigt und das Kind somit einer Therapie zugeführt werden. Therapeutisch sind die Vermeidung längerer Nüchternphasen, eine kohlenhydratbetonte und eher fettarme Ernährung und der Ausgleich eines Carnitinmangels erforderlich. Bei drohender Stoffwechselentgleisung ist eine ausreichende Kohlenhydratzufuhr, gegebenenfalls durch Glukose-Elektrolyt-Infusionen und stationäre Behandlung, vordringlich. Ausführliche Informationen und Notfallausweise mit Instruktionen für Ärzte und Eltern sind praktisch bedeutsam, um kritische Situationen bei Patienten mit MCAD-Mangel adäquat zu behandeln und den Screeningerfolg nachhaltig zu sichern.

Schlüsselwörter: Fettsäurenoxidationsstörung, MCAD-Mangel, Neugeborenenscreening, pädiatrische Erkrankung

Summary
Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase
deficiency: a clinically important metabolic disorder
Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD) is an inborn error of fatty acid oxidation. Catabolic episodes such as fasting, febrile infection, anorexia or surgery, can precipitate acute metabolic decompensation. Patients suffer hypoketotic hypoglycemia, metabolic acidosis, and neurological symptoms such as lethargy, encephalopathy or even death. MCADD-related metabolic decompensation usually presents in the first years of life. Early diagnosis by tandem mass spectrometry-based screening in the neonatal period, followed by clear advice to parents and supportive treatment in the presymptomatic state helps to prevent fatal metabolic decompensation. Fasting or high-fat nutrients should be avoided, and adequate carbohydrate intake ensured, along with supplementation with carnitine if necessary. In potentially critical catabolic situations, early administration of carbohydrates is essential, if necessary via glucose-electrolyte infusions on an inpatient basis. General information and an emergency card providing detailed instructions are essential to prevent metabolic crises and to avoid an adverse outcome despite newborn screening.

Key words: fatty acid oxidation defect, MCAD deficiency, newborn screening, pediatric disease

Die in den letzten Jahren etablier-
te, hoch sensitive Technologie
der Tandem-Massenspektrometrie (Tandem-MS) erlaubt in Deutschland mittlerweile nahezu flächendeckend eine Früherkennung seltener vererbbarer Stoffwechselstörungen im Neugeborenenscreening. Das Screening erfolgt durch die Analyse von Kapillarblut, das am dritten Lebenstag auf eine spezielle Filterkarte getropft und per Post an ein Neugeborenenscreening-Labor versandt wird. Dies ermöglicht von einem MCAD-(Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-)Mangel betroffene Neugeborene rechtzeitig vor dem Auftreten erster Symptome oder Krisen zu erkennen. Es handelt sich bei dieser Erkrankung um eine Abbaustörung mittelkettiger Fettsäuren, bedingt durch einen Defekt des Enzyms MCAD (OMIM 201450) bei der mitochondrialen Fettsäurenoxidation (1). Fettsäuren dienen vor allem als Energiequelle für Muskulatur, Herzmuskel und Leber. Eine verminderte Nüchterntoleranz als Leitsymptom des MCAD-Mangels tritt besonders dann auf, wenn die Glykogenspeicher der Leber aufgebraucht sind. Längere Nüchternphasen können bei betroffenen Kindern daher zu schweren Hypoglykämien und potenziell lebensbedrohlichen Krisen führen. In der Regel tritt bei Kindern eine katabole Stoffwechsellage bei längeren Fastenperioden im Rahmen von Infekten, bei Inappetenz oder bei Operationen mit perioperativer Nüchternheit auf. Die Betroffenen können freie Fettsäuren nur sehr eingeschränkt als direkte Energiequelle oder zur Bildung von Ketonkörpern nutzen. Außerdem akkumulieren intramitochondrial Metabolite, die verschiedene Enzymsysteme hemmen können. Die akkumulierten aktivierten Fettsäuren mittlerer Kettenlänge werden beim MCAD-Mangel an die Transportsubstanz Carnitin gebunden und renal eliminiert. Dadurch werden jedoch die Carnitinspeicher des Körpers entleert, und es kann sich ein Carnitinmangel entwickeln.
Der MCAD-Mangel tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1 : 10 000 auf und wird autosomal rezessiv vererbt (2, 3, 4). Die im Screening identifizierten Kinder sollten rasch einer adäquaten Konfirmationsdiagnostik in Kinderkliniken mit einer Stoffwechselabteilung zugeführt werden (5). Entscheidend ist eine frühzeitige Information der Eltern über die Stoffwechselstörung und mögliche Risiken sowie eine detaillierte Beratung, die das therapeutische Vorgehen in potenziell gefährlichen Situationen beinhaltet, sowie die Aushändigung eines Notfallausweises.
Klinik
Ohne Früherkennung und Prophylaxe manifestiert sich der MCAD-Mangel klinisch typischerweise in den ersten zwei Lebensjahren (Kasten 1). Die in der Literatur angegebene Altersspanne bei Erstmanifestation beträgt etwa 2 Tage bis 6,5 Jahre, im Mittel 12 Monate (6). Es sind jedoch auch Erstmanifestationen im Jugend- oder Erwachsenenalter sowie asymptomatische Verläufe beobachtet worden (1, 7, 8). Wenn im Rahmen verlängerter Fastenperioden die Fettsäurenoxidation zur Energiegewinnung intensiviert werden muss, sind prinzipiell in jedem Lebensalter akute Stoffwechselkrisen möglich.
Diese können mit muskulärer Hypotonie und neurologischen Symptomen wie Apathie, Bewusstlosigkeit, zerebralen Anfällen und Leberversagen, das dem Reye-Syndrom ähnelt, einhergehen. Bei fehlender Behandlung besteht eine Letalität von bis zu 20 Prozent. Außerdem drohen im gleichen Ausmaß neurologische Residuen in Form von Entwicklungsretardierung, Verhaltensauffälligkeiten oder zerebralen Krampfanfällen (1, 6, 9). Die charakteristischen aber unspezifischen laborchemischen Veränderungen in der akuten Entgleisung sind eine hypoketotische Hypoglykämie, metabolische Azidose, erhöhte Aktivitäten der Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT) und Kreatinkinase (CK) sowie möglicherweise eine Hyperammonämie. Eine Ketonurie schließt einen MCAD-Mangel nicht aus (6). Ein Zusammenhang zwischen dem plötzlichen Kindstod („sudden infant death syndrome“, SIDS) und dem MCAD-Mangel wird diskutiert (911). Bei frühzeitiger Diagnose im Rahmen
des Neugeborenenscreenings und bei konsequenter Vermeidung kataboler Stoffwechsellagen können metabolische Entgleisungen wirksam verhindert werden. Die betroffenen Kinder können sich dann völlig normal entwickeln.
Diagnostik
Leitparameter für den MCAD-Mangel im Tandem-MS-Screening ist eine erhöhte Konzentration von Octanoylcarnitin (12). Die Messung erhöhter mittelkettiger Acylcarnitine und die Bildung von Quotienten einzelner Parameter wie Octanoyl-/Decanoylcarnitin oder Octanoyl-/Acetylcarnitin erlaubt es, die diagnostische Sicherheit deutlich zu erhöhen und die Rate falschpositiver Proben zu senken (3, 4). Bei auffälligem Ergebnis im Neugeborenenscreening fordert das Labor eine Kontroll-Trockenblutkarte an. Bei Bestätigung der pathologischen Werte kann die Diagnose biochemisch als gesichert gelten. Ergänzend sollten Blutzucker, Säure-Basen-Status, Leberfermente und CK bestimmt werden, um das Ausmaß einer möglichen metabolischen Entgleisung zu erfassen, wobei auch die Untersuchung der organischen Säuren im Urin diagnostisch hilfreich ist (13). Bei den organischen Säuren findet man eine erhöhte Ausscheidung von Adipinsäure, Suberin- und Sebacinsäure sowie der Glycinkonjugate Hexanoylglycin und Suberylglycin.
Bei ausgeglichener Stoffwechsellage können diese Befunde unauffällig sein, und dies vermag keinen MCAD-Mangel auszuschließen. Die molekulargenetische Untersuchung erhöht die diagnostische Sicherheit; hierfür kann DNA aus peripheren Leukozyten verwendet werden. Oft wird die Mutation 985 A nach G im Exon 11 des MCAD-Gens homozygot oder zusammen mit anderen Mutationen festgestellt (compound heterozygot) (14). Die Punktmutation führt zu einem Aminosäureaustausch von Lysin durch Glutamat an der Position 329 des MCAD-Proteins, bezeichnet als K329E. Es handelt sich somit um eine Fehlsinn- (Missense-)Mutation, die häufig bei klinisch symptomatischen Patienten gefunden wurde (1).
Die diagnostischen Verfahren sind so sicher, dass die enzymatische Analytik sowie der früher häufiger durchgeführte, jedoch nicht ausreichend sensitive 3-Phenylpropionsäure-Belastungstest verzichtbar sind; ein Fastentest oder eine Öl-Belastung sind obsolet, weil hierbei der Stoffwechsel lebensbedrohlich entgleisen kann.
Wenn bei einem Kind ein MCAD-Mangel diagnostiziert wurde, ist eine weitere Beratung der Familie empfehlenswert. Beide Eltern und die Geschwister, die vor der Einführung des Tandem-MS-Screenings geboren wurden, sollten getestet werden (Acylcarnitinprofil im Trockenblut, gegebenenfalls eine molekulargenetische Untersuchung). Entscheidend ist, dass bei einem auffälligen Neugeborenenscreening die weitere Diagnostik des MCAD-Mangels durch pädiatrische Stoffwechselspezialisten erfolgt, die im Umgang mit den Labortechniken, der Ergebnisinterpretation im Screening, der Konfirmationsdiagnostik und der Beratung betroffener Familien erfahren sind (5).
Therapie
Die Behandlung des MCAD-Mangels sollte durch ein interdisziplinäres Spezialistenteam eingeleitet werden (Kinderärzte, Ökotrophologen oder Diätassistentinnen sowie Pflegepersonal mit vertieften Kenntnissen auf dem Gebiet pädiatrischer Stoffwechselerkrankungen). Entscheidend für die einfache, aber sehr wirksame Prophylaxe einer Stoffwechselentgleisung beim Kind ist die detaillierte Aufklärung der Eltern (Kasten 2).
Eine längere Nahrungskarenz muss konsequent vermieden werden. Je nach Alter sollten die Nüchternphasen 6 Stunden beim Säugling im ersten Lebenshalbjahr, 8 Stunden im zweiten Lebenshalbjahr und beim Kleinkind sowie 10 Stunden beim Schulkind und
Jugendlichen nicht überschreiten, wobei diese Angaben als Richtwerte zu
interpretieren sind. Zur Vermeidung von Stoffwechselentgleisungen während der Nacht ist eine abendliche Spätmahlzeit ratsam. Eine kohlenhydratbetonte und etwas fettreduzierte, ansonsten jedoch altersgerechte Ernährung wird empfohlen (13). Risikosituationen für betroffene Kinder sind beispielsweise Nahrungsverweigerung bei fieberhaften Infekten, Magen-Darm-Infekte mit Emesis und Diarrhö oder die perioperative, iatrogene Nahrungskarenz.
Während einer fieberhaften Erkrankung sollte frühzeitig die erhöhte Körpertemperatur gesenkt werden, um eine fieberbedingte Trinkschwäche, einen erhöhten Energiebedarf und zunehmende Katabolie zu vermeiden. Außerdem muss eine ausreichende orale Zufuhr von Kohlenhydraten gewährleistet sein. Dies kann über die Gabe von Traubenzucker in Tee oder Säften erfolgen oder über die Anreicherung mit Glukosepolymeren, beispielsweise Maltodextrin-Lösung. Die Maltodextrin-Lösung sollte 15- bis 20-prozentig sein (15 bis 20 g auf 100 mL Flüssigkeit), die zugeführte Menge an Glukosepolymeren sollte pro Tag je nach Alter und klinischem Zustand zwischen 40 bis 60 g bei Säuglingen, 80 bis 120 g bei Kleinkindern, 140 bis 180 g bei Schulkindern und Jugendlichen betragen.
Bei kompletter Nahrungsverweigerung, mehrfachem Erbrechen oder Diarrhö ist neben der Blutzuckerstabilisierung auch der Mangel an Volumen und an Elektrolyten wie Natriumchlorid sowie der Säure-Basen-Status zu bedenken. Im Notfall kann die intravenöse Gabe einer altersadaptierten Glukose-Elektrolyt-Lösung und die stationäre Behandlung in einer Kinderklinik erforderlich sein. Angestrebt wird eine normoglykämische Stoffwechsellage bei ausgeglichenem Säure-Basen-Haushalt. Eine orale Carnitin-Substitution, bei anhaltendem Erbrechen auch vorübergehend intravenös, wird bei einer niedrigen Konzentration von freiem Carnitin im Plasma in einer Dosierung von 20 bis 50 mg pro kg Körpergewicht und Tag empfohlen.
Zur Frage der prophylaktischen Carnitin-Supplementation bei MCAD-Mangel besteht hingegen noch kein allgemeiner Konsens, zumindest in kritischen Stoffwechselsituationen scheint sie aber sehr sinnvoll zu sein. Im Stoffwechselzentrum wird für das betroffene Kind ein Notfallausweis oder eine Notfallbescheinigung ausgestellt und den Eltern ausgehändigt. Dieser Notfallausweis enthält genaue Instruktionen für die Eltern und die mitbehandelnden Ärzte. Er spielt besonders dann eine wichtige Rolle, wenn das Kind im Rahmen von Situationen mit potenziell kataboler Stoffwechsellage Ärzten vorgestellt wird, die mit dieser Stoffwechselstörung weniger vertraut sind.
Es ist zu erwarten, dass durch eine interaktive Kommunikation zwischen betroffenen Eltern sowie behandelnden Stoffwechselexperten und Ärzten anderer Fachrichtungen einer unzureichenden oder nachlassenden Krankheitseinsicht wirksam vorgebeugt werden kann.
Prognose
In retrospektiven Studien wird angegeben, dass vor der Einführung des Tandem-MS-Screenings etwa 20 Prozent der Patienten mit bis dahin nicht diagnostiziertem MCAD-Mangel in der ersten Stoffwechselkrise starben (6, 9). Es ist nun davon auszugehen, dass das Neugeborenen-Screening die Prognose der vom MCAD-Mangel Betroffenen entscheidend verbessert (12, 15, 16).
Voraussetzung hierfür sind optimal informierte und handlungskompetente Eltern und Ärzte. In der Langzeitstudie des Bayerischen Landesamtes für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit in Oberschleißheim zum weiteren Verlauf von Kindern mit MCAD-Mangel, die im bayerischen Neugeborenenscreening erfasst wurden, konnten einige Problemen in der Langzeitbetreuung betroffener Kinder und ihrer Familien identifiziert werden (Kasten 3).
So trugen erhebliche Probleme bei der Durchführung der Notfalltherapie dazu bei, dass trotz einer früh erfolgten Diagnose im Rahmen des Neugeborenenscreenings zwei Kinder mit einem MCAD-Mangel im späten Säuglingsalter an einer Stoffwechselentgleisung starben. Insgesamt zeichnet sich jedoch ab, dass die Rate schwerer Stoffwechselkrisen und Todesfälle der im Screening identifizierten Kinder
in Bayern unter dem rechnerischen „Erwartungswert“ für ungescreente Kohorten bleibt (15). Da es jedoch auch mildere Verlaufsformen gibt, werden diese so genannten benignen Phänotypen des MCAD-Mangels an der Universitäts-Kinderklinik Erlangen als Teilprojekt im Rahmen des nationalen Netzwerkes METABNET (Network for Genetic Metabolic Diseases Detectable by Newborn Screening, www.metabnet.de/) nachuntersucht. Es scheint derzeit wahrscheinlich, dass die verschiedenen Mutationen mit unterschiedlich hohem Risiko für Stoffwechselkrisen assoziiert sind (14, 17).
Derzeit können jedoch noch keine stratifizierten Therapieindikationen gestellt werden. Die molekulargenetische Untersuchung bei MCAD-Mangel sollte primär die Untersuchung von Exon 11 zum Nachweis der Hauptmutation K329E umfassen, weil besonders Kinder mit dieser Mutation ein erhebliches Risiko für Stoffwechselkrisen haben. Durch eine Beratung
zu Diät und Lebensführung können metabolische Krisen bei Kindern mit dieser Mutation weitgehend vermieden werden (15). In aktuellen Studien wird untersucht, ob und welche Mutationen ein vergleichbar hohes Risiko für Stoffwechselkrisen hervorrufen (14, 15). Möglicherweise lassen sich molekulargenetisch definierte Hochrisiko- und Niedrigrisikogruppen differenzieren.
Schlussfolgerung
Der MCAD-Mangel ist ein klinisch bedeutsames Krankheitsbild, das zu akuten Stoffwechselentgleisungen und potenziellen Langzeitfolgen führen kann. Die Ursache ist eine Enzymopathie beim Abbau mittelkettiger Fettsäuren. Mit der Tandem-MS ist heute eine frühe Diagnose im Rahmen des Neugeborenenscreenings möglich.
Bei guter Instruktion der Eltern und der gezielten Vermeidung kataboler Stoffwechselsituationen beim Kind mit rechtzeitiger Glukosezufuhr und konsequenter Notfallversorgung können schwere Stoffwechselentgleisungen und fatale Verläufe verhindert und eine ungestörte Entwicklung der Kinder ermöglicht werden. Dieses Ziel lässt sich jedoch nur in einem kompetenten Umfeld von gut informierten Eltern und Ärzten dauerhaft erreichen.

Die Autoren danken dem Bundesministerium für Bildung und Forschung für die Förderung im Rahmen von METABNET (IK) und dem Bayerischen Staatsministerium für Umwelt, Gesundheit und Verbraucherschutz für die Unterstützung des Modellprojekts zum Screeningprogramm (UN-R).

Manuskript eingereicht: 27. 10. 2004, revidierte Fassung angenommen: 11. 3. 2005

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 2565–2569 [Heft 38]



Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Ina Knerr
Kinder- und Jugendklinik
Friedrich Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Loschgestraße 15
91054 Erlangen
E-Mail: ina.knerr@kinder.imed.uni-erlangen.de
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