ArchivDeutsches Ärzteblatt38/2005Evidenzbasierte Medizin am Beispiel der diabetischen Retinopathie

MEDIZIN

Evidenzbasierte Medizin am Beispiel der diabetischen Retinopathie

Evidence based medicine using the example of diabetic retinopathy treatment

Dtsch Arztebl 2005; 102(38): A-2570 / B-2171 / C-2049

Hörle, Steffen; Kroll, Peter

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LNSLNS Zusammenfassung
Die oft als „Kochbuchmedizin“ missverstandene evidenzbasierte Medizin (EbM) ist nach David Sackett definiert als „gewissenhafter, ausdrücklicher und vernünftiger Gebrauch der gegenwärtig besten externen, wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen in der medizinischen Versorgung individueller Patienten“. Anhand der Studien, auf denen die gegenwärtig gebräuchlichen Therapien der diabetischen Retinopathie und Makulopathie basieren, wird verdeutlicht, dass die evidenzbasierte Medizin als Hilfestellung für verschiedene therapeutische Fragestellungen verstanden werden sollte, die ausreichend Spielraum für die Einbindung eigener klinischer Erfahrung lässt.

Schlüsselwörter: Diabetes mellitus, Retinopathie, evidenzbasierte Medizin, Ophthalmologie, Klassifikation, Therapiestudie

Summary
Evidence based medicine using the example of diabetic retinopathy treatment
Often misrepresented as "cookbook medicine," evidence based medicine"(EBM) is according to David Sackett, "the conscientious, explicit and judicious use of current best evidence in making decisions about the care of individual patients". This paper uses studies on current treatment for diabetic retinopathy and maculopathy to demonstrate that evidence based medicine serves as a therapeutic tool which leaves room for individual clinical experience.

Key words: diabetes mellitus, retinopathy, evidence based medicine, ophthalmology, classification, therapy trial

Der britische Epidemiologe Professor Archibald Leman Cochrane gilt als Vater der evidenzbasierten Medizin (EbM). Er propagierte bereits 1972 aufgrund sich abzeichnender limitierter Ressourcen im Gesundheitswesen den Einsatz von Therapien, die sich in sorgfältig erhobenen Untersuchungen als effektiv erwiesen hatten. Diese Untersuchungen sollten nach Cochranes Vorstellungen am ehesten in Form randomisierter, kontrollierter Studien erfolgen (e1). Die zunehmende Verwendung des Begriffs der evidenzbasierten Medizin als Schlagwort in der medizinischen Literatur führte dazu, dass die EbM von Kritikern als Kochbuchmedizin mit einengenden Vorschriften missverstanden wurde. Es entwickelte sich eine teils polemische Debatte, in der den Kritikern eine „eminenzbasierte“ Medizin vorgeworfen wurde, die sich allein auf die klinische Erfahrung wissenschaftlicher Eminenzen stütze und damit Gefahr laufe, „denselben Fehler mit steigender Zuversicht über eine beeindruckende Zahl von Jahren zu wiederholen“, wie Isaacs und Fitzgerald 1999 in einem Kurzbericht im British Medical Journal kommentierten (1).
Sackett definierte die EbM 1996 als den „gewissenhaften, ausdrücklichen und vernünftigen Gebrauch der gegenwärtig besten externen, wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen in der medizinischen Versorgung individueller Patienten“. Somit sollte die beste verfügbare externe Evidenz mit der persönlichen klinischen Erfahrung des Behandlers und den Wünschen des Patienten bei der Entscheidung über die medizinische Versorgung einzelner Patienten verbunden werden (2).
Die Einbindung evidenzbasierter Therapieprinzipien in der Behandlung der diabetischen Augenhintergrunderkrankung ist besonders wichtig, da die diabetische Retino- und Makulopathie trotz verschiedenster Behandlungsmethoden, wie Laserkoagulation, Kryokoagulation, Pars-plana-Vitrektomie (operative Glaskörperentfernung) auch weiterhin die wichtigste Erblindungsursache in der Gruppe der 20- bis 65-Jährigen in den westlichen Industrieländern darstellt (3). Allein in Deutschland ist mit etwa 1 500 bis 2 000 diabetesbedingten Neuerblindungen jährlich zu rechnen. Diabetiker haben damit ein etwa 29fach höheres Erblindungsrisiko als Nichtdiabetiker. Neben den krankheitsbedingten gravierenden Folgen für die Betroffenen, wie Verlust des Arbeitsplatzes, Verlust sozialer Kontakte, Verlust der Selbstständigkeit und finanzielle Notlagen, entstehen der Allgemeinheit hohe Kosten von etwa 100 Millionen Euro jährlich in Form von Blinden- und Sehbehindertengeld für alle blinden und schwerst sehbehinderten Diabetiker (4, 5).
Evidenzklassen
Sackett und Mitarbeiter entwickelten Evidenzklassen und Härtegrade zur Klassifizierung wissenschaftlicher Evidenz und Leitlinienempfehlungen. Diese entstanden zunächst als Grundlage für die Therapie mit Gerinnungshemmern (e2). Im Laufe der Jahre wurden die Evidenzklassen und Härtegrade immer detaillierter und komplexer, und ihre Verwendung wurde auf die verschiedensten medizinischen Bereiche ausgedehnt (Tabellen 1, 2).
In der Ophthalmo-Diabetologie wird bereits seit vielen Jahren evidenzbasiert therapiert. Die Effektivität der Laserphotokoagulation wurde in zahlreichen Studien der Evidenzklasse 1b erwiesen, ebenso wie die Wirksamkeit der Pars-plana-Vitrektomie für fortgeschrittene Stadien der proliferativen diabetischen Vitreoretinopathie. Neuerdings werden sowohl die Pars-plana-Vitrektomie als auch die intravitreale Triamcinolon-Injektion für die Behandlung des diabetischen Makulaödems eingesetzt. Hierzu liegen allerdings bisher lediglich Studien der Evidenzklasse 4 vor.
Die „diabetic retinopathy study“, die „early treatment of diabetic retinopathy study“, die „diabetic retinopathy vitrectomy study“, die „United Kingdom prospective diabetes study“ und die „diabetes control and complications trial“ sind große, randomisierte, kontrollierte, prospektive Untersuchungen und gelten als die wichtigsten Studien, die die Grundlage der modernen Therapie der diabetischen Vitreoretinopathie und Makulopathie bilden. Sie werden nachfolgend kurz beschrieben. Die Tabellen 3 und 4 geben einen Überblick über die derzeit gebräuchlichen Klassifizierungssysteme der diabetischen Augenhintergrundveränderungen und zeigen schematisch, welche Krankheitsstadien in den verschiedenen Studien berücksichtigt wurden.
Wichtige Studien
„Diabetic retinopathy study“
Die erste klinische Studie, die den Effekt der Photokoagulation zur Prävention eines schweren Visusverlustes bei einer proliferativen diabetischen Retinopathie untersuchte, war die mehr als 1 700 Patienten umfassende, zwischen 1971 und 1975 durchgeführte „diabetic retinopathy study“ (DRS) (6, 7, e3, e4). Die Studie der Evidenzklasse 1b verglich Effektivität und Sicherheit der Argon-Laserkoagulation mit der Xenon- Lichtkoagulation.
Es wurden Patienten mit einem Mindestvisus von 1/20 beidseits und einer proliferativen diabetischen Retinopathie an einem Auge oder einer schweren nichtproliferativen diabetischen Retinopathie (NPDR) an beiden Augen eingeschlossen.
Jeweils ein Auge der Patienten wurde in eine Behandlungsgruppe randomisiert und umgehend koaguliert. Das unbehandelte Auge diente als Kontrolle. Die behandelten Augen wurden vor der Koagulation nochmals randomisiert und entweder mit dem Argon-Laser oder mit Xenon-Licht koaguliert.
Die Studie zeigte, dass beiden Therapieformen das Risiko einen schweren Visusabfall zu erleiden, um über 50 Prozent senken konnten, bei moderatem Behandlungsrisiko (geringer Visusabfall beziehungsweise Gesichtsfelddefekt). Im Stadium der mit einem hohen Risiko behafteten proliferativen diabetischen Retinopathie waren die Vorteile der Therapie am deutlichsten. Wegen der klaren Ergebnisse wurde die Studie vorzeitig beendet.
„Early treatment diabetic retinopathy study“
Von 1979 bis 1991 fand die „early treatment diabetic retinopathy study“
(ETDRS) statt (8, 9, e3, e5). Hier wurde die Wirksamkeit der Argon-Laserkoagulation und eine Therapie mit Acetylsalicylsäure hinsichtlich der Progression der diabetischen Retinopathie und der günstigste Zeitpunkt für den Beginn einer Laserbehandlung untersucht. In der Untersuchung der Evidenzklasse 1b wurden mehr als 3 700 Patienten mit einer nichtproliferativen diabetischen Retinopathie beziehungsweise frühen proliferativen diabetischen Retinopathie eingeschlossen und mindestens vier Jahre beobachtet.
Die Patienten wurden abhängig vom Ausmaß der Makulopathie und dem Stadium der Retinopathie in verschiedene Gruppen unterteilt. Jeweils ein Auge wurde in eine Behandlungsgruppe randomisiert und umgehend nach einem von vier Therapieschemata laserkoaguliert. Das Partnerauge diente als Kontrolle.
Es zeigte sich, dass eine fokale Laserkoagulation bei fokaler diabetischer Makulopathie das Risiko eines Visusabfalls reduzierte. In einigen Fällen verbesserte sich der Visus sogar moderat.
Augen mit einer milden bis mäßigen NPDR benötigen noch keine Lasertherapie, wohingegen Augen mit einer schweren NPDR oder einer frühen proliferativen diabetischen Retinopathie bereits für eine Panfunduslaserkoagulation in Betracht gezogen werden sollten. Augen mit einem hohen Risiko für eine proliferative diabetische Retinopathie sollten in jedem Fall mittels Laserkoagulation behandelt werden. In der Studie traf dies besonders für Patienten mit nicht insulinpflichtigem Typ-2-Diabetes zu.
Bei Patienten mit fortgeschrittener und aktiver proliferativer diabetischer Retinopathie sollte nach den Ergebnissen der ETDRS eine frühzeitige Vitrektomie erwogen werden. Diese Arbeit belegte auch, dass Acetylsalicylsäure keine Auswirkungen auf das Fortschreiten einer diabetischen Retinopathie oder den Visus hat. Das Risiko von Glaskörperblutungen war nicht erhöht (8).
„Diabetic retinopathy vitrectomy study“
Die von 1979 bis 1990 durchgeführte „diabetic retinopathy vitrectomy study“ (DRVS), eine Studie der Evidenzklasse 1b, bestand aus zwei randomisierten klinischen Studien. Hier wurde eine frühzeitige Pars-plana-Vitrektomie mit einer konventionellen Behandlung der diabetesbedingten Glaskörpereinblutung verglichen (10, 11). Für die erste Studie wurden über 600 Patienten mit einer einseitigen, frischen, schweren, diabetischen Glaskörperblutung, einem Visus von wenigstens 5/200 und einer anliegenden Makula rekrutiert. Diese Patienten wurden entweder in eine Gruppe, die unmittelbar vitrektomiert wurde, oder in eine konventionelle Behandlungsgruppe randomisiert, die erst dann vitrektomiert wurde, wenn die Glaskörperblutung mindestens ein Jahr fortbestand beziehungsweise eine Netzhautablösung mit Makulabeteiligung drohte. An der zweiten Teilstudie nahmen fast 400 Patienten mit einer schweren proliferativen diabetischen Retinopathie und einem Visus von mindestens 0,2 am besseren Auge teil, die sich nach der Randomisierung entweder einer frühzeitigen Pars-plana-Vitrektomie unterzogen oder konventionell behandelt wurden, also eine Laserkoagulation erhielten, falls das möglich war. Eine Vitrektomie erfolgte in dieser Gruppe erst dann, wenn eine Blutung nach sechs bis zwölf Monaten noch nicht aufgeklart war oder eine Netzhautablösung unter Beteiligung der Makula drohte. In der ersten Gruppe zeigte sich ein postoperativer Visus von mindestens 0,5 bei 25 Prozent der frühzeitig vitrektomierten Patienten gegenüber 15 Prozent der konventionell behandelten. Allerdings war auch die Rate schwerer Komplikationen bei den frühzeitig vitrektomierten Patienten höher, so erblindeten hier 25 Prozent der Patienten gegenüber 19 Prozent der konventionell behandelten. Auch in der zweiten Gruppe war die Wahrscheinlichkeit, postoperativ einen Visus von mindesten 0,5 zu erhalten bei frühzeitig vitrektomierten Patienten höher, wenn auch nicht so deutlich wie in der ersten Gruppe. Bei der Übertragung der Studienergebnisse der DRVS sollte bedacht werden, dass die heutigen Operationstechniken aufgrund der rasanten Entwicklung in der Ophthalmochirurgie mit denen Anfang der 1990er-Jahre nur sehr eingeschränkt vergleichbar sind. Neben den drei genannten ophthalmologischen Studien befassten sich zwei weitere große internistische Studien mit den Auswirkungen einer medikamentösen Behandlung des Diabetes mellitus unter anderem
auf die Entstehung beziehungsweise das Fortschreiten einer diabetischen Retinopathie: die „United Kingdom prospective diabetes study“ (UKPDS) und die „diabetes control and complications
trial“ (DCCT).
„United Kingdom prospective diabetes study“
Mehr als 5 000 Typ-2-Diabetiker nahmen von 1977 bis 1999 an der „United Kingdom prospective diabetes study“ (UKPDS) teil. Diese prospektive, randomisierte, kontrollierte, klinische Studie wird der Evidenzklasse 1b zugeordnet. Die Studienteilnehmer wurden in eine primäre Präventionsgruppe ohne Retinopathie und eine sekundäre Interventionsgruppe mit milder bis mäßiger NPDR unterteilt (12, 13).
Nach der Randomisierung wurde entweder konventionell oder intensiviert behandelt. Im Kontrollarm wurden diätetische Maßnahmen ergriffen, die gegebenenfalls durch Sulfonylharnstoffe, Metformin und Insulin ergänzt wurden. In der Gruppe intensivierter Behandlung wurden eingangs Sulfonylharnstoffe verordnet, gegebenenfalls folgten Metformin und Insulin.
Die intensivierte Therapie führte nach einer zehnjährigen Nachbeobachtungszeit in 17 Prozent seltener zum Fortschreiten einer diabetischen Retinopathie. Die Häufigkeit diabetischer Glaskörperblutungen sank um 23, die Erblindungsrate um 16 und die Notwendigkeit einer Laserkoagulation um 29 Prozent. In dieser Studie wurde ein erhöhter Blutdruck als unabhängiger Risikofaktor für das Fortschreiten einer diabetischen Retinopathie identifiziert.
„Diabetes control and complications trial“
Die „diabetes control and complications trial“ (DCCT) schloss über 1 400 zu Studienbeginn ansonsten gesunde Typ-1-Diabetiker im Alter von 13 bis 39 Jahren ein. Die randomisierte, kontrollierte Studie wird der Evidenzklasse 1b zugeordnet (14). Es wurde untersucht, welchen Effekt eine verbesserte Blutglucoseeinstellung auf den Beginn und die Progression einer diabetischen Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie hat. Die Studienteilnehmer wurden in eine primäre Präventionsgruppe (Diabetesdauer: ein bis fünf Jahre, keine diabetische Retinopathie) und in eine sekundäre Interventionsgruppe (Diabetesdauer: ein bis 15 Jahre, milde bis mäßige NPDR) aufgeteilt. Patienten beider Gruppen wurden entweder in eine konventionelle oder eine intensivierte Behandlungsgruppe randomisiert. Erstere erhielt eine Therapie aus Insulin ein- bis zweimal täglich. Die Patienten kontrollierten Blut- beziehungsweise Urinzucker einmal täglich. Alle drei Monate fand eine klinische Untersuchung statt, und zu Studienbeginn erhielten sie eine Schulung im Hinblick auf Diät und körperlicher Bewegung. Patienten der zweiten Gruppe erhielten eine Insulinpumpentherapie beziehungsweise mindestens drei Insulingaben täglich mit einer Dosis, die
abhängig von Blutzucker, Mahlzeiten und körperlicher Betätigung war. Blutzuckerselbstkontrollen wurden in die-
ser Gruppe mindestens viermal täglich durchgeführt. Weiterhin erfolgte eine initiale Diabetesschulung unter stationären Bedingungen.
Die DCCT ergab, dass eine Blutzuckersenkung durch eine intensivierte Behandlung bei Typ-1-Diabetikern das Risiko einer diabetischen Retinopathie um 76 Prozent senken konnte. Das Fortschreiten einer milden bis mäßigen Retinopathie wurde durch diese Therapieform um 54 Prozent reduziert. Auch Neuropathien und Nephropathien traten in dieser Gruppe seltener auf.
Pars-plana-Vitrektomie ohne Peeling der Lamina limitans interna
Im Jahr 1992 beschrieben Lewis und Mitarbeiter erstmals die Anwendung einer Pars-plana-Vitrektomie bei zehn Patienten mit einer diabetischen Makulopathie und Traktionen durch eine adhärente hintere Glaskörpergrenzschicht (15). In der nichtrandomisierten, nichtkontrollierten klinischen Fallstudie der Evidenzklasse 4 besserte sich bei neun Patienten der Visus und bei acht bildete sich das makuläre Ödem zurück.
In den folgenden Jahren wurden zahlreiche Studien veröffentlicht, die eine Pars-plana-Vitrektomie bei diabetischer Makulopathie propagierten (e6, e7, e8, e9, e10). Dies waren nichtrandomisierte Fall­kontroll­studien mit einer maximalen Patienten- beziehungsweise Augenzahl von 58. Die meisten waren retrospektiv und nicht kontrolliert. Die Indikationsstellung zur Operation wurde sehr unterschiedlich gehandhabt. So schlossen einige Autoren Patienten mit diffusem Makulaödem ein, andere Patienten mit zystoidem Makulaödem, oder es wurde eine Vitrektomie an beiden Augen veranlasst. Bei 38 bis 100 Prozent der behandelten Augen verbesserte sich der Visus; einige Autoren sprachen erst bei einem Visusanstieg von mindestens 2 Zeilen von einer Verbesserung, wohingegen andere Ophthalmologen bereits einen Visusanstieg von einer Zeile als Erfolg werteten. Die Studien zur Pars-plana-Vitrektomie der diabetischen Makulopathie weisen eine niedrige Evidenzklasse von 4 auf.
Pars-plana-Vitrektomie mit Peeling der Lamina limitans interna
Im Jahr 2000 wurde erstmals ein Peeling der Lamina limitans interna von der Netzhautoberfläche als Adjuvans im Rahmen der Pars-plana-Vitrektomie der diabetischen Makulopathie beschrieben (16). Verschiedene Autoren sind der Ansicht, dass die Therapie für einige Patienten hilfreich sein könnte (17, e11, e12). Allerdings weisen alle Studien nur kurze Nachbeobachtungsintervalle von maximal 20 Monaten bei meist kleinen Fallzahlen auf. Es gibt keine größeren, randomisierten, kontrollierten, klinischen Studien, sondern lediglich solche der Evidenzklasse 4.
Intravitreale Triamcinolon-Injektion
Bereits in den 1970er-Jahren wurde die intraokulare Gabe von Steroiden von Machemer und Mitarbeitern erprobt (18). Erst mit der Anwendung kristalliner Steroide, wie dem Triamcinolon Acetonid, konnten jedoch hohe lokale Wirkspiegel über einen längeren Zeitraum ohne nennenswerte systemische Nebenwirkungen erzielt werden. 2001 wurde erstmals ein 73-jähriger Patient mit einem klinisch signifikanten diabetischen Makulaödem, das trotz erfolgter Laserkoagulation fortschritt, mit einer intravitrealen Triamcinolon-Acetonid-Injektion behandelt (19). Nach der Therapie verbesserte sich der Visus zunächst fünf Monate lang, bevor er erneut abfiel. Die noch als experimentell zu betrachtende Therapie mit dem für diese Indikation in Deutschland nicht zugelassenen Medikament wurde von anderen Autoren in nichtrandomisierten interventionellen Fallstudien meist ohne Kontrollgruppe vorgestellt (20, e13, e14). Auch werden in der Literatur sehr unterschiedliche Dosierungen des Medikaments verwendet, sodass die Studien nur schwierig miteinander vergleichbar sind. Entsprechend den Empfehlungen des Zentrums für evidenzbasierte Medizin in Oxford weisen die Studien eine Evidenzklasse von 4 beziehungsweise 5 auf (21).
Diskussion
Durch die Erkenntnisse der genannten Studien kann in der Ophthalmo-Diabetologie bereits seit Jahren evidenzbasiert therapiert werden. Behandlungsschemata wie die Panfunduslaserkoagulation und die Vitrektomie bei verschiedenen Stadien der proliferativen diabetischen Vitreoretinopathie sind in Praxis und Klinik fest etabliert.
Die evidenzbasierte Medizin sollte als eine Hilfestellung für verschiedene therapeutische Fragestellungen verstanden werden, die ausreichend Spielraum für die Einbindung eigener klinischer Erfahrungen lässt. Evidenzbasierte Medizin ist keinesfalls auf große, prospektive, randomisierte, kontrollierte, klinische Studien oder auf Metaanalysen beschränkt, auch wenn diese die höchste Evidenzklasse aufweisen. Spezielle Probleme und individuelle therapeutische Fragestellungen können durch die Möglichkeiten der modernen, computergestützten Literatursuche auf eine evidenzbasierte Grundlage gestellt werden, wenn auch auf niedrigerem Evidenzniveau. Allerdings sollten auch Studien einer hohen Evidenzklasse regelmäßig kritisch hinterfragt werden, wenn sich Behandlungstechniken ändern oder verbessern, ähnlich wie Leitlinien regelmäßig überarbeitet und an neueste wissenschaftliche Erkenntnisse angepasst werden. Dies wird am Beispiel der „diabetic retinopathy vitrectomy study“ deutlich. Minimalinvasive operative Techniken, wie die Endolaserkoagulation, bei der die Lasersonde ins Augeninnere eingeführt wird, und die Vitrektomie mittels feinster 25-Gauge-Instrumente, waren zum Zeitpunkt der Studie noch nicht verfügbar.

Manuskript eingereicht: 14. 1. 2005, revidierte Fassung angenommen: 28. 2. 2005

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 2570–2576 [Heft 38]


Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Steffen Hörle
Klinik für Augenheilkunde
Philipps-Universität Marburg
Robert-Koch-Straße 4, 35033 Marburg
E-Mail: Hoerle@med.uni-marburg.de
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