ArchivDeutsches Ärzteblatt5/1997Erbliche Mikroangiopathie: CADASIL

MEDIZIN: Aktuell

Erbliche Mikroangiopathie: CADASIL

Dtsch Arztebl 1997; 94(5): A-227 / B-179 / C-167

Dichgans, Martin; Mayer, Michael; Brüning, Roland; Ebke, Markus; Gasser, Thomas

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LNSLNS Die Differentialdiagnose der Erkrankungen der weißen Hirnsubstanz (Leukenzephalopathien) wurde neuerdings um ein wichtiges und unerwartet häufiges Krankheitsbild erweitert: CADASIL. Dieses Akronym steht für "Cerebrale Autosomal Dominante Arteriopathie mit Subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie". Klinisch im Vordergrund stehen im mittleren Erwachsenenalter einsetzende zerebrale Durchblutungsstörungen und die Entwicklung einer subkortikalen Demenz mit spastischer Tetraparese und Pseudobulbärparalyse. Daneben kommt es gehäuft zu migräneartigen Kopfschmerzen und psychiatrischen Störungen. Wann immer einzelne oder mehrere dieser Erscheinungen in Kombination mit einer computertomographisch oder kernspintomographisch nachgewiesenen Leukenzephalopathie auftreten, sollte – insbesondere bei positiver Familienanamnese – an diese neue Differentialdiagnose gedacht und die hier vorgeschlagene Diagnostik veranlaßt werden.


Seit der Einführung der Computertomographie und Kernspintomographie werden Erkrankungen der weißen Hirnsubstanz sehr viel häufiger als früher erkannt. Die Differentialdiagnose der Leukenzephalopathien umfaßt inzwischen eine lange Liste unterschiedlicher Erkrankungen. Ab dem mittleren Erwachsenenalter dominieren die vaskulären Ursachen. Hierzu zählt die von Otto Binswanger 1894 beschriebene subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie. Die Erkrankung beruht auf einer Lipohyalinose der langen, penetrierenden Markarterien. Nahezu alle Patienten mit Binswangerscher Enzephalopathie haben einen langjährigen, ausgeprägten Bluthochdruck als wahrscheinliche Ursache der Gefäßveränderungen. Ohne diesen Risikofaktor muß die Diagnose angezweifelt werden. Seit 1977 folgten wiederholt Berichte über eine autosomal dominant vererbte, vaskulär bedingte, subkortikale Enzephalopathie, welche in den untersuchten Familien in Abwesenheit vaskulärer Risikofaktoren zu früh auftretenden Schlaganfällen und zu einer fortschreitenden subkortikalen Demenz führt (1, 3, 6, 7, 14, 15, 21, 22, 24, 25).
Die Erkrankung wurde zunächst als hereditäre Multiinfarkt-Demenz oder chronische, familiäre, vaskuläre Enzephalopathie bezeichnet und erhielt 1993 den heute gültigen Namen CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy) (26). Mit Hilfe einer großen französischen Familie gelang 1993 die Lokalisierung des verantwortlichen Gendefektes auf dem kurzen Arm von Chromosom 19 (26). Das Gen wurde kürzlich identifiziert (12). Seit 1993 sind in Europa über 100 Familien mit dieser Erkrankung bekannt geworden. Die ausführlichsten, bereits publizierten Daten zu der Erkrankung stammen aus Frankreich (4, 5). Wir selbst betreuen derzeit etwa zwanzig Familien. Im folgenden werden die klinischen, neuroradiologischen, pathologischen und genetischen Befunde bei CADASIL vorgestellt. Die hier zusammengefaßte Darstellung bezieht sich auf das französische und unser eigenes Patientenkollektiv.


Klinik
Die Erkrankung beginnt nicht selten in der dritten Lebensdekade mit einer Migräne mit Aura. Leitsymptom sind jedoch im mittleren Lebensalter einsetzende, wiederholte zerebrale Durchblutungsstörungen in Form von transienten ischämischen Attacken und bleibenden fokalneurologischen Ausfallerscheinungen. Bei den meisten Patienten entwickelt sich im Verlauf eine subkortikale Demenz. Psychiatrische Symptome (vornehmlich Depressionen und bipolare Störungen) können sowohl begleitend auftreten als auch (selten) lange Zeit die einzige Manifestation der Erkrankungen bleiben.


Rezidivierende zerebrale Durchblutungsstörungen
In einer aus Frankreich stammenden Zusammenstellung der Befunde von 45 betroffenen Individuen im Alter zwischen 28 und 67 Jahren (Mittel 51,3) fand sich bei 84 Prozent der Patienten eine Anamnese für transiente ischämische Attacken (TIA) oder zerebrale Durchblutungsstörungen mit bleibenden neurologischen Ausfällen (ischämische Infarkte) (5). Die meisten dieser Episoden lassen sich einem der klassischen lakunären Syndrome zuordnen:
¿ rein motorischer,
À rein sensibler,
Á kombiniert sensomotorischer Schlaganfall,
 ataktische Hemiparese.
Hinzu kommen Hirnstammsymptome (häufig mit Dysarthrie) sowie andere neurologische Ausfallerscheinungen (Aphasie, Gesichtsfelddefekte), die in der Regel ebenfalls mit kleineren subkortikal oder im Hirnstamm gelegenen Infarkten vereinbar sind. Vaskuläre Risikofaktoren – insbesondere eine arterielle Hypertonie – werden in der Regel nicht nachgewiesen. Das mittlere Erkrankungsalter für transiente ischämische Attacken und Schlaganfälle der französischen Patienten betrug 49,3 Jahre (5). Unser jüngster Patient war beim Auftreten der ersten Symptome 33, unser ältester Patient 62 Jahre alt.


Subkortikale Demenz
Ein Großteil der Patienten entwickelt im Laufe der Erkrankung eine subkortikale Demenz, bei der eine Antriebsstörung mit emotionaler Verflachung, reduzierter Aufmerksamkeitsspanne, Perseverationen und herabgesetzten aktiven Gedächtnisleistungen im Vordergrund steht (5, 13, 17, 27). Damit häufig assoziiert ist eine Pseudobulbärparalyse mit Pyramidenbahnzeichen. Neben einer allmählich fortschreitenden Komponente läßt sich in der Regel auch eine stufenweise Verschlechterung im Rahmen von akut auftretenden fokalneurologischen Defiziten beobachten. Von unseren eigenen neuropsychologisch ausführlich getesteten Patienten (15 Patienten, Alter zum Zeitpunkt der Testung über 41 Jahre, mittleres Alter 53 Jahre) zeigten über 90 Prozent neuropsychologische Auffälligkeiten. Das Spektrum reichte von umschriebenen kognitiven Defiziten bis hin zu einer schwerwiegenden Demenz.


Migräne
Migräneartige Kopfschmerzen sind ein häufiges (in der französischen Serie über 30 Prozent, in unserer Serie über 40 Prozent der Patienten) und anamnestisch wichtiges Frühsymptom der Erkrankung. Das mittlere Erstmanifestationsalter dieses Symptoms lag im französischen Patientenkollektiv bei über 30 Jahren (bei uns 27 Jahre). Klassische Aurasymptome sind häufig (5). Gelegentlich findet sich auch eine Basilarismigräne, eine hemiplegische Migräne oder eine Migräne mit verlängerter Aura. Unseren Beobachtungen zufolge nimmt die Schwere und Frequenz der Attacken mit dem Einsetzen der bleibenden neurologischen Defizite merklich ab.


Psychiatrische Störungen
Psychiatrische Symptome werden episodenhaft neben den oben geschilderten Manifestationsformen beobachtet, können in Einzelfällen aber auch lange Zeit das einzige Zeichen der Erkrankung bleiben (3, 5, 27). Im Vordergrund stehen monopolar depressive und manisch-depressive Störungen. 20 Prozent der betroffenen französischen Patienten berichteten derartige Störungen. Auch Wahnsymptome werden beobachtet. Drei unserer Patienten erlitten eine mehrwöchige Episode mit Eifersuchtswahn.


Bildgebung
Für die Diagnose wegweisend ist neben der Klinik und einer positiven Familienanamnese in erster Linie der Befund in der Kernspintomographie. In den T2-gewichteten Aufnahmen finden sich diffuse, zunächst vorwiegend periventrikulär lokalisierte, später das gesamte Marklager ausfüllende weitgehend symmetrische Hyperintensitäten (Abbildung 1 und 2) sowie umschriebene, lakunäre Infarkte mit einer Prädilektion für die Basalganglien, die Capsula interna, den Thalamus und den Hirnstamm (Abbildung 1, 3 und 4). Die Hirnrinde ist charakteristischerweise bildgebend unauffällig und steht in fortgeschrittenen Fällen in scharfem Kontrast zu den ausgeprägten Marklagerveränderungen (Abbildung 1 und 2). Läsionen im Kleinhirn sind selten. Territorialinfarkte – wie sie bei der zerebralen Makroangiopathie zu finden sind – gehören nicht zum Krankheitsbild. Das gleiche gilt für intrazerebrale Blutungen. In Frühstadien der Erkrankung sind die Marklagerveränderungen weniger einheitlich und zum Teil asymmetrisch. Die kernspintomographischen Veränderungen gehen den klinischen Symptomen oft um einige Jahre voraus (5). Bildgebende Auffälligkeiten finden sich daher nicht selten auch schon bei klinisch noch nicht betroffenen Nachkommen der CADASIL - Patienten.


Pathologie
Die Erkrankung beruht auf einer nicht thrombotischen, nicht amyloidotischen Arteriopathie der kleinen Gefäße mit einem Durchmesser von 100 bis 400 µm (2, 18, 19, 20). Betroffen sind schwerpunktmäßig die leptomeningealen Gefäße und die langen, penetrierenden Markarterien. Die Gefäße sind verdickt und lichtmikroskopisch durch die Einlagerung von granulärem, eosinophilem und PAS-positivem Material in die aufgesplitterte Lamina elastica interna gekennzeichnet (Abbildung 5a). Eine entzündliche Reaktion fehlt. Ultrastrukturell finden sich in der verdickten Basalmembran der betroffenen Gefäße Ablagerungen von osmiophilem, elektronendichtem Material (Abbildung 5b). Diese Ablagerungen liegen häufig in direkter Nachbarschaft von glatten Muskelzellen der Media. Ihre Herkunft ist bislang unklar. Autoptisch finden sich bei der makroskopischen Untersuchung des Gehirns neben einer diffusen Leukenzephalopathie mit Rarifizierung der weißen Substanz multiple lakunäre Infarkte, vorwiegend im Bereich der Basalganglien, des Thalamus, der inneren und äußeren Kapsel und des Hirnstamms (vor allem Pons). Die Hirnrinde und die subkortikal gelegenen U-Fasern sind von den Veränderungen kennzeichnenderweise ausgespart.


Genetik
Die Erkrankung wird autosomal dominant vererbt (Grafik). Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Die Penetranz ist nahezu vollständig. Auf die phänotypische Variabilität wurde bereits eingegangen. Auch die Expressivität (Schweregrad des Phänotyps) variiert inner- und interfamiliär. Der zugrundeliegende Gendefekt liegt auf dem kurzen Arm von Chromosom 19 und konnte kürzlich auf ein Intervall von 2 centiMorgan (cM) eingeengt werden (8, 9) (cM ist ein Maß für den genetischen Abstand zwischen zwei Genorten. Zum Vergleich: Das gesamte menschliche Genom hat eine Länge von über 3000 cM). Kopplungsuntersuchungen an einer großen Zahl vorwiegend europäischer CADASIL-Familien sprechen dafür, daß dieser Genlokus für die überwiegende Mehrzahl, wenn nicht gar für alle CADASIL-Fälle verantwortlich ist (Lokushomogenität) (9, 23). Das Gen für die Erkrankung wurde kürzlich identifiziert: bei CADASIL-Patienten finden sich Mutationen im Notch-3- Gen. Notch Gene spielen eine Schlüsselrolle bei der Zelldifferenzierung im Laufe der Embryonalentwicklung. Bei 14 nicht miteinander verwandten CADASIL- Patienten fanden sich zehn unterschiedliche Mutationen im Notch-3-Gen. Interessanterweise liegt der Gendefekt für eine weitere autosomal dominant vererbte Erkrankung mit ähnlichem klinischem Erscheinungsbild, aber fehlender Leukenzephalopathie – der Gendefekt für die familiäre hemiplegische Migräne (10) – in der gleichen Region (11); dieses Gen wurde kürzlich identifiziert (16).


Diagnosesicherung
Da der Gendefekt bei CADASIL jetzt identifiziert ist, wird eine direkte DNA-Diagnostik schon bald verfügbar sein (12). Ob die Mutationsanalyse langfristig eine klinische Relevanz erlangen wird, ist derzeit noch nicht abzusehen. Vorläufig kann die Diagnose auch durch eine Familienuntersuchung (indirekte DNA-Diagnostik, Nachweis einer Kopplung mit DNA-Markern auf Chromosom 19p13) gestützt werden. Die Aussagekraft einer solchen Untersuchung hängt von der Anzahl der betroffenen und verfügbaren Familienmitglieder ab. Neueren Arbeiten zufolge läßt sich die Diagnose durch eine Hautstanze mit ultrastruktureller Untersuchung der kleinen Arterien sichern (2, 18). Da es sich bei CADASIL um eine generalisierte Arteriopathie handelt, können die oben beschriebenen osmiophilen Ablagerungen auch in den kleinen Gefäßen der Haut nachgewiesen werden. Für diese Form der Diagnosesicherung kann derzeit noch keine allgemeine Empfehlung gegeben werden. Eine Angiographie ist diagnostisch nicht weiterführend und in unseren Augen kontraindiziert, da bei CADASIL wiederholt zum Teil schwerwiegende Angiographiezwischenfälle beobachtet wurden (16).


Therapie
Für die Erkrankung steht derzeit noch keine kausale Therapie zur Verfügung. Die Behandlung erfolgt symptomorientiert. Dies gilt für den Migränekopfschmerz wie für manisch-depressive Symptome. Letztere scheinen auf Lithium gut anzusprechen. Ob eine Behandlung oder Prophylaxe der durch die Mikroangiopathie verursachten rezidivierenden Ischämien mit Thrombozytenaggregationshemmern sinnvoll ist, bleibt grundsätzlich anzuzweifeln, da es sich um eine nicht thrombotische Arteriopathie handelt. Die klinische Bedeutung von Thrombozytenaggregationshemmern liegt in der Behandlung einer gegebenenfalls unabhängig von der Grunderkrankung bestehenden Makroangiopathie. Die Prophylaxe einer zerebralen Makroangiopathie (Risikoprofil) ist bei diesen Patienten um so wichtiger, da sich die Effekte der Makro- und Mikroangiopathie wahrscheinlich summieren. Kontrollierte Therapiestudien zu CADASIL stehen jedoch derzeit noch aus.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-227–230
[Heft 5]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Martin Dichgans
Neurologische Klinik Klinikum Großhadern LMU München Marchioninistraße 15 81377 München

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