ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2005Genetische Grundlagen nichtsyndromaler Hörstörungen

MEDIZIN

Genetische Grundlagen nichtsyndromaler Hörstörungen

Genetic basis of non-syndromic hearing loss

Dtsch Arztebl 2005; 102(43): A-2946 / B-2489 / C-2343

Kubisch, Christian

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Zusammenfassung
Erbliche Hörstörungen zählen zu den häufigsten monogenen Erkrankungen des Menschen. Durch die Funktionsbeeinträchtigung eines zentralen Sinnessystems können sich in Abhängigkeit von der Schwere der Symptome und vom Zeitpunkt des Auftretens der Störung schwerwiegende soziale und kognitive Probleme entwickeln. Deshalb sind eine frühzeitige Diagnosestellung und medizinische Betreuung wünschenswert. Die diagnostische Abklärung von Hörstörungen wird durch eine ausgeprägte genetische Heterogenie und erhebliche klinische Variabilität kompliziert. Dennoch ermöglichte die ursächliche Aufklärung einer großen Zahl monogener Hörstörungen in den letzten Jahren, die differenzialdiagnostischen Optionen und die humangenetische Beratung betroffener Familien zu verbessern. Darüber hinaus helfen die Forschungsergebnisse, die Physiologie des Hörens beziehungsweise die pathophysiologischen Grundlagen von Hörstörungen besser zu verstehen. Dieser Erkenntnisgewinn wird künftig hoffentlich zu einer weiteren Optimierung der medizinischen Betreuung führen.

Schlüsselwörter: Hörstörungen, Schwerhörigkeit, Taubheit, molekulare Medizin, Genmutation, Diagnosestellung

Summary
Genetic basis of non-syndromic hearing loss
Hereditary hearing loss ranks among the most common monogenic disorders in man. Depending on the severity of symptoms and the
age of onset, the functional disturbance of this important sensory system can result in considerable social and cognitive problems in the affected person. Therefore, an early diagnosis and adequate clinical support is desired. The correct diagnosis of a distinct form of hearing loss is complicated by an extraordinary genetic heterogeneity and clinical variability. Nevertheless, the molecular elucidation of a number of monogenic forms of hearing loss enabled us to improve the diagnosis and genetic counselling of affected families. Furthermore, these results led to a better understanding of the molecular physiology of hearing and the pathophysiology of deafness. This increasing knowledge will hopefully result in a further optimization of clinical support in the future.

Key words: hearing loss, deafness, molecular medicine, genetic diseases

Die Erforschung erblicher Hörstörungen hat dazu beigetragen, das Verständnis für den Hörvorgang und den molekularen Aufbau des (Innen-)Ohrs zu verbessern. Grafik 1 zeigt die schematische Darstellung eines Schnitts durch das Innenohr. Neben diesem grundlagenwissenschaftlichen Fortschritt können die genetischen Befunde auch für den Patienten und dessen Familie direkte Konsequenzen haben
Im Folgenden soll versucht werden, eine orientierende Einführung in die Genetik der nichtsyndromalen Hörstörungen und die damit verbundenen Konsequenzen für den Patienten zu geben. Im Einzelfall ist es oft zusätzlich sinnvoll, dass eine betroffene Familie sich im Rahmen einer humangenetischen Beratung über die individuellen Grundlagen der Hörstörung und die diagnostischen Möglichkeiten informiert.
Ursachen und Häufigkeit von Hörstörungen
Störungen des Hörens im Sinne einer Schwerhörigkeit oder Taubheit stellen beim Menschen eine der häufigsten Erkrankungen eines Sinnessystems dar. Obwohl die Angaben über die Prävalenz stark variieren und es abhängig von beispielsweise geographischen Faktoren Unterschiede gibt, ist schätzungsweise circa eins von 1 000 Kindern von einer kongenitalen Taubheit betroffen (1). Hiervon sind in hoch entwickelten Ländern mindestens 60 Prozent der Fälle genetisch verursacht, wohingegen maternofetale Infektionen, wie etwa Toxoplasmose, Röteln und Zytomegalie-Virus-Infektionen, oder perinatale Komplikationen seltener der Erkrankung zugrunde liegen.
Die Auswirkungen der Hörstörung sind sowohl für das Kind als auch für sein Umfeld bedeutend. Das Kind ist aufgrund der beeinträchtigten Kommunikationsfähigkeit häufig in seiner kognitiven und sozialen Entwicklung gestört. Dies ist umso ausgeprägter, je stärker die Erkrankung mit einer Einschränkung der Sprachentwicklung einhergeht. Sowohl im Hinblick auf diese persönlichen Probleme als auch auf die Häufigkeit der Erkrankung ist es offensichtlich, dass eine effektive und möglichst frühzeitige Diagnose ein primäres medizinisches Ziel sein muss. Dies gilt auch deswegen, weil hinsichtlich der pädaudiologischen Behandlung und Betreuung gute Optionen existieren.
Der zweite Altersgipfel von Hörstörungen zeigt sich im fortgeschrittenen Erwachsenenalter (2): Zwischen dem 40. und 50. beziehungsweise zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr leiden 0,3 Prozent beziehungsweise 2,3 Prozent der Menschen an einer hochgradigen Schwerhörigkeit, das heißt einem Hörverlust größer 65 dB. Betrachtet man die Altersgruppe zwischen dem 70. und 80. Lebensjahr, so liegt sogar bei mehr als 60 Prozent der Bevölkerung eine Hörminderung von mehr als 25 dB vor (Grafik 2). Auch die Presbyakusis hat häufig Kommunikationsprobleme zur Folge, die bis zum vollständigen Rückzug des Betroffenen aus seinem sozialen Umfeld führen können.
Im überwiegenden Teil der Fälle ist die Altersschwerhörigkeit allerdings nicht monogen sondern multifaktoriell bedingt. Neben Umweltfaktoren, wie etwa Lärm und ototoxische Medikamente, spielen genetische Faktoren eine bedeutende Rolle. Hinsichtlich der Aufklärung dieser beim Menschen bis jetzt nicht bekannten genetischen Prädispositionsfaktoren spekuliert man, dass insbesondere die Gene, die monogene Hörstörungen verursachen, gute Kandidatengene für die Presbyakusis sind. Somit kommt der Erforschung der frühkindlichen Formen auch im Hinblick auf die Volkserkrankung „Altersschwerhörigkeit“ eine große Bedeutung zu. Eine erste Bestätigung dieser These gelang im Mausmodell. Hier konnte gezeigt werden, dass ein funktionell wirksamer Polymorphismus im Cadherin-23-Gen, das im Fall eines kompletten Funktionsausfalls zur Taubheit bei der Maus führt, für eine Prädisposition zur Altersschwerhörigkeit verantwortlich ist (3).
Klassifikation
Die Schwierigkeit für eine frühzeitige genetische Diagnosestellung besteht in der genetischen und klinischen Komplexität von Hörstörungen. Diese spiegelt sich auch in der Vielzahl von Klassifikationsmöglichkeiten wider. Nach klinischen Kriterien erfolgt die Einteilung hinsichtlich zum Beispiel:
- Krankheitsbeginn
- möglicher Progression
- Qualität beziehungsweise Lokalisation (Schallleitungs- oder Schallempfindungsschwerhörigkeit) und
- Ausmaß der Hörstörung gemessen als Hörverlust in Dezibel (dB).
Genetisch werden beispielsweise syndromale von nichtsyndromalen Formen unterschieden.
Bei den syndromalen Formen sind neben der Hörstörung noch weitere Anomalien und/oder Defekte anderer Organsysteme zu finden, wie etwa eine Retinitis pigmentosa beim Usher-Syndrom oder eine spezielle Herzrhythmusstörung beim Jervell- und Lange-Nielsen-Syndrom. Mehrere hundert solcher Syndrome sind bekannt (4). Demgegenüber spricht man von nichtsyndromalen Hörstörungen (NSHL, „non-syndromic hearing loss“), wenn es neben der Hörminderung zu keinen weiteren, mit der Grunderkrankung in Zusammenhang stehenden Symptomen kommt. Bei der NSHL handelt es sich meistens um Schallempfindungsschwerhörigkeiten.
Circa 70 Prozent der frühkindlichen und wahrscheinlich nahezu 100 Prozent der spät manifesten Hörstörungen zählen zu den nichtsyndromalen Formen. Die Einteilung in nichtsyndromale und syndromale Hörstörungen ist allerdings nicht immer eindeutig. So sind Gene bekannt, deren Funktionsveränderung zu einer syndromalen oder nichtsyndromalen Hörstörung führen kann. Exemplarisch sei hier die mögliche Allelie zwischen Formen der NSHL und dem Usher-, Pendred- und Wolfram-Syndrom erwähnt. Das Usher-Syndrom zeigt dabei neben der Hörstörung noch eine Retinitis pigmentosa und gegebenenfalls Gleichgewichtsstörungen, während das Pendred-Syndrom zusätzlich eine Malformation des Innenohrs und eine Struma aufweist. Das Wolfram-Syndrom dagegen zeigt neben der Hörstörung eine Optikusatrophie, einen Diabets mellitus und einen Diabetes insipidus.
Erbgänge
Ein monogener Erbgang bedeutet, dass eine spezifische Veränderung eines einzelnen Gens zur Ausprägung der Erkrankung führt, ohne dass weitere genetische Veränderungen oder Umweltfaktoren maßgeblich beteiligt sind. Es ist bekannt, dass die monogenen Formen der NSHL verschiedenen Erbgängen folgen können. Diese Tatsache ist von Interesse, weil je nach vorliegendem Erbgang unterschiedliche Wiederholungswahrscheinlichkeiten für das Auftreten der Hörstörung bei weiteren Kindern oder Nachkommen gelten. Dies ist im Rahmen einer individuellen Beratung von entscheidender Bedeutung. Es gibt autosomal dominante, autosomal rezessive, X-chromosomal rezessive und mitochondriale Vererbungsmuster innerhalb von verschiedenen Familien.
Bei den frühkindlichen Formen der NSHL werden 80 bis 85 Prozent autosomal rezessiv, circa 15 Prozent autosomal dominant und 1 bis 3 Prozent X-chromosomal vererbt. Bei den später manifesten Formen ist anzunehmen, dass der Anteil der autosomal dominanten und mitochondrialen Formen höher ist.
Die autosomal rezessiven Formen sind meist schwerer und stellen einen Großteil der kongenitalen Fälle. Demgegenüber sind die meisten autosomal dominanten Formen durch eine spätere Manifestation – oft im frühen Erwachsenenalter – und einen progredienten Charakter gekennzeichnet, wenngleich auch hier schwere, nichtprogrediente und kongenitale Formen vorkommen. Dies ist zum Beispiel bei den Formen DFNA3 und DFNA8 bekannt. „DFNA“ steht dabei für einen autosomal dominanten Locus einer nichtsyndromalen Hörstörung; entsprechendes gilt für DFNB als Abkürzung für eine autosomal rezessive und DFN für eine X-chromosomal rezessive Form. Die nachfolgende Zahl beschreibt einen spezifischen Locus. Die Locus-Nummern werden chronologisch nach der Erstbeschreibung vergeben, das heißt, beim Locus DFNA3 handelt es sich um den drittbeschriebenen Locus einer autosomal dominanten NSHL. Auch hinsichtlich der Klassifikation nach vorliegendem Erbgang muss eine Einschränkung gemacht werden. Es gibt inzwischen mehrere Beispiele dafür, etwa bei den Genen MYO7A oder GJB2, dass Mutationen eines Gens in einigen Familien zu einer autosomal rezessiv vererbten Hörstörung führen, wohingegen andere Mutationen desselben Gens in anderen Familien eine autosomal dominant vererbte Form bedingen.
Genetische Veränderungen bei nichtsyndromalen Hörstörungen
Die NSHL ist durch eine außergewöhnliche genetische Heterogenie gekennzeichnet, das heißt, Veränderungen in unterschiedlichen Genen können zu einem vergleichbaren Krankheitsbild führen. Schätzungen zufolge können Mutationen in bis zu 100 Genen für die Entwicklung der NSHL verantwortlich sein (5). Es ist im Wesentlichen durch so genannte positionelle Klonierungsansätze gelungen, eine Reihe dieser Gene zu identifizieren. Die zurzeit bekannten NSHL-Gene und ihre chromosomale Lokalisation sind in Grafik 3 dargestellt (Stand Januar 2005). Eine detaillierte Präsentation jedes einzelnen Gens ist im Hinblick
auf die meist fehlenden medizinisch-klinischen Konsequenzen nicht sinnvoll. Die umfassende Darstellung aller Gene/Genprodukte und Loci findet man auf der „Hereditary Hearing Loss Homepage“ (webhost.ua.ac.be/ hhh/).
Für die Grundlagenforschung bedeutet die Identifizierung der NSHL-Gene jedoch eine enorme Wissenserweiterung. Der Aufbau des Innenohrs sowie die Physiologie des Hörens sind kompliziert und nicht abschließend verstanden. Die Erkenntnisse aus der genetischen Forschung haben maßgeblich dazu beigetragen, ein genaues Bild über die molekularen Grundlagen der Systeme zu erhalten, die sowohl für die spezifische Entwicklung als auch die Funktionsweise des Ohrs notwendig sind. Hierbei wird die Komplexität des Ohrs durch die genetischen Befunde reflektiert, wobei die Forschung erst am Anfang eines Prozesses steht, der langfristig zu einem nahezu vollständigen Verständnis der molekularen Embryologie und Physiologie des Hörens führen kann. Einige dieser „physiologischen Systeme“ zeichnen sich inzwischen klar ab.
Dazu zählen:
- die transkriptionelle Steuerung der Innenohrentwicklung
- der Energiehaushalt im Innenohr
- der spezifische Aufbau der Extrazellulärmatrix und Zytoskeletts
- die endocochleäre Ionenhomöostase.
Mutationen in Genen für Transkriptionsfaktoren werden in Formen der
NSHL und noch häufiger bei den syndromalen Hörstörungen gefunden. Da bei Letztgenannten meist morphologische Auffälligkeiten vorliegen, ist dieser Befund nicht unerwartet. Exemplarisch seien hier nur Mutationen von PAX3, MITF und SOX10 erwähnt, die bei verschiedenen Formen des Waardenburg-Syndroms zu finden sind (6). Das Waardenburg-Syndrom ist neben einer variablen Hörstörung unter anderem durch Pigmentierungsstörungen, faziale Charakteristika und ein mögliches Megakolon gekennzeichnet.
Aufgrund des hohen Energiebedarfs des Innenohrs kann eine mitochondriale Funktionsstörung zu Hördefiziten führen. Mitochondriale Mutationen in tRNA- und rRNA-Genen werden bei der NSHL relativ selten gefunden, sind jedoch aufgrund pharmakogenetischer Implikationen wichtig. Bekanntermaßen können Aminoglycosid-Antibiotika wie beispielsweise Streptomycin, unter anderem eine irreversible Ototoxizität mit Degeneration der sensorischen Haarzellen verursachen. Diese Nebenwirkung tritt familiär gehäuft auf, wobei in einigen Fällen eine maternale (mitochondriale) Vererbung vorliegt.
1993 konnte in drei solchen Familien eine Punktmutation an Position 1555 im Gen der mitochondrialen 12S-rRNA identifiziert werden (7). Die Untersuchung größerer Kollektive zeigte später, dass mitochondriale Mutationen für einen größeren Anteil (bis zu 10 Prozent) der familiären spät manifesten Schwerhörigkeit verantwortlich sind (8, 9). Diese weisen eine altersabhängige Penetranz auf, die durch die Gabe von Aminoglykosiden verstärkt werden kann. Mit der Identifizierung solcher mitochondrialer Mutationen kann in den betroffenen Familien durch die Vermeidung von Aminoglykosiden eine gezielte Prophylaxe betrieben werden.
Eine zentrale Aufgabe des Innenohrs ist die Umwandlung mechanischer Impulse in elektrische Signale. Diese mechanoelektrische Transduktion ist abhängig von der strukturellen Integrität der sensorischen Haarzellen und Stereozilien, die wiederum von dem Aufbau des Zytoskeletts und der umgebenden Extrazellulärmatrix abhängen. Tatsächlich fand man Mutationen in cochleär exprimierten Genen, die für Proteine des
Zytoskeletts, wie etwa verschiedene atypische Myosine, und der Extrazellulärmatrix, beispielsweise Kollagene, a-Tectorin, oder für Zelladhäsionsmoleküle, zum Beispiel Cadherine, kodieren. Diese Gene scheinen insbesondere bei der NSHL und dem Alport- beziehungsweise Usher-Syndrom mutiert zu sein. Exemplarisch wird in Grafik 4 dargestellt, wie sich der Funktionsverlust des Strukturproteins Myosin VIIA bei der so genannten Shaker-Maus, die eine Taubheit und eine Störung des Gleichgewichtssinns zeigt, negativ auf die strukturelle Integrität der Haarzellen und Stereozilien auswirkt und somit zur Hörstörung der Maus führt (10). Entsprechende Mutationen des humanen Myosin VIIA verursachen typischerweise eine Form des Usher-Syndroms oder eine autosomal rezessive NSHL (11, 12).
Eine maßgebliche Rolle für das Hören spielt die Endolymphe, die die sensorischen Haarzellen apikal umspült. Diese extrazelluläre Flüssigkeit ist einzigartig hinsichtlich ihrer Ionenkomposition (hohe Kaliumkonzentration) und ihres elektrischen Potenzials (stark positiv geladen) (Grafik 1). Schon kleinere Veränderungen dieser Charakteristika führen zu einer Abnahme des Hörvermögens beziehungsweise zur irreversiblen Schädigung. Mutationen in Genen, die an der Aufrechterhaltung dieser Eigenschaften beteiligt sind, resultieren in erblichen Hörstörungen. Insbesondere sind Gene identifiziert worden, die wahrscheinlich am Recycling des Kaliums und an der Kaliumsekretion durch Zellen der Stria vascularis beteiligt sind (Grafik 5). Die dabei betroffenen Gene gehören zur Gruppe der Connexine (Connexin
26 [GJB2], GJB6 und GJB3) und der spannungsabhängigen Kaliumkanäle (KCNQ1 und KCNQ4, KCNE1). In Grafik 5 sind der vermutete Recyclingweg der Kaliumionen sowie einige der daran beteiligten Strukturen beziehungsweise Zelltypen dargestellt. Dabei sind Zellen farblich kodiert, die solche Gene exprimieren, die zu Formen der NSHL beim Menschen führen können.
Klinische Implikationen der genetischen Befunde
Aufgrund der Vielzahl der Gene, die bei Hörstörungen verändert sein können, ist eine molekulargenetische „Standardtestung“ aller Gene zu differenzialdiagnostischen Zwecken nicht möglich oder sinnvoll. Dennoch haben sich durch die molekularen Befunde Fortschritte in der medizinischen Betreuung von hörgestörten Kindern und deren Familien ergeben.
Wenn innerhalb einer Familie mit genetisch bedingter Hörstörung die verursachende Mutation identifiziert wurde, ist es möglich, eine molekulare Diagnostik bei weiteren Familienangehörigen durchzuführen. Dies gilt im Prinzip auch für die vorgeburtliche Diagnostik, wenngleich diese bei der NSHL aufgrund ethischer Überlegungen sehr kritisch zu hinterfragen ist. Die überwiegende Mehrzahl der Laboratorien, wie auch das Labor des Autors, bieten deswegen keine vorgeburtliche Diagnostik der NSHL an.
Um eine umfassende Information über Optionen und Probleme der molekularen Testung zu gewährleisten, sollten Patienten und deren Familien eine humangenetische Beratung in Anspruch nehmen. Im Fall einer Mutation bei einem noch nicht betroffenen Familienmitglied oder Säugling eröffnen sich Möglichkeiten frühzeitiger therapeutischer und pädagogischer Maßnahmen. Weiterhin ermöglicht die Aufklärung des Erbgangs eine gezielte humangenetische Beratung hinsichtlich der Wiederholungsrisiken. Ein Vorteil des genetischen Nachweises einer NSHL besteht darin, dass auf weitere, zum Teil invasive und belastende Untersuchungen zum Ausschluss syndromaler Formen verzichtet werden kann. Zusätzlich bedeutet die Aufschlüsselung des persönlichen Risikoprofils eine Optimierung der prophylaktischen Optionen, weil Personen mit hohem Erkrankungsrisiko auf die strikte Vermeidung weiterer potenziell hörschädigender Faktoren hingewiesen werden können, zum Beispiel Lärmbelastung oder ototoxische Medikamente.
Die Identifizierung der genetischen Veränderung innerhalb einer Familie mit erblicher Hörstörung gelingt allerdings zurzeit nur in einem geringen Anteil. Dennoch gibt es einen Befund, der hinsichtlich der molekulargenetischen Diagnostik der NSHL besonders relevant ist.
Connexin-26-Gen
Es konnte gezeigt werden, dass Mutationen im Connexin-26- (GJB2-)Gen zu einer autosomal rezessiven – oder selten auch dominanten – Hörstörung führen (13). Die besondere klinische Bedeutung beruht darauf, dass Veränderungen in diesem Gen trotz der extremen Heterogenie der NSHL in einigen Populationen für bis zu 50 Prozent der Fälle der autosomal rezessiven Hörstörungen verantwortlich sind (14, 15). In Deutschland scheint der Anteil der GJB2-bedingten Hörstörungen mit circa 15 bis 20 Prozent geringer zu sein (16, 17). Darüber hinaus ist eine der ursächlichen Veränderungen, die so genannte 35delG-, auch als 30delG- bezeichnete, Mutation besonders häufig. Diese Mutation ist in verschiedenen Populationen, insbesondere des mediterranen Raums, in 70 bis 85 Prozent der Fälle zu finden (18). Sie hat zum Beispiel in Italien eine Heterozygotenfrequenz von etwa 1 : 31. Damit ist die 35delG-Mutation eine der häufigsten krankheitsverursachenden Genveränderungen überhaupt.
Diese Befunde eröffnen neue Möglichkeiten in der Diagnostik der erblichen NSHL. Drei Kriterien erlauben dabei eine relativ wenig aufwendige molekulare Diagnostik:
- die Protein-kodierende Region besteht aus nur einem Exon
- bestimmte Mutationen sind sehr häufig und
- für die autosomal rezessiven Formen scheint mit GJB2 das häufigste NSHL-Gen identifiziert zu sein.
Weiterhin gibt es erste Hinweise darauf, dass Kinder mit einer GJB2-bedingten Hörstörung möglicherweise besser auf die Therapie mit einem Cochlea-Implantat reagieren (19), sodass die molekulare Testung gegebenenfalls ein wichtiger prognostischer Faktor sein könnte. Diese Befunde müssen jedoch noch in größeren Kollektiven unabhängig voneinander bestätigt werden. Einschränkend gilt, dass allein aufgrund des Testergebnisses keine sichere individuelle Vorhersage über das Ausmaß der Hörstörung möglich ist (20), weil selbst bei identischer Mutation eine deutliche klinische Variabilität vorkommt (Grafik 6).
Diagnostisches Vorgehen bei einer kindlichen Hörstörung
Wie können die dargestellten genetischen Befunde bei einer ungeklärten Hörstörung eines Kindes eingesetzt werden? Zuerst muss anamnestisch weitestgehend geklärt werden, ob eine nichtgenetische Ursache, wie etwa Infektionen oder Geburtskomplikationen, vorliegt. Ist diese unwahrscheinlich, wird der Pädiater einschätzen, ob es sich um eine isolierte oder eine syndromale Hörstörung handelt. Bei weiteren Symptomen – oft sind das Fehlbildungen – liegt möglicherweise ein übergeordnetes Syndrom vor, und die Hörstörung ist in den meisten Fällen nicht diagnostisch wegweisend. Hier muss durch die weitere klinische Diagnostik und die Zusammenarbeit von Pädiatern und Humangenetikern versucht werden, die Symptome einem Syndrom zuzuordnen. Differenzialdiagnostisch können dabei in zunehmendem Maße molekular- beziehungsweise zytogenetische Untersuchungen helfen.
Liegen keine offensichtlichen Zusatzsymptome vor, ist eine NSHL wahrscheinlich. In diesem Fall kann eine molekulargenetische GJB2-Untersuchung zum Teil diagnostisch erfolgreich eingesetzt werden. Bei negativem GJB2-Test kann in Zusammenarbeit mit spezialisierten Forschungslabors diskutiert werden, ob auch andere NSHL-Gene getestet werden können. In diesen Fällen sollte weiterhin klinisch untersucht werden, ob dennoch bestimmte syndromale Formen vorliegen könnten, die nicht durch offensichtliche Fehlbildungen charakterisiert sind, wie insbesondere das Jervell- und Lange-Nielsen-Syndrom (JLNS) und das Usher-Syndrom. Durch eine Verlängerung der QT-Strecke besteht beim JLNS nämlich eine erhöhte Gefahr für kardiale Arrhythmien. Eine rechtzeitig begonnene medikamentöse und/oder apparative Behandlung kann somit dazu beitragen, schwerwiegende Komplikationen der Herzrhythmusstörung, wie zum Beispiel einen plötzlichen Herztod, zu verhindern. Beim Usher-Syndrom ist es durch das Auftreten einer Retinitis pigmentosa wichtig, die Betreuung und Förderung des betroffenen Kindes frühzeitig darauf auszurichten, dass auch das Sehen eingeschränkt sein wird. Des Weiteren können Untersuchungen der Nieren- beziehungsweise Schilddrüsenfunktion differenzialdiagnostische Hinweise auf ein Alport- beziehungsweise Pendred-Syndrom liefern.
Die Zusammenarbeit von Pädiatern, Pädaudiologen, HNO-Ärzten und Humangenetikern und die Anwendung genetischer Untersuchungen werden in einer steigenden Zahl von Fällen zu einer erfolgreichen Einordnung der Hörstörung führen. Diese wiederum bedeutet für den Patienten und seine Familie eine Verbesserung der Betreuung und individuellen medizinischen Versorgung.

Manuskript eingereicht: 14. 1. 2005, revidierte Version angenommen: 6. 4. 2005

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 2946–2952 [Heft 43]


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Christian Kubisch
Institut für Humangenetik
Klinikum der Universität zu Köln
Kerpener Straße 34
50931 Köln
E-Mail: Christian.Kubisch@uk-koeln.de
1.
Marazita ML, Ploughman LM, Rawlings B, Remington E, Arnos KS, Nance WE: Genetic epidemiological studies of early-onset deafness in the U.S. school-age population. Am J Med Genet 1993; 46: 486–91. MEDLINE
2.
Davis AC: The prevalence of hearing impairment and reported hearing disability among adults in Great Britain. Int J Epidemiol 1989; 18: 911–7. MEDLINE
3.
Noben-Trauth K, Zheng QY, Johnson KR: Association of cadherin 23 with polygenic inheritance and genetic modification of sensorineural hearing loss. Nat Genet 2003; 35: 21–3. MEDLINE
4.
Gorlin RJ, Toriello HV, Cohen MM: Hereditary hearing loss and its syndromes. Oxford, U.K.: Oxford University Press 1995.
5.
Morton NE: Genetic epidemiology of hearing impairment. Ann NY Acad Sci 1991; 630: 16–31. MEDLINE
6.
Read AP, Newton VE: Waardenburg syndrome. J Med Genet 1997; 34: 656–65. MEDLINE
7.
Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC et al.: Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness. Nat Genet 1993; 4: 289–94. MEDLINE
8.
Estivill X, Govea N, Barcelo E et al.: Familial progressive sensorineural deafness is mainly due to the mtDNA A1555G mutation and is enhanced by treatment of aminoglycosides (see comments). Am J Hum Genet 1998; 62: 27–35. MEDLINE
9.
Jacobs HT, Hutchin TP, Kappi T et al.: Mitochondrial DNA mutations in patients with postlingual, nonsyndromic hearing impairment. Eur J Hum Genet 2005; 13: 26–33. MEDLINE
10.
Self T, Mahony M, Fleming J, Walsh J, Brown SD, Steel KP: Shaker-1 mutations reveal roles for myosin VIIA in both development and function of cochlear hair cells. Development 1998; 125: 557–66. MEDLINE
11.
Weil D, Blanchard S, Kaplan J et al.: Defective myosin VIIA gene responsible for Usher syndrome type 1B. Nature 1995; 374: 60–1. MEDLINE
12.
Weil D, Kussel P, Blanchard S et al.: The autosomal recessive isolated deafness, DFNB2, and the Usher 1B syndrome are allelic defects of the myosin-VIIA gene. Nat Genet 1997; 16: 191–3. MEDLINE
13.
Kelsell DP, Dunlop J, Stevens HP et al.: Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness. Nature 1997; 387: 80–3. MEDLINE
14.
Denoyelle F, Weil D, Maw MA et al.: Prelingual deafness: high prevalence of a 30delG mutation in the connexin 26 gene. Hum Mol Genet 1997; 6: 2173–7. MEDLINE
15.
Zelante L, Gasparini P, Estivill X et al.: Connexin 26 mutations associated with the most common form of non-syndromic neurosensory autosomal recessive deafness (DFNB1) in Mediterraneans. Hum Mol Genet 1997; 6: 1605–9. MEDLINE
16.
Gabriel H, Kupsch P, Sudendey J et al.: Mutations in the connexin 26/GJB2 gene are the most common event in non-synromic hearing loss among the German population. Hum Mutat 2001; 17: 521–2. MEDLINE
17.
Kupka S, Braun S, Aberle S et al.: Frequencies of GJB2 mutations in German control individuals and patients showing sporadic non-syndromic hearing impairment. Hum Mutat 2002; 20: 77–8. MEDLINE
18.
Estivill X, Fortina P, Surrey S et al.: Connexin-26 mutations in sporadic and inherited sensorineural deafness. Lancet 1998; 351: 394–8. MEDLINE
19.
Bauer PW, Geers AE, Brenner C, Moog JS, Smith RJ: The effect of GJB2 allele variants on performance after cochlear implantation. Laryngoscope 2003; 113: 2135–40. MEDLINE
20.
Murgia A, Orzan E, Polli R et al.: Cx26 deafness: mutation analysis and clinical variability. J Med Genet 1999; 36: 829–32. MEDLINE
1. Marazita ML, Ploughman LM, Rawlings B, Remington E, Arnos KS, Nance WE: Genetic epidemiological studies of early-onset deafness in the U.S. school-age population. Am J Med Genet 1993; 46: 486–91. MEDLINE
2. Davis AC: The prevalence of hearing impairment and reported hearing disability among adults in Great Britain. Int J Epidemiol 1989; 18: 911–7. MEDLINE
3. Noben-Trauth K, Zheng QY, Johnson KR: Association of cadherin 23 with polygenic inheritance and genetic modification of sensorineural hearing loss. Nat Genet 2003; 35: 21–3. MEDLINE
4. Gorlin RJ, Toriello HV, Cohen MM: Hereditary hearing loss and its syndromes. Oxford, U.K.: Oxford University Press 1995.
5. Morton NE: Genetic epidemiology of hearing impairment. Ann NY Acad Sci 1991; 630: 16–31. MEDLINE
6. Read AP, Newton VE: Waardenburg syndrome. J Med Genet 1997; 34: 656–65. MEDLINE
7. Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC et al.: Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness. Nat Genet 1993; 4: 289–94. MEDLINE
8. Estivill X, Govea N, Barcelo E et al.: Familial progressive sensorineural deafness is mainly due to the mtDNA A1555G mutation and is enhanced by treatment of aminoglycosides (see comments). Am J Hum Genet 1998; 62: 27–35. MEDLINE
9. Jacobs HT, Hutchin TP, Kappi T et al.: Mitochondrial DNA mutations in patients with postlingual, nonsyndromic hearing impairment. Eur J Hum Genet 2005; 13: 26–33. MEDLINE
10. Self T, Mahony M, Fleming J, Walsh J, Brown SD, Steel KP: Shaker-1 mutations reveal roles for myosin VIIA in both development and function of cochlear hair cells. Development 1998; 125: 557–66. MEDLINE
11. Weil D, Blanchard S, Kaplan J et al.: Defective myosin VIIA gene responsible for Usher syndrome type 1B. Nature 1995; 374: 60–1. MEDLINE
12. Weil D, Kussel P, Blanchard S et al.: The autosomal recessive isolated deafness, DFNB2, and the Usher 1B syndrome are allelic defects of the myosin-VIIA gene. Nat Genet 1997; 16: 191–3. MEDLINE
13. Kelsell DP, Dunlop J, Stevens HP et al.: Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness. Nature 1997; 387: 80–3. MEDLINE
14. Denoyelle F, Weil D, Maw MA et al.: Prelingual deafness: high prevalence of a 30delG mutation in the connexin 26 gene. Hum Mol Genet 1997; 6: 2173–7. MEDLINE
15. Zelante L, Gasparini P, Estivill X et al.: Connexin 26 mutations associated with the most common form of non-syndromic neurosensory autosomal recessive deafness (DFNB1) in Mediterraneans. Hum Mol Genet 1997; 6: 1605–9. MEDLINE
16. Gabriel H, Kupsch P, Sudendey J et al.: Mutations in the connexin 26/GJB2 gene are the most common event in non-synromic hearing loss among the German population. Hum Mutat 2001; 17: 521–2. MEDLINE
17. Kupka S, Braun S, Aberle S et al.: Frequencies of GJB2 mutations in German control individuals and patients showing sporadic non-syndromic hearing impairment. Hum Mutat 2002; 20: 77–8. MEDLINE
18. Estivill X, Fortina P, Surrey S et al.: Connexin-26 mutations in sporadic and inherited sensorineural deafness. Lancet 1998; 351: 394–8. MEDLINE
19. Bauer PW, Geers AE, Brenner C, Moog JS, Smith RJ: The effect of GJB2 allele variants on performance after cochlear implantation. Laryngoscope 2003; 113: 2135–40. MEDLINE
20. Murgia A, Orzan E, Polli R et al.: Cx26 deafness: mutation analysis and clinical variability. J Med Genet 1999; 36: 829–32. MEDLINE

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema