ArchivDeutsches Ärzteblatt45/2005Allogene Stammzelltransplantation für ältere Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder Myelodysplasie

MEDIZIN

Allogene Stammzelltransplantation für ältere Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder Myelodysplasie

Allogenic stem cell transplantation for elderly patients with myeloid leukemia or acute myelodysplasia

Zeiser, Robert; Spyridonidis, Alexandros; Bertz, Hartmut; Finke, Jürgen

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Inzidenz akuter myeloischer Leukämien und Myelodysplasien steigt mit zunehmendem Alter. Die Prognose von Patienten über 55 Jahre ist ungünstig, und eine Heilung wird bei alleiniger Behandlung mit konventioneller Chemotherapie sehr selten erreicht. Die allogene hämatopoetische Zelltransplantation bietet die besten Heilungschancen. Angesichts einer oftmals eingeschränkten Organfunktion bei älteren Patienten verbietet sich jedoch eine hoch dosierte Radiochemotherapie zur Konditionierung. In der Dosis angepasste Protokolle, die auf einer Kombination von Fludarabin und Alkylanzien basieren, ermöglichen eine adäquate antineoplastische Aktivität. Zusammen mit der Übertragung eines lymphozytenreichen Stammzell-Leukapheresates, wird regelhaft eine Myeloablation des lymphohämatopoetischen Systems erreicht. Die aktuellen Daten zeigen, dass mit diesen Therapieansätzen Patienten mit einem Lebensalter über 55 Jahren erfolgreich transplantiert und geheilt werden können. Die mit der Therapie verbundene Mortalität korreliert im Wesentlichen mit dem Allgemeinzustand des Patienten vor der Transplantation und weniger mit dem Alter.

Schlüsselwörter: myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie, allogene Transplantation, Stammzelltherapie, Leukämietherapie

Summary
Allogenic stem cell transplantation for elderly patients with myeloid leukemia or acute myelodysplasia
The incidence of acute myeloid leukemia and myelodysplasia increases with age. The prognosis in the over 55s is poor and cure is rarely achieved using standard conventional chemotherapy alone. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (allo-HCT) offers the best chance of a cure, but compromized organ function in the elderly often makes conditioning with standard high-dose chemo- and radiotherapy impossible. This patient group benefits from toxicity-reduced conditioning (TRC) used in conjunction with effective immunosuppressive therapy. Intermediate-dose TRC regimens consisting of combinations of fludarabine with alkylating agents provide adequate cytostatic activity and are mostly myeloablative. Recent data suggest that this approach can achieve curative treatment even in the over 55s. Outcomes relate more closely to general medical fitness than to age per se.

Key words: myelodysplastic syndrome, acute myeloid leukemia, allogeneic transplantation, stem cell therapy, therapy of leukemia

Die akute myeloische Leukämie (AML) und das myelodysplastische Syndrom (MDS) entstehen durch eine gestörte Ausreifung der myeloischen Vorläuferzellen im Knochenmark. Geschätzte jährliche Fallzahlen in Deutschland liegen bei 3 597 für die AML und bei 3 644 für das MDS (www.kompetenznetz-leukaemie.de/kn_home/infoAerzte/epidemiologie.pdf).
Klinisch ist die AML durch einen abrupten Beginn der Symptome, verursacht durch Anämie, Thrombopenie und Granulozytopenie, gekennzeichnet. Bei der MDS entwickelt sich mit zunehmender Krankheitsdauer eine lebensbedrohliche Panzytopenie oder eine AML.
Die allogene hämatopoetische Knochenmark- (KM-HCT) oder periphere hämatopoetische Zelltransplantation (PB-HCT) nach einer Konditionierungschemotherapie ist die Standardtherapie für Patienten mit AML und MDS. Die frühere Annahme, dass eine hoch dosierte Radiochemotherapie notwendig ist, um alle malignen Zellen zu beseitigen und Raum für das Transplantat im Knochenmark zu schaffen, hat sich inzwischen relativiert, weil die Bedeutung des übertragenen Immunsystems vom Spender für die dauerhafte Elimination von leukämischen Zellen erkannt wurde. Zu diesem Wandel haben insbesondere zwei Beobachtungen zum immunologisch vermittelten Therapieeffekt der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation beigetragen:
Erstens: Die Analyse von Registerdaten ergab, dass die akute oder chronische Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GVHD, „graft-versus-host disease“) mit einem verstärkten Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt (GVL, „graft-versus-leukemia effect“) assoziiert ist.
Zweitens: Kolb et al. wiesen nach, dass der alleinige Transfer von Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLI, „donor lymphocyte infusions“) auf den Empfänger, ohne zusätzliche Chemotherapie, ausreichend sein kann, um das Leukämie- oder Lymphomrezidiv nach einer allogenen Transplantation zu heilen (1). Diese Beobachtungen belegen die zentrale Bedeutung der zellulären Immuntherapie für die erfolgreiche allogene Transplantation.
Die Verwendung von peripheren Blutstammzell-Apheresaten (Tabelle 1) anstelle von Knochenmarktransplantaten hat dazu beigetragen, das Risiko einer Transplantatabstoßung zu verringern (2). Für die Stammzellgewinnung im Rahmen der PB-HCT wird einem gesunden HLA-kompatiblen Spender über vier bis sechs Tage G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Wachstumsfaktor) appliziert, gefolgt von ein bis zwei Leukapheresen. Diese meist ambulant durchgeführte Form der Stammzellentnahme tritt zunehmend an die Stelle der früher üblichen Knochenmarkentnahme aus dem Beckenkamm. Der Vergleich von PB-HCT und KM-HCT in einer randomisierten Studie (2) und einer Matched-pair-Analyse (3) belegten einen Überlebensvorteil bei fortgeschrittener Leukämie, wenn periphere Blutstammzellen verabreicht wurden. Bei Patienten mit fortgeschrittenen Leukämien war die Rezidivrate und die mit der Therapie assoziierte Mortalität niedriger nach PB-HCT als nach KM-HCT (2, 3). Während eine akute GVHD in beiden Gruppen etwa gleich häufig auftrat, war die hämatologische Regeneration der Thrombozyten und der neutrophilen Granulozyten deutlich schneller in der PB-HCT-Gruppe (2, 3).
Aufgrund der Toxizität der hoch dosierten Chemotherapie und Ganzkörperbestrahlung (TBI) sowie einem mit dem Alter zunehmenden GVHD-Risiko (4) wurde bisher die obere Altersgrenze für die allogene Transplantation bei 50 bis 55 Jahren festgelegt. Patienten oberhalb dieser Altersgrenze wurden nur in Ausnahmefällen und meist vom HLA-identischen Familienspender transplantiert. Jedoch erkranken relativ häufig Patienten oberhalb dieser Altersgrenze an akuter myeloischer Leukämie und am myelodysplastischen Syndrom (Grafik 1), und ältere Patienten haben häufig keinen passenden Familienspender mehr (5).
Aufgrund der strengen oberen Altersgrenzen war die potenziell kurative allogene hämatopoetische Zelltransplantation (allo-HCT) für einen Großteil der betroffenen Patienten bis vor kurzem nicht zugänglich. Aufgrund der zunehmenden Einführung der toxizitätsreduzierten Konditionierung vor einer allogenen Stammzelltransplantation und der besseren und schnelleren Verfügbarkeit von nicht verwandten HLA-kompatiblen Spendern verschiebt sich jedoch die Altersgrenze. Weltweit sind circa 10 Millionen (in Deutschland circa 2,5 Millionen) potenzielle Spender registriert, sodass für circa 80 Prozent der Patienten aus der mitteleuropäischen Bevölkerung ein nicht verwandter Spender gefunden werden kann.
Prognose
Bei Patienten mit akuten myeloischen Leukämien ist ein Alter über 55 Jahre mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Ursächlich hierfür sind eine im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere therapieassoziierte Mortalität, ein schlechteres Ansprechen auf die Chemotherapie und eine hohe Rezidivrate. Dies führt zu einer geringen Heilungsrate (6). Die meisten Studien zur konventionellen Chemotherapie bei über 55-jährigen Patienten mit AML beschreiben Remissionsraten zwischen 30 und 60 Prozent bei einem medianen Gesamtüberleben zwischen 7 und 15 Monaten (7).
Zusätzliche ungünstige Faktoren, die das schlechtere Gesamtüberleben der älteren Patienten erklären, sind vorbestehende hämatologische Erkrankungen wie ein myelodysplastisches Syndrom, eine Häufung zytogenetischer Aberrationen in den Leukämiezellen, eine Überexpression des „multidrug resistance glycoprotein“ MDR1, der CD34-Phänotyp und die interne Tandem-Duplikation des Flt3-Gens (810).
Verschiedene Chemotherapieprotokolle, die auf Patienten über 55 Jahre
abgestimmt waren, sind beschrieben worden (11, 12). Bei einer nur kurz
anhaltenden Remissionsdauer wurden komplette Remissionsraten zwischen 30 Prozent und 60 Prozent erzielt. Weniger als zehn Prozent der Patienten lebten jedoch länger als drei Jahre (11, 12).
Hoch dosierte Standarddosis-Konditionierung vor allo-HCT
Deeg et al. (13) berichteten über eine allo-HCT bei 50 Patienten mit MDS und einem medianen Alter von 58,8 Jahren (55 bis 66 Jahre). Die myeloablative Konditionierungstherapie bestand aus Ganzkörperbestrahlung oder Hochdosis-Busulfan, beides in Kombination mit Cyclophosphamid (13). Nach zwei Jahren lebten noch 55 Prozent der Patienten bei einer verhältnismäßig hohen therapieassoziierten Mortalität von 39 Prozent, die vor allem aufgrund von Multiorganversagen mit oder ohne Infektion zurückzuführen war (13).
Copelan et al. verwendeten eine intensive Konditionierung mit Busulfan (14 mg/kg), Cyclophosphamid (120 mg/kg) und Etoposid (50 mg/kg) bei MDS-Patienten im Alter von 11 bis 62 Jahren (Median: 42 Jahre) (14). Ein höheres Alter war hierbei ein signifikant ungünstiger Faktor für das Überleben; eine frühzeitig nach der Diagnose erfolgte Transplantation ohne vorangegangene Chemotherapie führte zu einem länger dauernden erkrankungsfreien Überleben (14).
Diese Studien deuten darauf hin, dass eine hoch dosierte Radiochemotherapie bei älteren Patienten zu einer nicht hinnehmbaren hohen therapieassoziierten Mortalität führt, sodass alternative Konditionierungsprotokolle notwendig waren, um dieser Patientengruppe die allo-HCT als Therapieoption anbieten zu können.
Toxizitätsreduzierte Konditionierung
Am MD Anderson Cancer Center in Houston, USA, untersuchten Giralt et al. die Kombinationen von Fludarabin/ Melphalan oder Cladribin/ Melphalan vor einer allo-HCT bei Patienten im Alter < 70 Jahren mit verschiedenen hämatologischen Erkrankungen (Median 52 Jahre, 22 bis 70 Jahre) (15) (Tabelle 2). Aufgrund einer signifikant höheren therapieassoziierten Mortalität in dem Cladribin/Melphalan-Arm wurde dieser vorzeitig beendet. In der Fludarabin/ Melphalan-Gruppe starben in den ersten 100 Tagen 37 Prozent der Patienten, vor allem wegen Infektionen und GVHD (15). Das Risiko für eine schwere akute GVHD Grad III oder IV betrug 19 Prozent, wenn die Patienten periphere Blutstammzellen vom Familienspender erhalten hatten, und 39 Prozent, wenn Knochenmark von einem nicht verwandten Spender transplantiert wurde. Die krankheitsfreie Überlebensrate nach dem ersten Jahr lag zwischen 18 Prozent und 58 Prozent, je nach Risikoprofil der verschiedenen Subgruppen (15).
In einer Multicenterstudie wurden ältere Patienten (Altersmedian: 55 Jahre, 5 bis 72 Jahre) mit MDS (n = 30) und sekundären Leukämien (n = 7), die nach einer toxizitätsreduzierten Konditionierung mit Knochenmark (n = 8) oder peripheren Blutstammzellen (n = 29) transplantiert wurden, untersucht. Hier wurde eine Gesamtüberlebensrate von 38 Prozent nach drei Jahren und eine therapieassoziierte Mortalität von 27 Prozent dokumentiert (16). Die toxizitätsreduzierte Konditionierung erwies sich als eine effektive Behandlungsform dieser AML/MDS-Patienten. Eine Standardkonditionierung war wegen der Toxizität nicht möglich gewesen (16). Diese Ergebnisse wurden durch eine Studie aus Jerusalem, Israel, bestätigt, in der die toxizitätsreduzierte Konditionierung bei durchschnittlich 62,5 Jahre alten Patienten (60 bis 67 Jahre) erfolgreich angewendet wurde (17). Aus London wird über eine toxizitätsreduzierte Konditionierung mit Fludarabin, Busulfan und Alemtuzmab bei älteren Patienten (Altersmedian: 53 Jahre) mit AML und MDS berichtet (18). Kein Patient, bei dem ein Familienmitglied gespendet hatte, und lediglich neun Prozent bei nicht verwandten Spendern erlitten eine höhergradige akute GVHD (18). Bei 16 Prozent der Patienten wurde ein gemischter Chimerismus beobachtet, 26 von 62 Patienten erhielten Spender-Lymphozyten-Infusionen (18).
In der Freiburger Universitätsklinik wurden 19 Patienten über 60 Jahre (60 bis 70 Jahre) mit myeloischen Neoplasien (AML n = 15, MDS n = 3 oder Osteomyelofibrose n = 1) nach einer toxizitätsreduzierten Konditionierung transplantiert (19). Das Protokoll enthielt die Zytostatika Fludarabin (150 mg/m2), Carmustin (300 mg/m2) und Melphalan (110 mg/m2). Die therapieassoziierte Mortalität nach einem Jahr betrug 22 Prozent. 13 von 19 Patienten (68 Prozent) lebten nach einer medianen Gesamtbeobachtungszeit von 825 Tagen (595 bis 1 028 Tage) noch und befanden sich in anhaltender kompletter Remission (19). Die Anwendung dieses Protokolls bei 34 über 60 Jahre alten Patienten (Altersmedian: 63 Jahre) mit AML (n = 28) und MDS (n = 6) zur Transplantation von HLA-kompatiblen nicht verwandten Spender resultierte in einer therapieassoziierten Mortalität von 20 Prozent und einer Überlebensrate nach zwei Jahren von 63 Prozent (20).
Diese Daten zeigen, dass auch ältere Patienten, die häufig keinen passenden Familienspender haben, erfolgreich von einem nicht verwandten Spender transplantiert werden können und dass eine dauerhafte Krankheitsfreiheit erreichbar ist. Deshalb empfiehlt sich auch in dieser Patientengruppe eine möglichst frühzeitige HLA-Typisierung und Spendersuche. Durch die frühe Transplantation älterer Patienten können die mit einer längeren Wartezeit verbundenen Komplikationen, vor allem von Aspergillusinfektionen, vermieden werden.
Hochrisiko-AML-Patienten mit zytogenetischen Aberrationen oder residualer Erkrankung konnten bei rasch eingeleiteter Spendersuche nach dem ersten Zyklus Induktionstherapie erfolgreich in der ersten Aplasiephase transplantiert werden (21). Nach einer medianen Nachbeobachtung von 15 Monaten waren in einer Untersuchung 76 Prozent der 17 beobachteten Patienten in Remission (21). Die Ergebnisse der Patienten mit einem durchschnittlichen Alter zwischen 45 und 64 Jahren mit AML und MDS, die nach einer toxizitätsreduzierten Konditionierung allogen vom nicht verwandten Spender oder Familienspender transplantiert wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Auch bei älteren Patienten kann eine aktive hämatologische Neoplasie durch Transplantation geheilt werden. Dieser Sachverhalt hat in Deutschland dazu geführt, dass sich von 1998 bis 2003 die Altersgrenze für die allo-HCT bei den Indikationen AML und MDS zu älteren Patienten hin verschoben hat. Während 1998 nur 37 AML- und 12 MDS-Patienten über 50 Jahre allogen transplantiert wurden, wurden 2002 bereits 108 AML- und 35 MDS-Patienten transplantiert (Grafik 2). Während 1998 das Höchstalter eines transplantierten Patienten noch bei 62 Jahren lag, wurden im Jahr 2002 bereits Patienten im Alter von 73 Jahren allogen transplantiert.
Schlussfolgerungen
Konditionierungsprotokolle mit nur sehr geringer antineoplastischen Wirkung, wie beispielsweise mit Ganzkörperbestrahlung mit 2 Gy und Fludarabin, haben die Vorteile der kurzen Zytopeniephase und der autologen hämatologischen Regeneration im Fall eines Transplantatversagens. Bei diesen Protokollen basiert die antineoplastische Wirksamkeit nahezu ausschließlich auf dem GVL-Effekt durch das Spenderimmunsystem, und die Rückfallrate ist bei aktiver Erkrankung vor allo-HCT hoch.
Im Gegensatz dazu besitzen intermediär dosierte Protokolle, die neben immunsuppressiver auch antineoplastische Wirkung haben, durch Komponenten wie Busulfan, Melphalan, Thiotepa oder Carmustin oft myeloablative Wirkung bei geringerer Toxizität als die maximal dosierten Standardprotokolle. Insbesondere die zunehmende Anwendung von PB-HCT-Transplantaten mit hohen Stammzelldosen und „graft facilitating cells“ erlaubt das rasche Erreichen eines kompletten Donorchimärismus.
Aus den bisher verfügbaren Daten wird deutlich, dass ältere Patienten nach allo-HCT stabile komplette Langzeit-Remissionen erreichen können. Die Erfahrungen mit dem intermediär dosierten FBM-Protokoll (19, 20, 22, 23) zeigen bei älteren Patienten mit fortgeschrittenen hämatologischen Neoplasien ein gutes Ansprechen und Langzeitüberleben. Für diese Entwicklung ist insbesondere die verbesserte Prävention von GVHD bei Transplantation vom nicht verwandten Spender und die Verwendung peripherer Blutstammzellen verantwortlich. Ein weiterer wichtiger Faktor für die Reduktion der therapieassoziierten Mortalität bei älteren Patienten ist möglicherweise die zügig nach Diagnose eingeleitete Spendersuche zur Verkürzung der Zytopeniephase (21).
Die Daten belegen, dass die allo-HCT auch Patienten mit AML oder MDS, die älter als 55 Jahre sind, angeboten werden kann und dass mit diesen Patienten die Vor- und Nachteile gegenüber einer konservativen Therapie diskutiert werden sollten.

Manuskript eingereicht: 7. 12. 2004, revidierte Fassung angenommen: 31. 3. 2005

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 3098–3104 [Heft 45]

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Jürgen Finke
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Medizinische Klinik I
Hugstetter Straße 55
79106 Freiburg
E-Mail: Finke@mm11.ukl.uni-freiburg.de
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