Humane und aviäre Influenza – „Vogelgrippe“

Zusammenfassung
Das seuchenhafte Auftreten der Geflügelpest durch das aviäre Influenzavirus A/H5N1 hat die Wahrscheinlichkeit für eine Influenzapandemie erhöht. Zeitpunkt und ursächlicher Virustyp sind spekulativ. Derzeit handelt es sich um eine Tierseuche mit ausnahmehafter Tier-zu-Mensch-Übertragung. Dennoch ist jetzt eine sorgfältige Pandemieplanung einschließlich der Bevorratung von Neuraminidasehemmern und der Entwicklung von Herstellungstechniken für eine Vakzine notwendig. Bei der saisonalen humanen Influenza ermöglichen Neuraminidasehemmer – bei einem Therapiebeginn innerhalb von 48 Stunden nach Krankheitsbeginn – eine Reduktion der Krankheitsdauer und -symptome sowie der Häufigkeit von Folgeerkrankungen. Da diese Substanzen auch gegen alle aviären Influenzaviren aktiv sind, gelten sie als ein wichtiges Instrument in der ersten Pandemiephase, in der keine Vakzine verfügbar sein wird. Derzeit liegt eine Bevorratung von Neuraminidasehemmern zur Behandlung Erkrankter bei einem Volumen, das für acht bis zehn Prozent der Bevölkerung reicht. Zur Eindämmung der Pandemie wie auch zur Aufrechterhaltung der Funktionsfähigkeit öffentlicher Systeme ist jedoch auch eine antivirale Prophylaxe unabdingbar. Die humane Infektion mit A/H5N1 beginnt mit typischen Influenzasymptomen. In den meisten Fällen ist sie durch eine rasch progrediente schwere virale Pneumonie mit Multiorganversagen und eine Letalität von circa 50 Prozent gekennzeichnet. Ob die bisherigen Therapieempfehlungen übertragbar sind, ist fraglich und durch klinische Daten nicht belegt. Experimentelle Daten zeigen ein verbessertes Überleben von infizierten Mäusen bei einer Therapieverlängerung auf acht Tage; auch eine höhere Tagesdosis wird diskutiert.

Schlüsselwörter: Influenza, aviäre Influenza, Influenza-Pandemie, Neuraminidasehemmer, Influenzaschutzimpfung

Summary
Human and avian influenza – „bird flu“
The threat of an influenza pandemic as a possible consequence of the widespread epidemic of highly pathogenic avian influenza virus A/H5N1 in East Asia has lead to considerable public attention. Time and virus type are speculative. Although bird flu is an exclusive animal disease with sporadic transmission from birds to human, pandemic preparedness is warranted, including stockpiling of neuraminidase inhibitors and development of strategies for manufacturing vaccines. The neuraminidase inhibitors represent an important step forward, since the duration and severity of influenza and frequency of complications can be reduced if treatment is commenced within 48 hours of the onset of symptoms. Since neuraminidase inhibitors are effective against all avian influenza viruses they will play a key role during the first pandemic wave, where vaccine will be not available. In Germany, stockpiling of neuraminidase inhibitors is focused on treatment with an actual coverage rate of eight to ten per cent of the German population. However, antiviral prophylaxis is essential to stop pandemic spread and to keep public systems working. Human infection with A/H5N1 has a distinct clinical picture. Beginning with typical influenza symptoms the clinical course is characterized by a progressive viral pneumonia and multiorgan failure with a mortality of 50 per cent. In the absence of valid data it is questionable whether the standard recommendation for antiviral treatment is applicable. Experimental data show that prolongation of treatment to eight days reduces the mortality rate of infected mice. Also increase of the daily dose is discussed.

Key words: influenza, avian influenza, pandemic influenza, neuraminidase inhibitor, influenza vaccine

Die Influenza steht wieder im Mittelpunkt des medizinischen Interesses. Hierzu bedurfte es erst des epidemischen Auftretens pathogener aviärer Influenzaviren („Vogelgrippe“), verbunden mit dem Szenario einer Influenzapandemie, obwohl schon die saisonale humane Influenza allein eine der global wichtigsten Infektionskrankheiten repräsentiert. Die Unterschätzung der saisonalen humanen Influenza hinsichtlich Morbidität und Mortalität wird unter anderem durch die unzureichenden Durchimpfungsraten deutlich. Nach Aussagen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ist es nicht die Frage ob, sondern wann eine erneute Influenzapandemie auftreten wird. Welches Influenzavirus die Pandemie auslösen wird, ist ebenfalls spekulativ. Derzeit ist das Influenzavirus A/H5N1 der erste Kandidat, jedoch nicht der einzig mögliche. Ob sich durch die konsequente Bekämpfung der Geflügelpest eine Influenzapandemie verhindern lässt, ist zurzeit offen. Noch nie war im Vorfeld einer möglichen Pandemie die Informationslage so gut; das bietet die Möglichkeit, adäquat vorbereitet zu sein. In diesem Artikel wird der aktuelle Kenntnisstand zur humanen und aviären Influenza und zu den Pandemievorbereitungen referiert.
Saisonale humane Influenza
Epidemiologie
Jährlich fordert die Influenza weltweit circa eine Million Menschenleben. Allein in Deutschland sterben je nach Stärke der Influenzawelle 8 000 bis 20 000 Menschen an den Folgen der Erkrankung (1). Im Fall einer Epidemie oder gar Pandemie muss mit erheblich höheren Erkrankungs- und Todesraten gerechnet werden. So sind während der Pandemie 1918/1919 weltweit mehr als 50 Millionen Menschen an den Folgen der Influenza gestorben. Damals betrug die Weltbevölkerung zwei Milliarden, mit einem deutlich geringeren Altersdurchschnitt. Bei einer erneuten Pandemie ist heute mit einem Vielfachen an Erkrankten und Toten zu rechnen.
Influenzavirus
Influenzaausbrüche werden durch Influenza-A- und -B-Viren verursacht. Diese bilden zusammen mit dem epidemiologisch unbedeutenden Influenza-C-Virus die Familie der Orthomyxoviren. Influenza-A-Viren lassen sich aufgrund unterschiedlicher Antigendeterminanten der Oberflächenglykoproteine Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (N) in Subtypen unterteilen (Grafik 1). Bisher wurden 16 verschiedene Hämagglutinine und neun verschiedene Neuraminidasen beschrieben (2, 3).
Hämagglutinin und Neuraminidase sind entscheidende Antigene für die Bildung protektiver Antikörper. Kommt es durch Punktmutationen im Gen dieser viralen Enzyme zu Veränderungen (Antigendrift), ist der erworbene Immunschutz durch vorangegangene Infektionen oder Impfungen nicht mehr voll wirksam. Solche Driftvarianten sind die Ursache für jährlich wiederkehrende Influenzaausbrüche (e1). Es können aber auch völlig neue Subtypen des Influenza-A-Virus auftreten, wenn bei einer simultanen Infektion der Wirtszelle mit humanen und tierischen Influenzaviren ein Austausch (Reassortment) der Gensegmente für das Hämagglutinin und/oder die Neuraminidase stattfindet. Wahrscheinlich kommt es zu einem solchen Genaustausch im Respirationstrakt des Schweins, das Rezeptoren sowohl für aviäre als auch humane Influenza-A-Viren besitzt (2). Theoretisch können neue Subtypen auch infolge einer Doppelinfektion beim Menschen auftreten. Dass auch das Durchbrechen der Speziesbarriere möglich ist, zeigt das wiederholte Auftreten von Infektionen des Menschen durch das aviäre A/H5N1-Virus.
Influenza-B-Viren, die ausschließlich beim Menschen vorkommen, besitzen nur einen Subtyp. Durch geringfügige Veränderungen der Oberflächenantigene entstehen relativ häufig neue Driftvarianten.
Pathogenese, Klinik und Differenzialdiagnose
Influenzaviren werden durch Inhalation virushaltiger Aerosole aufgenommen. Das zylindrische Flimmerepithel ist der Hauptinfektionsort. Innerhalb von vier bis sechs Stunden repliziert sich das Influenzavirus und infiziert weitere respiratorische Zellen, wie etwa Makrophagen, Schleimdrüsenzellen, Endothelzellen und Alveolarzellen. Die Virusreplikation erreicht am zweiten bis dritten Tag nach Beginn der Symptomatik ihren Höhepunkt und ist in der Regel am fünften bis siebten Tag nicht mehr nachweisbar. Es wurden jedoch auch Fälle mit belegbarer Virusreplikation über den zehnten Krankheitstag hinaus beobachtet (4)
Bei circa 50 Prozent der Infizierten verläuft die Infektion inapparent. Bei den übrigen 50 Prozent zeigen etwa 90 Prozent einen milden, nur zehn Prozent entwickeln einen schweren Krankheitsverlauf.
Die Influenza ist klinisch kaum zu verkennen. Plötzlicher Krankheitsbeginn („sudden onset“) mit Allgemeinsymptomen wie hohes Fieber
(> 40o C), Kopfschmerzen, Myalgien, Unwohlsein, Husten und Halsschmerzen sind die Kardinalsymptome. Ist dann zusätzlich über die Influenza-Meldesysteme (www.rki-agi.de; www. grippe-online.de) die Zirkulation von Influenzaviren in der Region bekannt, kann die Diagnose Influenza mit einer Sicherheit von mehr als 80 Prozent gestellt werden. Die klinische Diagnose erreicht damit die Sensitivität des direkten Influenzaschnelltests (4, e2).
Die Symptomatik der unkomplizierte Erkrankung bildet sich innerhalb von fünf bis sieben Tagen zurück, gefolgt von einer oft wochenlang anhaltenden Rekonvaleszenz und nur langsam wiederkehrender Leistungsfähigkeit.
Der Verlauf kann durch bakterielle Sekundärerkrankungen wie Otitis media, Sinusitis und Pneumonie kompliziert werden, wobei letztere für den überwiegenden Teil der Influenza-assoziierten Todesfälle verantwortlich ist. Bei der meist empirisch basierten antibakteriellen Therapie müssen Staphylokokken und Pneumokokken am häufigsten berücksichtigt werden (e3). Darüber hinaus muss die lokale Resistenzsituation bedacht werden, das gilt vor allem für Penicillin- beziehungsweise Makrolid-resistente Pneumokokken und multiresistente Staphylokokken.
Aviäre Influenza
Influenza-A-Viren kommen außer beim Menschen (H1, H2, H3 und N1, N2), bei Schweinen (H1, H3 und N1, N2), Pferden (H3, H7 und N7, N8) und anderen Säugetieren vor. Das gesamte Spektrum der Antigensubtypen findet man bei Vögeln (H1-16 und N1-9) (2, 3).
Epidemiologie/Virus
Wildvögel, insbesondere Enten und Gänse, stellen das natürliche Reservoir für Influenzaviren dar. Die Verbreitung von Influenzaviren im europäischen Raum belegen die 1999/ 2000 durchgeführten Untersuchungen an 8 500 Wildvögeln aus Nordeuropa. Bei 1,4 Prozent der untersuchten Gänse, 2,6 Prozent der Enten und 1,1 Pro-
zent der Möwen wurden Influenzaviren nachgewiesen, die zehn verschiedene H-Subtypen repräsentieren (5).
Bei Wildvögeln vermehren sich die Viren im Darmepithel, ohne dass der Wirt erkrankt; er scheidet die Viren mit dem Kot aus. Durch Kontakt mit Wildvögeln kann sich Hausgeflügel anstecken. Das geschieht durch direkten Kontakt oder über mit Wildvogelkot kontaminiertes Futter oder Wasser. Die in der Wildvogelpopulation kursierenden Influenzaviren sind nur gering pathogen. Aus gering pathogenen Influenzaviren vom Subtyp H5 oder H7 können jedoch durch spontane Mutationen im Hämagglutinin-Gen hoch pathogene Virusstämme entstehen, die dann zum Ausbruch der Geflügelpest führen.
Geflügelpest – hochpathogene aviäre Influenza
Die Geflügelpest („Vogelgrippe“) wurde 1878 erstmals als verlustreiche Geflügelseuche beschrieben. Sie ist eine besonders schwer verlaufende generalisierte Form der aviären Influenza mit hoher Letalität. Sie kann alle Geflügelarten befallen, dabei erkranken Hühner und Puten am schwersten.
Erreger der Geflügelpest sind aviäre Influenzaviren von besonders hoher Pathogenität. Die Pathogenität ist im Hämagglutinin (HA) determiniert. Von diesem wird bei der Virusvermehrung zunächst ein Vorläuferprotein (HA0) gebildet, das durch proteolytische Enzyme der Wirtszelle an der so genannten Spaltstelle aktiviert werden muss. Bei den meisten aviären Influenzaviren kann das nur durch Trypsin-ähnliche Proteasen erfolgen, und demzufolge bleibt die Virusvermehrung im Wesentlichen auf die Epithelien des Atmungs- und Verdauungstraktes lokal begrenzt. Befinden sich jedoch an der Spaltstelle mehrere basische Aminosäuren, kann diese von ubiquitär in allen Zellen vorhandenen Proteasen aktiviert werden. Solche Viren haben ein hohes Pathogenitätspotenzial, denn sie vermehren sich in allen Zellarten und Organen und führen zur schweren generalisierten Infektion (6). Diese Viren verursachen die klassische Geflügelpest. Alle bisher bekannten hochpathogenen aviären Influenzaviren gehören zum Subtyp H5 oder H7, kombiniert mit unterschiedlichem N-Subtyp. Es handelt sich also nicht um einen einheitlichen beziehungsweise immer gleichen Erreger.
Durch Mutationen im HA kann sich die Aminosäurenzusammensetzung der Spaltstelle und damit die Virulenz der Erreger verändern. Auf diese Weise kann aus einem zunächst gering pathogenen Virus ein hochpathogener Erreger werden. Dieses zufällige Ereignis tritt um so eher ein, je mehr Tiere ein Virus infizieren kann. In der Wildvogelpopulation wurde dieser Vorgang bisher noch nicht beobachtet, aber in Wirtschaftsgeflügelbeständen mit zahlreichen empfänglichen Tieren auf engem Raum droht diese Gefahr. So kursierte 1999 in den Geflügelbeständen Norditaliens ein gering pathogenes Influenzavirus vom Subtyp H7N1 schon mehrere Monate, ehe im Dezember 1999 die verlustreichen Geflügelpestausbrüche begannen (7).
Obwohl also Erreger der Geflügelpest immer wieder neu entstehen können, waren Geflügelpestausbrüche bisher seltene Ereignisse. Von 1959 bis 2003 wurden weltweit 21 Ausbrüche registriert (Tabelle 1). Nur bei fünf Ausbrüchen konnte sich der Erreger auf eine größere Zahl von Geflügelhaltungen ausbreiten. In den anderen Fällen führten die drastischen Bekämpfungsmaßnahmen zur schnellen Tilgung der Seuche ohne nennenswerte Weiterverbreitung und zur Eradikation des Erregers.
Eine Ausbreitung der Geflügelpest wie Anfang 2004 in Südasien wurde vorher noch nie beobachtet. In zehn Staaten gab es Seuchenausbrüche, und mehrere 100 Millionen Tiere fielen der Krankheit zum Opfer. Betroffen waren vor allem Hühner, aber auch Puten, Wachteln, Fasane, Enten, Gänse und anderes Geflügel. Trotz anfänglicher Bekämpfungserfolge gab es in einigen Ländern wie Vietnam, Thailand und Indonesien immer wieder Ausbrüche und mittlerweile müssen einige Regionen als endemisch verseucht angesehen werden (8). Den Hausenten, die ganzjährig ohne Zufütterung auf den Reisfeldern gehalten werden, kommt dabei eine besondere Bedeutung zu.
Im Juli 2005 wurden auch Seuchenausbrüche bei Geflügel aus Kasachstan und Sibirien gemeldet. Dem war ein Wildvogelsterben an Seen in China und der Mongolei vorausgegeangen, sodass Wildvögel als Verbreiter des Virus in Betracht kommen. Inzwischen ist auch bei den Ausbrüchen in Rumänien und in der Türkei H5N1 als Ursache bestätigt.
Südostasien war 2004 jedoch nicht der einzige Geflügelpest-Seuchenherd in der Welt. Es gab außerdem Seuchenausbrüche bei Geflügel in Texas durch ein hoch pathogenes Influenzavirus vom Subtyp H5N2, in Kanada und in Pakistan durch ein Virus vom Subtyp H7N3 und zuletzt in Südafrika bei Straußen durch ein Virus vom Subtyp H5N2.
Ob es sich bei der Häufung von Seuchenfällen um zufällige Ereignisse handelt oder ob die Influenzaviren zunehmend schneller ihre Pathogenität verändern, ist unbekannt. Auf jeden Fall sind in den letzten fünf Jahren mehr Hühner der Geflügelpest zum Opfer gefallen als in den 50 Jahren vorher.
Infektionsrisiko für den Menschen
Infektionen von Säugetieren oder Menschen mit dem Virus der Geflügelpest sind seltene Ereignisse, weil das Virus für das Eindringen in die Körperzellen bestimmte Rezeptoren, die auf menschlichen Zellen normalerweise nicht vorhanden sind, benötigt.
Erstmals wurde 1997 in Hong Kong ein direkter Übergang eines aviären Influenzavirus auf den Menschen beobachtet, als 18 Menschen durch den Erreger der Geflügelpest (H5N1) erkrankten und sechs von ihnen starben (9). Auch 2003 bei den Geflügelpestausbrüchen in den Niederlanden (H7N7) haben sich mehr als 80 Menschen infiziert und erkrankten an Bindehautentzündung oder leichter Grippe. Eine Person starb an einer schweren Lungenentzündung (10). Bei dem gegenwärtigen verheerenden Geflügelpest-Seuchenzug in Südostasien sind bisher 124 Menschen erkrankt – gezählt wurden nur virologisch bestätigte Fälle –, von denen 63 gestorben sind (Tabelle 2).
Dennoch ist die Gefahr nicht zu unterschätzen, zumal dieser Erreger auch schon auf andere Spezies übergegangen ist, und bei Tigern und Leoparden, die in Zoos längere Zeit mit infiziertem Geflügelfleisch gefüttert wurden, Erkrankungen und Todesfälle verursacht hat. Die Gefährlichkeit wird auch durch die Tatsache deutlich, dass das jetzt zirkulierende H5N1-Influenzavirus mehr Tierspezies (> 20) infizieren kann als der Erreger der spanischen Grippe H1N1.
Alle jetzt an H5N1 erkrankten Menschen hatten sich direkt bei infiziertem Geflügel angesteckt, und der in den Patienten gefundene Erreger zeigte keine Veränderungen im Vergleich zu den Virusisolaten vom Geflügel. Eine Anpassung des Virus, die eine Weiterverbreitung von Mensch zu Mensch ermöglicht hätte, ist bisher nicht erfolgt, lässt sich aber für die Zukunft nicht ausschließen. Auch das Virus der verheerenden spanischen Grippe von 1918/1919 scheint ursprünglich direkt vom Geflügel auf den Menschen übergegangen zu sein (11, 12).
Unkalkulierbar ist die Höhe des Risikos für die mögliche Entstehung eines neuen Virus, wenn sich Personen gleichzeitig mit H5N1 und einem menschlichen Grippevirus infizieren. Durch Genaustausch bei gleichzeitiger Vermehrung im Menschen könnte dann ein Virus hervorgehen, das sich von Mensch zu Mensch weiterverbreiten kann. Da keine Antikörper in der menschlichen Population vorhanden sind, könnte sich ein solcher Erreger schnell ausbreiten. Ob ein solcher Fall überhaupt eintreten kann, vermag derzeit niemand zu sagen.
Die momentan entscheidende Maßnahme ist der Schutz vor Infektion durch krankes Geflügel. Vermutlich erfolgt die Virusübertragung auf den Menschen durch direkten Kontakt mit Sekreten oder Exkreten beziehungsweise durch Tröpfcheninfektion oder virushaltigen Stallstaub über das Auge oder über den Atmungsapparat. Das Risiko einer Infektion des Menschen über die Nahrungsaufnahme wird als wesentlich geringer eingeschätzt, zumal Influenzaviren leicht thermisch inaktivierbar sind und gekochte oder anderweitig erhitzte Lebensmittel als frei von infektiösen Viren anzusehen sind. Einfrieren inaktiviert das Virus jedoch nicht.
Klinik
Klinisch sind aviäre Influenzaerkrankungen beim Menschen am Beginn nicht von der Influenza durch humane Influenzaviren zu unterscheiden. Allerdings ist der Verlauf durch eine deutlich höhere Letalität (circa 50 Prozent) gekennzeichnet. Für die Schwere der Erkrankung und die hohe Letalität ist eine rasch progrediente, schwere virale Pneumonie verantwortlich, in deren Verlauf es nicht mehr zur bakteriellen, sekundären Pneumonie kommt. Als Ursache werden die exzessiv hohe Virusreplikation und die Resistenz von A/H5N1 gegen endogene Interferone und TNF-alpha diskutiert, die bei der humanen Influenza zur Beendigung der Virusvermehrung führen (13). Ein publizierter Fall mit Diarrhö und zerebralen Komplikationen ohne respiratorische Symptome weist auf die Möglichkeit atypischer Verläufe hin (14). Auch asymptomatische Verläufe kommen vor, jedoch ist deren Inzidenz unbekannt (13).
Die sporadische humane aviäre Influenza ist derzeit eine seltene Differenzialdiagnose im Spektrum importierter respiratorischer Infektionen. Erkrankungen durch das SARS-HCoV zeigen sich mit ähnlich schweren Pneumonien, jedoch werden derzeit keine Fälle aus dem asiatischen Raum berichtet. Inzwischen sind bei Patienten mit Pneumonie weitere neue Coronaviren (HCoV-NL63, HCoV-HUK1) beschrieben worden; das unterstreicht die Risiken neuer respiratorischer Erkrankungen (15).
Antivirale Therapie und Prophylaxe
Für die antivirale Therapie der Influenza sind verfügbar: die M2-Protein-Inhibitoren Rimantadin (in Deutschland nicht zugelassen) und Amantadin für Influenza A sowie die Neuraminidasehemmer Oseltamivir und Zanamivir für Influenza A und B. Sofern die Behandlung mit Amantadin/Rimantadin innerhalb von 48 Stunden nach Krankheitsbeginn erfolgt, kann die Dauer der respiratorischen und systemischen Influenzasymptome um ungefähr einen Tag reduziert werden. Die prophylaktische Gabe verhindert in bis zu 90 Prozent der Fälle eine Erkrankung (16). Bei fünf bis zehn Prozent der Patienten, die Amantadin erhalten, treten leichte ZNS-Nebenwirkungen auf. Ein wesentlicher Nachteil der M2-Protein-Inhibitoren ist die fehlende Wirkung gegen Influenza-B-Viren und die rasche Selektion resistenter Viren unter der Therapie, die unverändert infektiös sind (17).
Die Neuraminidasehemmer Oseltamivir und Zanamivir blockieren die Neuraminidase, deren Aktivität essenziell für die Ausbreitung des Influenzavirus ist (Grafik 1). Ein Vorteil dieser Substanzen ist ihre geringe Resistenzinduktion; bisher wurde keine spontane Resistenzentwicklung dokumentiert (17). Ein weltweites Netzwerk berichtet über eine Resistenzquote bei behandelten Patienten von 0,4 Prozent (17). Zudem zeigen resistente Virusisolate eine reduzierte Replikationsfähigkeit und Pathogenität („viral fitness“) (17). Berichte über eine höhere Rate resistenter Influenzavirusstämme, die unter der Behandlung mit Oseltamivir bei Kindern in Japan entdeckt wurden, müssen durch weitere Untersuchungen geklärt werden (17). Trotz fehlender klinischer Daten wird aufgrund der bisherigen Erkenntnisse angenommen, dass die Neuraminidasehemmer gegen jeden Subtyp des Enzyms Neuraminidase von Influenza-A-/-B-Viren wirksam sind, einschließlich der aviären Influenzaviren (13).
Zanamivir, das zur Therapie der Influenza A und B bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren zugelassen ist, wird als Pulver inhaliert. Oseltamivir wird aufgrund der guten oralen Bioverfügbarkeit als Kapsel oder Suspension verabreicht. Mit Oseltamivir können Jugendliche und Erwachsene sowie Kinder ab einem Jahr behandelt werden. Es ist auch zur Prophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahre zugelassen (Tabelle 3). Der Behandlungserfolg ist umso besser, je frühzeitiger mit der Therapie begonnen wird. Bei einem Therapiebeginn innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der ersten Krankheitszeichen nimmt die Influenza durch Abschwächung der Symptome wie Fieber, Kopfschmerzen, Myalgien und Husten einen leichteren Verlauf. Folgeerkrankungen durch bakterielle Infektionen wie Bronchitis, Sinusitis, Pneumonie sowie Otitis media bei Kindern treten seltener auf. Die Dauer der akuten Erkrankung kann insgesamt um ein bis drei Tage verkürzt werden. Die Betroffenen können zwei bis drei Tage eher ihren normalen Alltagsaktivitäten nachgehen (17, e4).
Die antivirale Therapie der aviären Influenza durch H5N1 mit Neuraminidasehemmern ist derzeit nicht etabliert. Ob die Standardempfehlungen übertragbar sind, erscheint angesichts der Schwere und Dynamik der Erkrankung zumindest fraglich. Einer systemisch wirksamen Therapie wird der Vorzug gegeben (13, 17). Für leichte Fälle ist das übliche Therapieregime mit Oseltamivir ausreichend. Für schwere Verläufe wird eine höhere Tagesdosis von Oseltamivir (2 3 150 mg für Erwachsene) und eine längere Therapiedauer von sieben bis zehn Tagen diskutiert; für den Vorteil einer längeren Behandlungszeit hinsichtlich der antiviralen Aktivität und einer höheren Überlebensrate gibt es Hinweise aus Tierversuchen (13, 17).
Neuraminidasehemmer sind auch wirksam, wenn sie prophylaktisch eingesetzt werden. Die Effektivität liegt bei 70 bis 90 Prozent, wenn sie innerhalb von 48 Stunden nach Kontakt zu akut Erkrankten oder über einen Zeitraum von vier Wochen zur saisonalen Prophylaxe verabreicht werden (17). Durch die Chemoprophylaxe wird die Bildung von Antikörpern gegen Influenzaviren nicht beeinträchtigt (18).
Als seltene Nebenwirkungen von Oseltamivir sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen) zu nennen. Bei Zanamivir ist zu beachten, dass Patienten, die unter einer Dauertherapie mit inhalativen Bronchodilatatoren stehen, angewiesen werden sollten, diese vor der Inhalation des Virostatikums anzuwenden, weil es sonst zu einer Bronchialobstruktion kommen kann (17, e4).
Den Neuraminidasehemmern kommt eine besondere Bedeutung zu bei der Therapie und Prophylaxe von Infektionen mit aviären Influenzaviren. Untersuchungen im Rahmen des Influenza-Überwachungsprogramms der WHO haben ergeben, dass Oseltamivir gegen den derzeit in Asien vorherrschenden Influenzatyp H5N1 wirksam ist, wohingegen die meisten der getesteten Stämme resistent gegenüber den M2-Protein-Inhibitoren Amantadin und Rimantadin waren (13). Kürzlich wurde ein Oseltamivir-resisten-
tes Influenzavirus A/H5N1 von einem vietnamesischen Mädchen isoliert, das über vier Tage Oseltamivir in der prophylaktischen Dosierung (1 3 75 mg/d) verabreicht bekam. Das Virus erwies sich sowohl in der Zellkultur als auch im Tierversuch als voll empfindlich gegenüber Zanamivir (19). Diese Beobachtung unterstreicht die Notwendigkeit, das Resistenzverhalten der Viren genau zu verfolgen und zeigt auch, dass Zanamivir eine Alternative zu Oseltamivir sein könnte.
Impfung und Immunprophylaxe
Die Schutzimpfung ist die bedeutendste präventive Maßnahme gegen die Influenza. Wegen des Antigendrifts muss der Impfstoff jährlich angepasst werden. Seine Wirksamkeit hängt ab von der Übereinstimmung der antigenen Eigenschaften der Impfviren mit denen der zirkulierenden Viren.
Nach Bekanntgabe der empfohlenen Impstoffzusammensetzung beginnt die Züchtung der Impfviren in embryonierten Hühnereiern. Diese Anzucht dauert bis zu sechs Monate. In Kürze werden auch Impfstoffe verfügbar sein, die in Zellkulturen hergestellt werden. Derzeit werden ausschließlich „Spaltimpfstoffe“ eingesetzt, die Teile inaktivierter Influenzaviren oder nur die beiden Oberflächenantigene Hämagglutinin und Neuraminidase enthalten. Der Vorteil dieser aufbereiteten Impfstoffe gegenüber den „Ganzvirusvakzinen“ besteht in der geringeren Reaktogenität bei erhaltener Immunogenität. Die Immunität hängt vom Alter des Patienten, das heißt, von der Anzahl und Art der vorangegangenen Expositionen gegenüber den Influenza-Antigenen, ab. Immunität und Protektion beginnen etwa 14 Tage nach Impfung mit inaktiviertem Impfstoff, dürften aber kaum länger als ein Jahr anhalten.
Dosis und Applikation
Kinder ab drei Jahren und Erwachsene erhalten in der Regel eine Dosis eines in Deutschland zugelassenen Produktes, Kinder im Alter von sechs bis 36 Monaten zweimal eine halbe Dosis. Lokale Reaktionen (Reaktiogenität) und Allgemeinreaktionen wie Fieber, Frösteln, Übelkeit, Unwohlsein, Muskel- und Gelenkschmerzen treten ein bis drei Tage nach der Impfung auf und klingen in der Regel folgenlos ab. Vaskulitis, Thrombopenie oder allergische Reaktionen sind selten (e5).
Wirksamkeit
Die Wirksamkeit der inaktivierten Impfstoffe hängt vom Grad der Übereinstimmung der Antigenzusammensetzung zwischen Impfstamm und aktuell zirkulierendem Epidemiestamm ab. Gesunde Kinder und Erwachsene können in 70 bis 90 Prozent der Fälle vor einer Erkrankung geschützt werden. Üblicherweise wird bei Personen im Alter über 65 Jahre und Patienten mit einer Grundkrankheit eine geringere Effektivität der Impfung unterstellt. Dies konnte jedoch in Studien nicht belegt werden, in denen bei Probanden über 65 Jahre und chronisch Kranken, gemessen an den spezifischen Antikörpertitern, eine ähnlich hohe Effektivität der Schutzimpfung wie bei Gesunden festgestellt wurde (20, e6). In einer prospektiven Studie bei 860 Patienten > 65 Jahre wurde bei mehr als 70 Prozent eine ausreichende Schutzrate erzielt. Es konnten über einen Zeitraum von zwölf Monaten wirksame Antikörpertiter beobachtet werden. Zudem erwiesen sich alle verfügbaren Impfstoffe als gleichwertig, das heißt, dass in dieser Studie mit einem Adjuvanz versehene Impfstoffe der Spaltvakzine nicht überlegen waren (20).
In einer Metaanalyse von 20 Fall-Kontroll-Studien ergab die Berechnung, je nach Endpunkt und Population, eine „zusammengesetzte“ Wirksamkeit der Influenzaimpfung von 56 Prozent für die Prävention einer Atemwegsinfektion, 50 Prozent für die Vermeidung einer Hospitalisierung oder Tod durch Pneumonie und 68 Prozent für die Verhinderung von Tod (21). Die tatsächliche Wirksamkeit der Schutzimpfung liegt höher, weil andere Atemwegserreger bei der Berechnung der Impfstoffwirksamkeit nicht mit erfasst wurden. Weiterhin wiesen Geimpfte eine Risikominderung für kardiale beziehungsweise zerebrovaskuläre Ereignisse von 19 Prozent beziehungsweise 16 Prozent auf (22).
Influenzapandemie
Im letzten Jahrhundert gab es drei Influenzapandemien: 1918, 1957 und 1968. Während es sich bei den Influenzaviren der letzten beiden Pandemien um ein Reassortment aus humanen und aviären Influenzaviren handelte, war das Virus der Pandemie 1918 das Ergebnis der Mutation eines rein aviären Virustyps. Die Gefahr, dass sich dies in absehbarer Zeit erneut ereignet, wird weltweit als realistisch eingeschätzt. Erster Kandidat dafür ist H5N1. Nur die bisher nicht mögliche Mensch-zu-Mensch-Übertragung des Virus schützt noch vor einer Pandemie. Je nach Erkrankungsrate („attack rate“), die zwischen 15 bis 50 Prozent diskutiert wird, muss in Deutschland mit sechs bis 21 Millionen zusätzlichen Arztkonsultationen, 180 000 bis 600 000 Krankenhauseinweisungen und 48 000 bis 160 000 Todesfällen gerechnet werden.
Pandemievorbereitung
Bereits 1997 hat die WHO zur Erarbeitung von Pandemieplänen aufgerufen. In Deutschland wurde hierzu 2000 eine Bund-Länder-Arbeitsgruppe eingesetzt, die in diesem Jahr einen Influenzapandemieplan vorgelegt hat. In diesem sind die Maßnahmen zur Seuchenabwehr und zum Seuchenmanagement enthalten. Im Einzelnen sind darin unter anderem die ambulante und stationäre Versorgung Erkrankter, Maßnahmen zur raschen Impfstoffproduktion und die Bevorratung mit Neuraminidasehemmern festgelegt.
Da erst drei bis sechs Monate nach Pandemiebeginn ein Impfstoff zur Verfügung steht, kommt der Bevorratung mit Neuraminidasehemmern (Amantadin ist nicht geeignet) eine entscheidende Bedeutung zu. Die WHO empfiehlt eine Bevorratung für circa 20 bis 25 Prozent der Bevölkerung. Damit könnte, falls alle symptomatischen Patienten (Einschränkungen siehe Tabelle 3) innerhalb von 48 Stunden behandelt werden, die Erkrankungsrate und die Zahl der Krankenhausaufnahmen, je nach Manifestationsindex und behandelter Risikogruppe, um bis 77 Prozent reduziert werden (23). Eine darüber hinausgehende Bevorratung bringt keinen zusätzlichen Vorteil (23). Die von den Bundesländern derzeit bestellten Mengen reichen für circa acht bis zehn Prozent der Bevölkerung. Empfohlen wird zur Behandlung Erkrankter vorrangig Oseltamivir, weil seine orale Formulierung eine zuverlässige Einnahme sicherstellt. Zudem sind invasive Verläufe mit extrapulmonalen Virusmanifestationen nicht auszuschließen, und daher ist eine systemisch wirksame Substanz zu bevorzugen (13). Zanamivir, das inhalativ verabreicht wird, hat bei einer pandemischen Influenza seinen Stellenwert in der Behandlung leichter Verläufe und in der Prophylaxe (13). Letzteres ist ein kritischer Punkt, weil hierfür keine Bevorratung existiert. Ohne eine solche können eine weitere Virusausbreitung nicht unterbunden und öffentliche Systeme, besonders die Krankenversorgung, kaum funktionsfähig gehalten werden.
Pandemische Vakzine
Für den Pandemiefall müssen in kurzer Zeit wesentlich größere Impfstoffmengen verfügbar sein als heute (derzeit circa 300 Millionen Impfdosen weltweit). Die Herstellung kann erst beginnen, wenn das Pandemievirus identifiziert ist. Um die Produktionszeit zu verkürzen und die Antigenausbeute zu erhöhen, wird es sich wahrscheinlich um eine inaktivierte, monovalente Ganzvirusvakzine handeln, die eine höhere Immunogenität aufweist. Damit die Antigenmenge reduziert werden kann, wird der Impfstoff mit einem Adjuvanz versehen sein (25). Weiterhin wird derzeit an Attrappenvakzinen („mock-up“-Vakzine) möglicher pandemischer Viren gearbeitet, um im Eventualfall auf eine etablierte und validierte Produktionstechnik zurückgreifen zu können. Für eine ausreichende Immunität werden zwei Impfungen notwendig sein (25).
Verhalten bei Verdachtsfällen auf aviäre Influenza
Ein Verdachtsfall ist definiert durch Fieber, einen akuten Krankheitsbeginn und Husten und/oder Dyspnoe und eine mögliche Erregerexposition innerhalb von sieben Tagen vor Erkrankungsbeginn. Zum weiteren Vorgehen liegen Empfehlungen des Robert Koch-Institutes vor (Grafik 2). Für das medizinische Personal in Arztpraxen und Krankenhäusern beim Umgang mit Verdachtsfällen wird eine erweiterte Standardhygiene – wie etwa ein Mund-Nasen-Schutz, gegebenenfalls eine Schutzbrille und ein Schutzkittel – empfohlen. Bei invasiven Maßnahmen, besonders mit Aerosolbildung, werden ein höherwertiger Atemschutz (FFP3-Maske) und gegebenenfalls eine prä- beziehungsweise postexpositionelle Prophylaxe mit einem Neuraminidasehemmer empfohlen. Letzteres gilt auch nach einem ungeschützten Patientenkontakt. Informationen zur Falldefinition, zum Vorgehen bei und zum Umgang mit Verdachtsfällen sind im Internet unter www.rki.de, Stichwort: aviäre Influenza, abrufbar.

Manuskript eingereicht: 18. 10. 2005, revidierte Version angenommen: 10. 11. 2005
Prof. Ruf ist Mitglied im Advisory Board Influenza der Firma Hoffmann-La Roche AG.
Prof. Schmitt erhielt Vortragshonorare von den Firmen Chiron, GlaxoSmithKline, Sanofi, Wyeth, Merck, Infectopharm und Forschungsunterstützung von allen Impfstoffherstellern in Deutschland. Prof. Schmitt betont, dass er im Zusammenhang mit einem möglichen Interessenkonflikt im Rahmen seines Angestelltenverhältnisses und darüber hinaus auch Gelder der öffentlichen Hand erhalten hat.
Prof. Wutzer und Prof. Werner erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 3254–3263 [Heft 47]

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Bernhard R. Ruf
Klinikum St. Georg Leipzig
Klinik für Infektiologie und Tropenmedizin
Delitzscherstraße 141
04129 Leipzig
E-Mail: [e-mail]

Literatur

1. Zucs P, Buchholz U, Haas W, Uphoff H: Influenza associated excess mortality in Germany, 1985–2001. Emerg Themes Epidemiol 2005; 21: 2–7.

2. Nicholson KG, Wood JM, Zambon M: Influenza. Lancet 2003; 362: 1733–45.

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