ArchivDeutsches Ärzteblatt1-2/2006Zertifizierte medizinische Fortbildung: Pharmakologische Therapie der rheumatoiden Arthritis

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Zertifizierte medizinische Fortbildung: Pharmakologische Therapie der rheumatoiden Arthritis

Pharmacotherapy of rheumatoid arthritis

Willburger, Roland E.; Müller, Klaus; Knorth, Holger

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LNSLNS Zusammenfassung
Die rheumatoide Arthritis (RA) – auch als chronische Polyarthritis bezeichnet – ist eine chronisch-progressive, entzündliche Systemerkrankung ungeklärter Ätiologie, die sich vor allem im Bereich der Gelenke des Bewegungsapparates manifestiert. Unbehandelt führt die RA über eine schmerzhafte Funktionseinschränkung schließlich zu persistierender Deformität, Behinderung und Invalidität. Die pharmakologische Therapie ist die Basis eines interdisziplinären Therapiekonzeptes. Die therapeutische, medikamentöse Intervention sollte dabei frühzeitig und forciert erfolgen. Als Substanzklassen stehen in Phasen erhöhter Krankheitsaktivität nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich der Cyclooxygenase-2-Inhibitoren sowie Corticosteroide zur Verfügung. Im Regelfall sollte eine Basistherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) durchgeführt werden. Bei Unverträglichkeit/Therapieversagen sollte eine Kombinationstherapie, Kombination mit oder ein Umsteigen auf Biologica als Sonderform der DMARD mit selektiver Antagonisierung spezifischer Zytokine erfolgen. Hinsichtlich der Auswahl, Kombination und Dosierung der Medikamente ist der klinische Verlauf entscheidend. Durch klinische, laborchemische und radiologische Verlaufskontrollen wird die Therapie überprüft und gegebenenfalls modifiziert.

Schlüsselwörter: rheumatoide Arthritis, NSAR, Corticosteroide, DMARD, Biologica

Summary
Pharmacotherapy of rheumatoid arthritis
Rheumatoid arthritis (RA) also known as chronic polyarthritis is a chronic, progressive, inflammatory systemic disorder of unknown etiology which primarily affects the joints. Untreated, the natural course of RA involves painful restriction of movement and functionality, finally resulting in persistent joint deformity, disability and invalidity. Treatment is interdisciplinary, with pharmacotherapy playing a central role. Appropriate drug therapy should be initiated as early as possible. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) including cyclooxygenase-2-inhibitors and corticosteroids are administered during actived states of RA, while continous therapy with a disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD) is essential in most cases. Treatment failures and side-effects require a combination, combined or single therapy with a group of specialized DMARD with selectively cytokine-antagonizing activity. The selection, combination, and dosage of drugs should be determined in response to symptoms. Therapy is checked and if necessary modified according to clinical, biochemical and radiological findings.

Keywords: rheumatoid arthritis, NSAID, corticosteroids, DMARD, cytokine inhibitors

Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) handelt es sich um eine chronisch-progressive, schubweise exazerbierende, entzündliche Systemerkrankung multifaktorieller, letztlich unbekannter Ätiologie. Bei einer Prävalenz von einem Prozent beträgt die jährliche Inzidenz in Europa etwa 0,05 Prozent. Frauen sind dreimal häufiger betroffen als Männer (1). Die RA kann in jedem Lebenalter auftreten, der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem vierten und sechsten Lebensjahrzehnt, es besteht eine familiäre Häufung. Spezielle Verlaufsformen sind die juvenile RA und die so genannte Alters-RA („late onset RA“).
Typisch ist eine symmetrische Synovitis am Bewegungsapparat und hier bevorzugt an den Fingergrund- und -mittelgelenken. Zu Beginn treten häufig auch Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit, leichte Temperaturerhöhungen und morgendliche Steifigkeit der Finger auf. Eine Beteiligung extraartikulärer Organe ist möglich. Vorrangig betroffen sind dann der Knochen (Osteoporose) und die Haut, gefolgt von Auge, Niere und Myokard. Bei bis zu 60 Prozent der seropositiven RA-Patienten treten Rheumaknoten, bevorzugt an den Gelenkstreckseiten, auf. Auch eine Beteiligung der serösen Häute ist möglich. Über eine Vaskulitis kann jedes Organ von dem Entzündungsprozess betroffen sein (2).
Das pathomorphologische Korrelat ist eine Synovitis mit sekundären, fokalen Erosionen des Gelenkknorpels, Zerstörungen des subchondralen Knochens durch invasives Pannusgewebe und Destruktion des Kapselbandapparates. Durch die häufig gleichzeitig bestehenden Tendovaginitiden wird die Funktion der befallenen Gelenke zusätzlich bedroht. Neben der entzündlichen Alteration des gelenknahen Knochengewebes in Form von Zysten und Usuren findet sich eine periartikuläre Minderung der Knochendichte. Das Krankheitsgeschehen ist gekennzeichnet durch die Freisetzung pro- und antiinflammatorischer Zytokine, allen voran TNF-a und IL-1b , sowie von PGE2. Lediglich ein verschwindend geringer Anteil der RA-Kranken erfährt ohne therapeutische Intervention eine spontane Remission. In aller Regel schreitet der Krankheitsprozess ohne adäquate Behandlung stetig voran, führt zur Behinderung und vermindert die Lebenserwartung.
Stellenwert der Diagnostik
Den ACR-Richtlinien (American College of Rheumatology) entsprechend (3) müssen, um die Diagnose RA zu stellen, von sieben Kriterien mindestens vier erfüllt sein (Kasten 1). Das Vorliegen von vier beliebigen dieser sieben Kriterien hat eine Sensitivität von 93 Prozent und Spezifität von 90 Prozent zum Nachweis einer RA.
Die Blutwerte zeigen oft eine Entzündung mit erhöhter Blutsenkungsgeschwindigkeit und erhöhtem C-reaktiven Protein (CRP). Die Konzentration des CRP steht in guter Korrelation zur entzündlichen Aktivität und eignet sich am besten für Verlaufskontrollen. Bei 80 Prozent der RA-Patienten sind innerhalb des ersten Jahres der Erkrankung im Serum Rheumafaktoren nachweisbar. Der Nachweis des Rheumafaktors (RF) ist nicht spezifisch für die RA, er kann auch bei anderen Erkrankungen und älteren Menschen auftreten. Das zyklische zitrullinierte Peptid (CCP) hat eine Spezifität von 95 Prozent. Die Kombination mit RF erhöht die Spezifität auf fast 100 Prozent. Im Gegensatz zum Rheumafaktor werden Anti-CCP-Antikörper selten bei anderen autoimmunen Erkrankungen beobachtet.
Im akuten Stadium der Entzündung zeigt sich in der Serumeiweiß-Elektrophorese eine Erhöhung der a2-Globuline, im chronischen Krankheitsverlauf eine Dysproteinämie mit Verminderung der Albumine und Erhöhung der a2- und
g-Globuline. Das Serumeisen ist bei längerem Verlauf erniedrigt, die Serumkupferkonzentration erhöht. Durch eine gestörte Eisenutilisation entwickelt sich häufig eine normochrome Anämie. Im Schub der RA kann eine Leukozytose unter Bevorzugung der Granulozyten auftreten. Die Gelenkflüssigkeit (Synovia) enthält gefilterte Serumbestandteile in unterschiedlicher Konzentration. Bei der RA ist die Hyaluronatkonzentration (Normalwert: 300 mg/dL) erniedrigt und somit
die Viskosität der Synovia vermindert. Die Leukozytenzahl (Normalwert
< 200/µL) ist erhöht (auf 5 000 bis 60 000/µL), ebenso der Granulozytenanteil
(Normalwert < 20 Prozent auf > 60 Prozent). Der Proteingehalt steigt aufgrund der Entzündung mit erhöhter Durchlässigkeit der Synovialmembran erheblich an (auf 3,5 bis 6,0 g/dL). Gelegentlich gelingt der Nachweis des Rheumafaktors im Gelenkpunktat früher als im Serum. Die Ultraschalluntersuchung erlaubt den
Nachweis von Erguss und verdickter Gelenkinnenhaut sowie einer Tendosynovialitis. Außerdem können mit ihr diagnostische und therapeutische Gelenkinjektionen bildgebend gesteuert erfolgen.
Die konventionelle Röntgenaufnahme ist nach wie vor das wichtigste bildgebende Verfahren. Typische Röntgenzeichen der RA sind meist erst nach drei bis sechs Monaten darstellbar. Dies sind eine periartikuläre Schwellung, gelenknahe Entkalkung, Unterbrechung der subchondralen Grenzlamelle (Erosion), Usuren, Gelenkspaltverschmälerung, Zysten, Luxation und Fehlstellung sowie Ankylose. Es kann eine radiologische Stadieneinteilung erfolgen (Kasten 2). Die in Drei-Phasen-Technik durchgeführte Knochenszintigraphie mit radioaktiv markierten Diphosphonaten lässt bereits in der Frühphase pathologische Befunde im Sinne einer Mehrbelegung erkennen. Ein negativer Befund schließt das Vorliegen einer aktiven Arthritis aus. Einschränkungen bestehen hinsichtlich der Spezifität, also der Unterscheidung von entzündlichen, degenerativen und anderen Gelenkerkrankungen. Vorteil ist die Möglichkeit, mit einer Untersuchung den gesamten Skelettstatus zu erfassen. Die Magnetresonanztomographie (MRT) hat die Möglichkeit der freien Schichtwahl, erlaubt somit die überlagerungsfreie Darstellung der Gelenkstrukturen und bietet insbesondere auch einen hervorragenden Weichteilkontrast. Ein Gelenkerguss lässt sich eindeutig von Pannusgewebe abgrenzen. Das häufig im Vorfeld erosiver Veränderung auftretende Knochenmarködem lässt sich kontrastreich abbilden und Erosionen frühzeitig darstellen. Somit ist die MRT zur Verlaufskontrolle einer medikamentösen Therapie den übrigen Bildgebungen überlegen.Vor Einleitung einer Therapie wird die Durchführung einer Basisdiagnostik gefordert (Kasten 3). Die hier erhobenen Parameter untermauern die Diagnose, identifizieren eine fragliche Organbeteiligung, erlauben eine Prognose und dienen als Basiswert für Kontrollen des Krankheitsverlaufes oder Therapieerfolges.
Zielsetzung der Therapie
Ziel ist es, die Entzündung und deren Folgezustände einzudämmen (3). Hierzu ist eine frühzeitige forcierte Intervention wichtig, um irreversiblen Gelenkschäden vorzubeugen. Bei dem interdisziplinären Vorgehen ist die pharmakologische Therapie die entscheidende Basis.
Komponenten der pharmakologischen Therapie
In Abhängigkeit von der Erkrankungsaktivität, dem Therapieerfolg und den Nebenwirkungen kommen verschiedene Substanzklassen zum Einsatz. Als antiinflammatorische Basis wird eine Dauertherapie mit „disease modifying anti rheumatic drugs“ (DMARD) und/oder den so genannten Biologica empfohlen (3).
Die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschließlich den selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren sind ebenso wie die Corticosteroide, Phasen gesteigerter entzündlicher Aktivität vorbehalten („Symptomkontrolle“). Im Vergleich zu den DMARD/Biologica profitieren die Betroffenen hier von einem schnelleren Wirkeintritt. Die Grafik bietet einen Überblick über die verschiedenen Substanzklassen in einem Therapiealgorithmus. Die Tabelle fasst Applikationsformen, Wirkeintritt, Dosis und unerwünschte Wirkungen der jeweiligen Medikamente zusammen.
Nichtsteroidale Antirheumatika
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) werden zur Linderung der Schmerzen und Gelenksteifigkeit typischerweise im akuten Schub eingesetzt. Der Wirkmechanismus besteht in der Blockierung des aktiven Zentrums des Cyclooxygenase-(Cox)-Enzyms mit entsprechend verringerter Synthese proinflammatorischer Prostaglandine (PG), vor allem von PGE2. Im Gegensatz zu den bezüglich der beiden bisher identifizierten Isoenzyme Cox-1 und Cox-2 unspezifisch interagierenden NSAR weist die Substanzgruppe der Cox-2-Hemmer eine (zeitabhängige) Selektivität zur Cox-2 auf. Letztere gilt im Gegensatz zur primär „physiologischen“, gastroprotektiven Cox-1 als dominierende Isoform bei entzündlichen Prozessen. Entsprechend gilt die Inhibition der Cox-2-Aktivität als therapeutisches Korrelat der antiinflammatorischen Wirksamkeit von konventionellen NSAR und Cox-2-Hemmern. Beide erhöhen bei längerfristiger Gabe die Inzidenz kardiovaskulärer Nebenwirkungen. Ungeachtet ihrer antiinflammatorischen und analgetischen Wirksamkeit besitzen NSAR/Cox-2-Hemmer nicht die Potenz, Gelenkzerstörung zu verhindern (3).
Im direkten Vergleich zu den NSAR haben sich die selektiven Cox-2-Inhibitoren als nicht wirkstärker erwiesen (4), ihr günstigeres gastrointestinales Sicherheitsprofil – zumindest bei kurzfristiger Gabe – stellt einen therapeutischen Vorteil dar. Dies ist von besonderer Bedeutung, da Patienten mit rheumatoider Arthritis ein erhöhtes Risiko aufweisen, unter Medikation mit NSAR schwere gastrointestinale Nebenwirkungen zu entwickeln (5). Ungeachtet dessen sollten Cox-2-Hemmer bei bestehender Indikation zur Thrombozytenaggregationshemmung, trotz dann geminderter gastrointestinaler Sicherheit, mit gerinnungshemmenden Substanzen, wie niedrigdosierter Acetylsalicylsäure, kombiniert werden (3).
Corticosteroide
Systemisch und lokal verabreichte Corticosteroide führen typischerweise zu einem raschen Wirkeintritt mit guter Beschwerdelinderung im Sinne einer symptomatischen Therapie (vor allem bezüglich Schmerz, Schwellung, Steifigkeit). Sind unter bereits bestehender adäquater medikamentöser Therapie nur einzelne Gelenke symptomatisch, so stellen Corticosteroid-Injektionen ein Verfahren dar, um ohne weitere Veränderung der bestehenden Medikation eine Verbesserung der lokalen Beschwerden zu erzielen (Therapiestudien liegen allerdings bisher diesbezüglich nicht vor). Gelenke sollten nicht häufiger als einmal vierteljährlich mit Corticosteroiden infiltriert werden.
Aufgrund der möglichen systemischen Nebenwirkungen muss auf die Gesamtdosis der verwendeten Corticosteroide geachtet werden. Sind mehrere Gelenke betroffen, sollte die systemische Therapie geändert werden. Unter einer oralen Corticosteroidtherapie konnte insbesondere im Rahmen der frühen rheumatoiden Arthritis der Nachweis einer Entzündungshemmung und Prävention neuer Gelenkerosionen erbracht werden (6). Obgleich Corticosteroide nur temporär in Phasen erhöhter Krankheitsaktivität verabreicht werden sollten, resultiert nach deren Absetzen nicht selten eine Art „Rebound“-Synovitis, selbst bei Patienten unter Kombinationstherapie mit einem oder mehreren DMARD (7). Als Konsequenz dieses Phänomens ist häufig eine Langzeit- oder Dauereinnahme erforderlich.
Der Nutzen auch einer zeitlich befristeten Therapie sollte sorgfältig gegen das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen abgewogen werden. Typische unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind ein erhöhtes Infektionsrisiko, Osteoporose, arterieller Hypertonus, Hyperglykämie, Volumenretention, Katarakt, Hautatrophie und vorzeitige Arteriosklerose. Insbesondere wenn eine Langzeittherapie erforderlich ist, sollte eine Tages-Maximaldosis von ( 7,5 mg Prednisolon gewählt werden (3). Ein erhöhtes Osteoporoserisiko ist bereits in Dosen ( 5 mg pro Tag nachgewiesen (8).
Krankheitsmodifizierende Antirheumatika
Die krankheitsmodifizierenden Antirheumatika, „disease modifying antirheumatic drugs“ (DMARD), stellen die pharmakologische Basis einer suffizienten Therapie dar. Werden DMARD rechtzeitig eingesetzt, so besitzen sie die therapeutische Potenz, eine entzündliche Gelenkschädigung zu verzögern oder zu verhindern und damit die Funktion der befallenen Gelenke zu erhalten (9). Patienten, die ungeachtet adäquater NSAR-Therapie weiter unter einer floriden Synovitis sowie Gelenkschmerz, Morgensteifigkeit und/oder persistierender Erhöhungen von CRP und Rheumafaktor leiden, sollten spätestens innerhalb von drei Monaten einer DMARD-Therapie zugeführt werden (3).
Bei radiologischem Nachweis arthritischer Destruktionen sowie bei unbehandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis sollte eine DMARD-Therapie so rasch wie möglich eingeleitet werden. Die auf einer Vielzahl medizinischer Erwägungen und Faktoren fußende Auswahl eines speziellen DMARD sollte dem Rheumatologen überlassen bleiben. Aufgrund des teratogenen Potenzials der DMARD muss auf die Durchführung einer konsequenten Kontrazeption hingewiesen werden (3).
Ungeachtet der ausgewiesenen, therapeutischen Effizienz der DMARD können Fälle von primärem Therapieversagen oder nachlassender Wirksamkeit im Therapieverlauf zu einem Präparatewechsel innerhalb der Substanzklasse, einer Kombinationstherapie oder zu einem Umsteigen auf oder zu einer Kombination mit Biologica zwingen (10). Im Folgenden werden die derzeit vorwiegend eingesetzten DMARD einzeln beschrieben.
Methotrexat
Das kostengünstige Methotrexat (MTX) (orale Tagestherapiekosten circa 0,3 Euro) ist insbesondere bei stark ausgeprägten Fällen (aktiver RA) das Mittel erster Wahl (11). Mehrere prospektiv randomisierte Studien belegen unter MTX sowohl eine Beschwerdelinderung als auch Verzögerung der radiologisch nachweisbaren Gelenkveränderungen. Als Folsäureantagonist inhibiert MTX unspezifisch und kompetitiv die dihydrofolatabhängige Biosynthese der Purine als Baustein der DNA; hierdurch wird die RA-spezifische Proliferation oder Aktivierung von Lymphozyten begrenzt.
Die Mehrheit der Patienten beendet die MTX-Therapie aufgrund unerwünschter Wirkungen, nicht aber wegen mangelnder oder abnehmender Wirksamkeit (12). Komplikationen, wie Übelkeit, Stomatitiden, Diarrhö oder Alopezie kann ohne signifikanten Verlust an Wirkpotenz mit Folsäurepräparaten (1 bis 3 mg pro Tag) begegnet werden (13). Als schwere Nebenwirkung werden MTX-induzierte Myelosupression sowie Hepatopathie mit konsekutiver Erhöhung der Serumtransaminasen beobachtet. Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen machen neben einer strengen Alkoholkarenz entsprechende Verlaufskontrollen erforderlich. Letzteres gilt auch für niereninsuffiziente Patienten, die toxisch erhöhte MTX-Serumspiegel entwickeln können. Als seltene, aber schwere Komplikation sind pulmonale Schädigungen (Alveolitis) beschrieben.
Die Potenz von MTX zur Induktion hämatologischer Malignome wird kontrovers diskutiert. Die initiale, orale Einmaldosis von 15 mg einmal wöchentlich kann bei Bedarf auf bis zu 30 mg gesteigert werden. Wird der gewünschte Effekt nicht auf oralem Weg erreicht, kann MTX alternativ subkutan oder intramuskulär appliziert werden. Die parenterale Gabe ist teurer, hilft aber mögliche Fehleinnahmen zu vermeiden.
MTX ist auch der bevorzugte Bestandteil einer Kombinationstherapie. Eine gängige Kombination ist das so genannte O`Dell-Schema bestehend aus MTX, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin (11).
Sulfasalazin
Sulfasalazin (SSZ) wird bei eher milder Verlaufsform der RA eingesetzt, ist relativ gut verträglich, nicht teratogen und weist einen verzögernden Effekt auf das radiologische Fortschreiten der RA auf. Die Dosierung erfolgt einschleichend (Filmtabletten mit 500 mg: Erste Woche täglich 1-0-0, zweite Woche 1-0-1, dritte Woche 2-0-1, ab vierte Woche 2-0-2, bei ungenügender Wirksamkeit Steigerung auf 2-2-2). Die Wirkung tritt nach ungefähr vier bis acht Wochen ein. Neben dem Gastrointestinaltrakt sind vor allem die Haut, Niere und das Blut von unerwünschten Arzneimittelwirkungen betroffen. Durch die einschleichende Dosierung kann die Inzidenz der genannten unerwünschten Wirkungen reduziert werden. Die Mehrzahl dieser unerwünschten Wirkungen treten in den ersten drei Monaten der Therapie auf. Um ernste unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie eine Leukopenie zu erkennen, sind regelmäßige Laborkontrollen notwendig.
(Hydroxy-)Chloroquin
(Hydroxy-)Chloroquin (HCQ) wird bei eher milder Verlaufsform der RA eingesetzt und ist relativ gut verträglich. Die Erhaltungsdosis beträgt 200 mg zweimal täglich. Es ist kein verzögernder Effekt auf das Fortschreiten der RA unter Röntgenkontrolle nachgewiesen (14). Das Risiko retinaler Schädigungen unter HCQ ist zwar gering und tritt erst in höheren Dosen (> 6 mg/kg Körpergewicht) auf, ungeachtet dessen sind jedoch regelmäßige ophthalmologische Kontrolluntersuchungen erforderlich.
Leflunomid
Die therapeutische Effizienz von Leflunomid hinsichtlich der Beschwerdesymptomatik und dem radiologischen Fortschreiten der Erkrankung entspricht etwa der von MTX in einer mittleren Dosis. Studien unterstreichen den Stellenwert von Leflunomid (Erhaltungsdosis von 20 mg pro Tag nach vorheriger dreitägiger Bolusdosis von 100 mg) als Monotherapeutikum in Fällen von MTX-Unverträglichkeit oder -Ineffizienz (15). Auch eine Kombination mit MTX hat sich als vorteilhaft erwiesen (16). Leflunomid hemmt unspezifisch das Schlüsselenzym der Pyrimidinsynthese. In Analogie zu MTX wird die Lymphozytenproliferaton/-Aktivierung begrenzt. Die Inzidenz von Hepatopathien unter Leflunomid-Monotherapie (5 Prozent) steigt unter Kombination mit MTX auf etwa 60 Prozent. Aufgrund eines ausgeprägten enterohepatischen Kreislaufs weist einmal inkorporiertes Leflunomid eine Halbwertszeit von bis zu einem Jahr auf. Ist eine Eliminierung des Wirkstoffes aufgrund der embryotoxischen Nebenwirkungen erforderlich, weil beispielsweise ein Kinderwunsch besteht, muss Leflunomid mit Cholestyramin ausgewaschen werden (17).

Weitere hier nicht näher dargestellte DMARDs sind:
Cyclosporin, Azathioprin, Goldpräparate, D-Penicillamin.
Biologica
Bei den Biologica handelt es sich um rekombinante Varianten natürlich vorkommender inhibitorischer Proteine, die selektiv mit Molekülen oder Rezeptoren interagieren, die bei der Modulation immunologischer oder inflammatorischer Prozesse beteiligt sind. Sie können auch in Kombination mit MTX verabreicht werden. Nachfolgend werden die derzeit wichtigsten Biologica im Einzelnen abgehandelt. Nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie sind Biologica erst nach Ausschöpfen von zwei DMARDs oder einer Kombination indiziert.
Anti-TNFa-Therapeutika (Etanercept, Infliximab, Adalimumab)
Im Rahmen der rheumatoiden Arthritis wird TNFa von aktivierten Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen vermehrt freigesetzt (18). Die hohen Konzentrationen in Synovitisgewebe und der Synovia korrelieren dabei mit der lokalen, chondralen und ossären Erosion und sind Ansatzpunkt der Anti-TNFa-Therapeutika. Während Etanercept, ein rekombinantes, lösliches TNF-Fc-Fusionsprotein nach Anlagerung an TNFa dessen Bindung an den zellmembranständigen TNFa -Rezeptor immunkompetenter Zellen blockiert, handelt es sich bei Infliximab um einen monoklonalen, chimeren (human-murinen) Anti-TNFa-Antikörper. Die Anlagerung des Antikörpers an freies TNFa verhindert dessen Rezeptorbindung und führt über eine Anlagerung an membrangebundenes TNFa zu einer Opsonisie-rung TNFa-exprimierender Zellen mit konsekutiver, komplementvermittelter Cytolyse (19).
Die Studienlage bezüglich der Wirksamkeit sowohl bei kürzerer als auch längerer Krankheitsdauer ist für Etanercept und Infliximab erfreulich (Etanercept: bis zu 50 mg einmal wöchentlich subkutan appliziert [20], Infliximab: 3 mg/kg Körpergewicht intravenös als Infusion über zwei Stunden, Wiederholung nach zwei bis sechs Wochen, danach alle acht Wochen, Verabreichung nur zusammen mit MTX). Belegt ist ein rascher Wirkeintritt bei guter Verträglichkeit und erheblicher Beschwerdelinderung (20). Im Vergleich zu einer MTX-Monotherapie imponiert unter Etanercept und Infliximab in Kombination mit MTX eine signifikant geringere Progression, die in Röntgenkontrolle nachgewiesen werden kann (21, 22). Infliximab ist nur in Kombination mit MTX zur Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen.
Adalimumab ist ein monoklonaler Anti-TNFa-Antikörper, dessen Sequenz gänzlich dem Genmaterial menschlicher Lymphozyten entstammt. Weil dieser Antikörper keine nichthumanen oder artifiziellen Sequenzen enthält, wird auf dem Boden einer verminderten Immunogenität eine besondere Eignung zur Langzeittherapie vermutet. Bezüglich Wirkmechanismus, Effizienz unter Monotherapie (40 mg alle zwei Wochen subkutan appliziert) und einer Kombinationstherapie mit MTX besteht im wesentlichen Äquivalenz zu Infliximab. Nach der Studienlage wird Adalimumab insgesamt gut vertragen.
Da TNFa nach molekularbiologischem Kenntnisstand eine physiologische Schlüsselfunktion bei der Abwehr von Infektionen sowie der Prävention einer Malignomgenese zukommt, sollten diese Biologica bei Patienten mit chronischen Infektionen in der Vorgeschichte nur unter größter Vorsicht und Kontrollmaßnahmen (wie beispielsweise einem vorhergehenden Tuberkulosescreening) eingesetzt werden.
Bei akuten Infektionen beziehungsweise Herzinsuffizienz oder entmyelinisierenden Erkrankungen sollten Anti-TNFa-Therapeutika abgesetzt oder gar nicht eingesetzt werden (3). In jedem Fall ist unter TNFa-Antagonisten von Impfungen mit Lebendvakzinen abzuraten.
Während im Rahmen von randomisierten, klinischen Studien bisher für Etanercept und Infliximab keine signifikant erhöhte Inzidenz von schweren Infektionen beschrieben worden ist, berichten Studienprotokolle über ein vermehrtes Auftreten von leichten und mittelschweren Infektionen der oberen Atemwege (23). Im Rahmen von Verlaufsbeobachtungen wird zudem über eine vermehrte Inzidenz von Tuberkulose, Mykosen, opportunistischen Infektionen, Sepsis und aplastischer Anämie berichtet (3). Vor allem für Patienten, die an einer rheumatoiden Arthritis leiden und gleichzeitig eine Anti-Infliximab-Antikörperbildung aufweisen sind für Infliximab interventionspflichtige Infusionsreaktionen beschrieben (23).
Die „Food and Drug Administration“ (FDA) beschreibt ein im Vergleich zur Normalpopulation dreifach vermehrtes Auftreten von Lymphomen unter Infliximab.
Aufgrund des noch unklaren Langzeit-Sicherheitsprofils, der hohen Kosten und der obligat parenteralen Applikation stehen die Anti-TNFa-Therapeutika im Therapieschema hinter den konventionellen DMARD.
Anti-Interleukin-1b-Therapeutika (Anakinra)
Als rekombinante Variante eines Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten blockiert Anakinra die Bindung des Cytokins IL-1 an dessen spezifischen Rezeptor (24). Auf diese Weise wird eine IL-1-abhängige Aktivierung der entsprechenden Zielzelle (hierbei handelt es sich vor allem um Lymphozyten) verhindert. Auf Basis einer täglichen, subkutanen Injektion zeigt sich unter Monotherapie (150 mg subkutan) oder Kombinationstherapie mit MTX im Vergleich zu einer MTX-Monotherapie eine signifikante Verbesserung klinischer Parameter bei einem verzögerten, radiologisch nachweisbaren Fortschreiten der Erkrankung (24). Aufgrund eines potenzierten Risikos schwerer Infektionen wird von einer Kombination Anakinras mit den Anti-TNFa-Therapeutika abgeraten. Aufgrund des seltenen, aber gravierenden Risikos einer Thrombozytopenie und oder Neutropenie wird eine entsprechende laborchemische Verlaufskontrolle empfohlen.
Abhängigkeit der pharmakologischen Therapie
von der Krankheitsdauer
Die besondere Bedeutung einer frühen Diagnosestellung liegt darin begründet, dass eine medikamentöse Therapie umso effektiver Folgeschäden der Entzündung verhindern oder verzögern kann, je früher und intensiver sie erfolgt („window of opportunity“). Außerdem lässt sich zu Beginn der Erkrankung häufiger eine Remission erreichen als in späteren Phasen. Aber auch bei bereits längerer Krankheitsdauer mit bereits vorhandenen Schädigungen ist die Einleitung einer Therapie mit DMARDs sinnvoll (3, 25).

Manuskript eingereicht: 17.5.2005, revidierte Fassung angenommen: 29.11.2005
Die Autoren versichern, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(1–2): A 48–57

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Roland E. Willburger
Rheumaorthopädie im
St. Elisabeth-Hospital
Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Bleichstraße 15
44787 Bochum
Email: r.willburger@elis-stiftung.de
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