ArchivDeutsches Ärzteblatt1-2/2006Posaconazol: Option im Kampf gegen invasive Mykosen

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Posaconazol: Option im Kampf gegen invasive Mykosen

Dtsch Arztebl 2006; 103(1-2): A-65

Hoc, Siegfried

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LNSLNS Organmykosen betreffen in erster Linie Personen mit immunschwächenden Grundkrankheiten oder Patienten unter immunsuppressiver Therapie. Doch nur rund ein Viertel dieser tiefen Mykosen wird zu Lebzeiten des Patienten erkannt. In vier von fünf Fällen ist die Lunge befallen. Andere häufig betroffene Organe sind Gastrointestinaltrakt, Niere, ZNS, Herz, Milz, Leber, Orophyrynx und Lymphknoten.
Die Inzidenz invasiver, lebensbedrohender Mykosen ist seit etwa 1980 deutlich gestiegen, die Prognose der betroffenen Patienten ist noch immer viel schlechter als die von Patienten mit bakteriellen Infektionen. Das liegt einerseits daran, dass hauptsächlich immunkompromittierte Patienten von Pilzen befallen werden. Sie sind häufiger geworden, denn die Anzahl der Organ- und Knochenmarktransplantationen, Chemotherapien und Aids-Kranken wächst. Andererseits sei das Spektrum verfügbarer effektiver Antimykotika sehr schmal, und viele der pathogenen Pilze seien zudem inzwischen resistent gegen die vorhandenen Substanzen, erklärte Prof. Herbert Hof (Mannheim) in München.
Die Palette der gegen invasive Mykosen wirkenden Antimykotika (Amphotericin B, Fluconazol und Itraconazol) wurde nun durch das Triazol Posaconazol (Noxafil®) erweitert. Die Substanz hemmt wie alle Azole die 14a-Demethylase (eine beim Menschen nicht vorkommende Spezies des Cytochrom P450), wodurch der wichtigste Lipidbaustein der Zellmembran von Pilzen – das Ergosterol – nicht mehr synthetisiert werden kann. Posaconazol erfasst Dermatophyten, Hefen (einschließlich Cryptococcus neoformans), Schimmelpilze (Aspergillus, Fusarium, Mukor und Zygomyzeten) sowie dimorphe Pilze, zu denen die in den Tropen und Subtropen ihr Unwesen treibenden Erreger der Gattung Histoplasma und Coccidioides zählen. Viele der Pilze, die heute bereits gegen Itraconazol resistent sind, sind gegenüber Posaconazol empfindlich. Dazu gehören zum Beispiel Candida glabrata und C. kruzei. Viele Aspergillus-Arten sind ebenfalls gegen Itraconazol und auch gegen Amphotericin B resistent, nicht aber gegen Posaconazol. Ein solcher Problempilz ist Aspergillus terreus. Weitere Problempilze sind die Fusarium-Arten. Häufig sind diese opportunistischen Schimmelpilze gegen Amphotericin B resistent, nicht so gegen Posaconazol.
Bei der Bekämpfung von Zygomyzeten ist das neue
Antimykotikum den übrigen Azolen überlegen. Auch die gegen Itraconazol häufig therapieresistente Chromoblastomykose der Haut und des Subkutangewebes spricht auf Posaconazol gut an. Das gilt auch für Myzetome (chronische Infektionen von Haut, Subkutangewebe und benachbarten Knochen) und die Erreger der Kokzidioidomykose, die gegen die herkömmlichen Antimykotika resistent sind.
Pharmakologische Besonderheiten
Da Pilze im Gegensatz zu Bakterien weder Plasmide noch Enzyme ähnlich den Betalaktamasen besitzen, kann eine Resistenz gegenüber einem Antimykotikum nur durch Mutation an den Bindungsstellen entstehen. Deshalb sind auch Resistenzentwicklungen bei Pilzen viel seltener als bei Bakterien. Posaconazol hat infolge seiner besonderen Molekülstruktur mehrere Bindungsstellen im aktiven Zentrum des Pilzes. Folglich müssten mehrere Mutationen gleichzeitig auftreten, damit dieses Antimykotikum nicht mehr wirken kann. Bei anderen Azol-Derivaten reicht meistens eine Mutation aus.
Die meisten der im Handel erhältlichen Azol-Derivate werden über das Cytochrom-P450-System in der Leber metabolisiert. Posaconazol wird dagegen in der Leber glukuronidiert und zum größten Teil fäkal ausgeschieden. Es inaktiviert aber das Isoenzym CYP 450 3A4, wodurch Arzneimittelinteraktionen im Sinne einer Kumulation möglich sind. Die Metabolite des Posaconazols seien biologisch nicht aktiv, berichtete Dr. Andrew Ullmann (Mainz). Die Kinetik von Posaconazol verläuft bis zu einer Dosis von 800 mg relativ linear, und der Plasmaspiegel erreicht ein Plateau. Durch orale Einnahme werden ausreichend hohe Gewebekonzentrationen erreicht. Gesteigert werden kann die Exposition gegenüber dem Antimykotikum nicht durch Anheben, sondern durch Aufteilung der Dosis über den Tag – beispielsweise viermal 200 mg täglich, was viermal 5 ml der Suspension entspricht.
Im Normalfall wird Noxafil zweimal täglich (400 mg = jeweils 10 ml Suspension) zu den Mahlzeiten eingenommen. Bei Einnahme zusammen mit Nahrung erhöht sich die Exposition um das Vielfache. Bei fettreicher Nahrung wird Posaconazol besonders gut resorbiert. Der pH-Wert im Magen spielt dabei keine Rolle.
Da durch die Blockade des Isoenzyms die Plasmakonzentrationen verschiedener Medikamente ansteigen und ernsthafte Nebenwirkungen resultieren können, sind solche Arzneimittel bei einer Therapie mit Posaconazol kontraindiziert. Medikamente, die über die UDP-Glukuronidierung metabolisiert werden, können die Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen oder senken. Müssen solche Arzneimittel gegeben werden, sind Plasmaspiegelkontrollen und entsprechende Dosisanpassungen von Posaconazol notwendig. Das Nebenwirkunsprofil entspricht dem von Fluconazol, Kopfschmerzen mit acht Prozent und Übelkeit mit sechs Prozent überwiegen. Insgesamt ist die Nebenwirkungsrate niedrig. Aufgrund der positiven Studienergebnisse hat die Europäische Kommission das als Oralsuspension formulierte Posaconazol zugelassen. Die Posaconazol-Gruppe erreicht eine signifikant höhere Ansprech- und Überlebensrate als die Kontrollgruppe. Siegfried Hoc

Pressekonferenz „Noxafil® – Neue Hoffnung für Patienten mit invasiven Mykosen“ in München, Veranstalter: essex pharma, München
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