Neu entdeckte Viren: Humanes Metapneumovirus und Coronavirus NL63

Zusammenfassung
Infektionen der Atemwege zählen zu den häufigsten Erkrankungen, insbesondere in den ersten Lebensjahren. Obwohl viele Viren und Bakterien als mögliche Auslöser dieser Erkrankungen bereits bekannt sind, kann in vielen Fällen trotz intensiver Diagnostik kein Erreger als Ursache identifiziert werden. Ein Teil dieser ätiologisch nicht geklärten Atemwegsinfektionen dürfte auf unbekannte oder erst kürzlich entdeckte Erreger zurückzuführen sein. Bei Letzteren sind insbesondere das 2001 entdeckte humane Metapneumovirus (hMPV) (1) und das erstmalig 2004 beschriebene Coronavirus NL63 (CoV-NL63) zu nennen. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, erste Erkenntnisse zur medizinischen Relevanz dieser beiden Viren zusammenzufassen. Dabei zeigt sich, dass im Kindesalter Infektionen mit diesen beiden Viren ähnlich häufig sind wie Infektionen mit Influenza- oder Parainfluenzaviren. Vom assoziierten Erkrankungsspektrum ähnelt hMPV dem Respiratory-Syncytial-Virus, wohingegen der Infektionsverlauf von CoV-NL63 am ehesten mit Parainfluenzavirus-Infektionen zu vergleichen ist.

Schlüsselwörter: Atemwegserkrankung, Metapneumovirus, Coronavirus, pädiatrische Erkrankung, Epidemiologie, Pneumonie

Summary
Emerging viruses – human metapneumovirus and coronavirus NL63
Respiratory tract infections are a common cause of morbidity particularly in the early years of life. Although many viruses and bacteria are known to induce respiratory disease, in many cases no known pathogens can be identified despite extensive diagnostic attempts. Unknown or recently identified pathogens, such as the human metapneumovirus (hMPV) or the human coronavirus NL63 (CoV-NL63) may account for some cases. This review summarizes early findings on the clinical impact of these two viruses. There is evidence that infections with both viruses occur in childhood with similar frequency to influenza or parainfluenza virus infections. Clinical symptoms associated with hMPV infection mirror those of respiratory-syncytial-virus infections, while the course of CoV-NL63 infections seems to mimic parainfluenza virus infections.

Key words: respiratory tract infections, metapneumovirus, coronavirus, pediatric disease, epidemiology, pneumonia

Obwohl nur einige hundert Erkrankungsfälle beim Menschen beobachtet wurden, haben das SARS-Coronavirus und Vogel-Influenzaviren in den letzten Jahren große Aufmerksamkeit erregt. Zu Recht wird befürchtet, dass ein erneuter Wirtswechsel auf den Menschen mit rascher weltweiter Ausbreitung möglich ist. Im Gegensatz dazu sind zwei weitere neu charakterisierte Viren, das humane Metapneumovirus (hMPV) und das Coronavirus NL63 (CoV-NL63), kaum in den Blickpunkt geraten, obwohl viele Personen vermutlich bereits in der Kindheit von diesen Viren infiziert wurden.
Da sich auch das Ausbreitungsgebiet beider Viren über mehrere Kontinente erstreckt, handelt es sich bei diesen Viren nicht um kürzlich auf den Menschen übergesprungene Infektionen, sondern um neu entdeckte Viren, die schon länger zum menschlichen Erregerspektrum gehören. Infektionen mit beiden Viren treten häufiger in den Wintermonaten auf. Genaue Angaben zu Erkrankungshäufigkeiten sind aufgrund jahreszeitlicher Schwankungen, geographischer Variationen und methodischer Unterschiede in den Nachweisverfahren bisher nicht möglich.
Eine retrospektive Studie, die Proben eines Zeitraums von 25 Jahren umfasste, machte das hMPV für zwölf Prozent aller unteren Atemwegsinfektionen bei Kindern verantwortlich (4). Wie in anderen Studien auch war damit hMPV nach dem Respiratory-Syncytial-Virus (RSV) das am zweithäufigsten nachgewiesene Virus (5, 6). Für hMPV-assoziierte Atemwegserkrankungen bei Kindern wird eine Inzidenz von fünf bis zwölf Prozent als realistisch angesehen (7). Allerdings weisen Daten aus Norwegen darauf hin, dass im Rahmen regionaler hMPV-Ausbrüche das Virus in mehr als 50 Prozent der wegen Atemwegsinfektionen hospitalisierten Kinder nachweisbar sein kann (8). Auch in Deutschland fand man bei hospitalisierten Kindern mit Atemwegsinfektionen einen hohen Anteil hMPV-positiver Proben (9), insbesondere bei intensivpflichtigen Patienten (10). Überraschenderweise lag in der letztgenannten Studie der Anteil hMPV-positiver Proben von nicht intensivpflichtigen Patienten unter einem Prozent. Kürzlich veröffentlichte Untersuchungen deuten darauf hin, dass hMPV-Infektionen auch im Erwachsenenalter bedeutsam sind. Bei 6,9 Prozent der Patienten, die wegen einer akuten Exazerbation ihres Asthmas stationär versorgt wurden, ließ sich hMPV nachweisen (11). Auch bei Patienten mit malignen Erkrankungen des hämatopoetischen Systems wurde bei Auftreten respiratorischer Symptome in neun Prozent der Fälle eine hMPV-Infektion festgestellt (12).
Das CoV-NL63 scheint ebenfalls in allen Altersgruppen zu zirkulieren. Das Virus wurde in ausgewählten Probenmaterialen in ungefähr ein bis fünf Prozent der untersuchten Fälle nachgewiesen (2, 3, 13). Die erste systematische Studie ergab, dass in Nasopharyngealsekret-Proben von Kindern unter drei Jahren, mit Verdacht auf Infektion der unteren Atemwege, das Virus in 5,2 Prozent der Proben nachweisbar war (14). Diese Proben wurden im Rahmen der PRI-DE-Studie von Dezember 1999 bis Oktober 2001 in vier Regionen Deutschlands prospektiv und populationsbasiert von Kinderarztpraxen und Krankenhäusern gesammelt (15).
Damit dürften symptomatische Atemwegsinfektionen mit hMPV und CoV-NL63 bei Kindern zwar seltener als RSV-Infektionen, aber doch ähnlich häufig wie Influenzavirus- und Parainfluenzavirus-Infektionen vorkommen (Grafik) (14, 15).
Klinische Symptomatik
Das Spektrum der klinischen Symptome (Tabelle), die mit der hMPV-Infektion bei Kindern assoziiert sind, reicht von leichten Infektionen der oberen Atemwege bis hin zu schweren Pneumonien (16). Wegen der schweren Verläufe dürfte sich bei kleinen Kindern die klinische Problematik der hMPV-Infektion deshalb nicht von der der RSV-Infektion unterscheiden. In einigen Studien wurden besonders schwere Verläufe bei Koinfektion mit RSV und hMPV festgestellt (10, 17). Dies muss jedoch noch geklärt werden, weil dieser Zusammenhang in anderen Studien nicht beobachtet wurde (4, 18). Ebenfalls kontrovers diskutiert wird die Frage, ob hMPV zur Exazerbation von Asthma führt (5, 10, 19).
Das CoV-NL63 scheint bei Kindern vorwiegend zu leichter verlaufenden Atemwegsinfektionen zu führen. Dafür spricht, dass das Virus, wie Parainfluenzaviren, häufiger in Patientenproben aus dem ambulanten Bereich (7,9 Prozent) als in Proben von hospitalisierten Kindern (3,2 Prozent) nachgewiesen wurde (14). Im Gegensatz dazu wird RSV häufiger in Proben von stationär behandelten Kindern entdeckt (15). Schwere Atemwegsinfektionen, einschließlich Pneumonien, bei denen nur CoV-NL63 nachweisbar war, wurden jedoch sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen dokumentiert (2, 3, 13). In eigenen Untersuchungen fand man bei kleinen Kindern mit Erkrankung der unteren Atemwege eine auffällige Assoziation mit Krupp (14): Über 17 Prozent aller Nasopharyngealsekret-Proben von Kindern mit Krupp enthielten CoV-NL63; ohne Krupp kam das Virus nur in 4,2 Prozent der Fälle vor. Die Assoziation zwischen CoV-NL63-Infektion und Krupp blieb auch bestehen, wenn nur Proben mit hoher Viruslast einbezogen und Fälle ausgeschlossen wurden, in denen ein weiterer Atemwegserreger nachgewiesen wurde. Von allen untersuchten Viren war CoV-NL63 damit das am häufigsten bei an Krupp erkrankten Kindern nachgewiesene Virus. Allerdings stammen die meisten der untersuchten Proben aus dem Winter 2000/2001, sodass nicht ausgeschlossen werden kann, dass die CoV-NL63-Aktivität in anderen Jahren geringer ist, wenn – wie für andere virale Atemwegserreger beobachtet – periodische Schwankungen mit Erkrankungsgipfeln im Abstand von zwei bis drei Jahren auftreten.
Labordiagnostik
Aufgrund des breiten, uncharakteristischen Symptomenspektrums kann die Infektion mit beiden Viren nur labordiagnostisch erfasst werden.
Nukleinsäure-Nachweisverfahren sind für beide Erreger publiziert und werden genutzt. Für den hMPV-RNA-Nachweis ist vor kurzem der erste kommerzielle Test auf den Markt gekommen. Der quantitative Nachweis, der meist durch „real-time“-PCR-Verfahren erfolgt, spricht bei hoher Virusbeladung für die klinische Relevanz des nachgewiesenen Erregers. Da spezifische Therapien für hMPV- und CoV-NL63-Infektionen bisher nicht verfügbar sind, dürfte aufgrund fehlender therapeutischer Konsequenzen der spezifische Erregernachweis in Anbetracht der damit verbundenen Kosten meist nicht gerechtfertigt sein. Eine Indikation für den Nachweis ist daher im Wesentlichen in der ätiologischen Klärung zu sehen, die bei schweren Verläufen anzustreben ist. Nur dadurch können erste Erfahrungen mit experimentellen Therapieansätzen gewonnen werden.
Ob der Nachweis von Antikörpern gegen diese Erreger sinnvoll ist, kann gegenwärtig nicht beurteilt werden. Auch wenn bei typischer Symptomatik einer viralen Atemwegsinfektion eine Antibiotikatherapie primär nicht indiziert ist, könnte die Versuchung, Antibiotika einzusetzen, bei erfolgreichem Nachweis eines viralen Erregers kleiner sein als bei einer ätiologisch unklaren Infektionserkrankung. Der Virusnachweis könnte so zu einer Reduktion des Antibiotikaverbrauchs beitragen. Es stellt sich weiterhin die Frage, ob zur Verhinderung nosokomialer Übertragungen, wie für RSV diskutiert, eine räumliche Trennung hMPV-positiver und hMPV-negativer Patienten auf pädiatrischen Stationen vorteilhaft ist. Das Fehlen eines entsprechenden hMPV-Schnelltests spricht gegen entsprechende Maßnahmen.
Therapieansätze
Da das hMPV nahe verwandt zu RSV ist, wurden gegen RSV gerichtete antivirale Substanzen auch auf ihre Aktivität gegen hMPV untersucht. Sowohl Ribavirin als auch NMSO3, ein möglicher Attachment-Inhibitor, hemmen die Replikation von hMPV in Zellkultur (20).
Die Verwandtschaft zum SARS-Coronavirus könnte die Entwicklung von Medikamenten gegen das CoV-NL63 beschleunigen. Um in die Zellen einzudringen, binden die Spike-Proteine beider Viren an dasselbe zelluläre Oberflächenprotein, dem „angiotensin-converting enzyme 2“ (ACE2)(21, 22). Erste Inhibitoren, die durch Bindung an ACE2 die Interaktion von ACE2 mit dem Spike-Protein von SARS verhindern, wurden bereits identifiziert (23) und könnten möglicherweise auch CoV-NL63 hemmen. In Analogie zu den Fusionsinhibitoren von HIV wurden erste Fusionsinhibitoren für das SARS-Coronavirus entwickelt (24). Die Hemmung der für die Fusion der Virusmembran mit der Zellmembran wichtigen „six helix bundle“-Struktur des Spike-Proteins dürfte auch eine viel versprechende Strategie zur Entwicklung von Medikamenten gegen eine CoV-NL63-Infektion darstellen.
Fazit
Im Kindesalter führen CoV-NL63 und hMPV häufig zu Atemwegsinfektionen unterschiedlichen Ausprägungsgrades. CoV-NL63 wird besonders häufig bei Krupp gefunden. Bei Erwachsenen scheint hMPV eine Rolle bei der Exazerbation von Asthma zu spielen. Schwere hMPV-assoziierte Infektionsverläufe werden insbesondere bei Immundefizienten und gebrechlichen Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter beobachtet. Zur Bedeutung der CoV-NL63-Infektion im Erwachsenenalter liegen bisher keine Erkenntnisse vor. Weitere Untersuchungen sind für beide Viren nötig, um das gesamte Spektrum der assoziierten Erkrankungen und Risikofaktoren für schwere Verläufe zu identifizieren.

Für seine Diskussionsbereitschaft danke ich Herrn Prof. Dr. med. U. Schauer.

Manuskript eingereicht: 26. 9. 2005, revidierte Fassung angenommen: 10. 11. 2005

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(3): A 118–20.


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Klaus Überla
Abteilung für Molekulare und Medizinische Virologie
Ruhr-Universität Bochum
Universitätsstraße 150
44780 Bochum
E-Mail: [e-mail]

Literatur

1. van den Hoogen BG, de Jong JC, Groen J et al.: A newy discovered human pneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease. Nat Med 2001; 7: 719–24.

2. van der Hoek L, Pyrc K, Jebbink MF et al.: Identification of a new human coronavirus. Nat Med 2004; 10: 368–73.

3. Fouchier RA, Hartwig NG, Bestebroer TM et al.: A previously undescribed coronavirus associated with respiratory disease in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 6212–6.

4. Williams JV, Harris PA, Tollefson SJ et al.: Human metapneumovirus and lower respiratory tract disease in otherwise healthy infants and children. N Engl J Med 2004; 350: 443–50.

5. van den Hoogen BG, van Doornum GJ, Fockens JC et al.: Prevalence and clinical symptoms of human metapneumovirus infection in hospitalized patients. J Infect Dis 2003; 188: 1571–7.

6. Mullins JA, Erdman DD, Weinberg GA et al.: Human metapneumovirus infection among children hospitalized with acute respiratory illness. Emerg Infect Dis 2004; 10: 700–5.

7. Fouchier RA, Rimmelzwaan GF, Kuiken T, Osterhaus AD: Newer respiratory virus infections: human metapneumovirus, avian influenza virus, and human coronaviruses. Curr Opin Infect Dis 2005; 18: 141–6.

8. Dollner H, Risnes K, Radtke A, Nordbo SA: Outbreak of human metapneumovirus infection in Norwegian children. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 436–40.

9. Viazov S, Ratjen F, Scheidhauer R, Fiedler M, Roggendorf M: High prevalence of human metapneumovirus infection in young children and genetic heterogeneity of the viral isolates. J Clin Microbiol 2003; 41: 3043–5.

10. König B, König W, Arnold R, Werchau H, Ihorst G, Forster J: Prospective study of human metapneumovirus infection in children less than 3 years of age. J Clin Microbiol 2004; 42: 4632–5.

11. Williams JV, Crowe JE, Jr., Enriquez R et al.: Human metapneumovirus infection plays an etiologic role in acute asthma exacerbations requiring hospitalization in adults. J Infect Dis 2005; 192: 1149–53.

12. Williams JV, Martino R, Rabella N et al.: A prospective study comparing human metapneumovirus with other respiratory viruses in adults with hematologic malignancies and respiratory tract infections. J Infect Dis 2005; 192: 1061–5.

13. Bastien N, Robinson JL, Tse A, Lee BE, Hart L, Li Y: Human coronavirus NL-63 infections in children: a 1-year study. J Clin Microbiol 2005; 43: 4567–73.

14. van der Hoek L, Sure K, Ihorst G et al.: Croup is associated with the novel coronavirus NL63. PLoS Med 2005; 2: e240.

15. Forster J, Ihorst G, Rieger CH et al.: Prospective population-based study of viral lower respiratory tract infections in children under 3 years of age (the PRI.DE study). Eur J Pediatr 2004; 163: 709–16.

16. van den Hoogen BG, Osterhaus DM, Fouchier RA: Clinical impact and diagnosis of human metapneumovirus infection. Pediatr Infect Dis J 2004; 23 (1 Suppl): S25–32.

17. Greensill J, McNamara PS, Dove W, Flanagan B, Smyth RL, Hart CA: Human metapneumovirus in severe respiratory syncytial virus bronchiolitis. Emerg Infect Dis 2003; 9: 372–5.

18. Cuevas LE, Nasser AM, Dove W, Gurgel RQ, Greensill J, Hart CA: Human metapneumovirus and respiratory syncytial virus, Brazil. Emerg Infect Dis 2003; 9: 1626–8.

19. Rawlinson WD, Waliuzzaman Z, Carter IW, Belessis YC, Gilbert KM, Morton JR: Asthma exacerbations in children associated with rhinovirus but not human metapneumovirus infection. J Infect Dis 2003; 187: 1314–8.

20. Wyde PR, Moylett EH, Chetty SN, Jewell A, Bowlin TL, Piedra PA: Comparison of the inhibition of human metapneumovirus and respiratory syncytial virus by NMSO3 in tissue culture assays. Antiviral Res 2004; 63: 51–9.

21. Li W, Moore MJ, Vasilieva N et al.: Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003; 426: 450–4.

22. Hofmann H, Pyrc K, van der Hoek L, Geier M, Berkhout B, Pöhlmann S: Human coronavirus NL63 employs the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor for cellular entry. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:7988–93.

23. Huentelman MJ, Zubcevic J, Hernandez Prada JA et al.: Structure-based discovery of a novel angiotensin-converting enzyme 2 inhibitor. Hypertension 2004; 44: 903–6.

24. Zhu J, Xiao G, Xu Y et al.: Following the rule: formation of the 6-helix bundle of the fusion core from severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein and identification of potent peptide inhibitors. Biochem Biophys Res Commun 2004; 319: 283–8.