ArchivDeutsches Ärzteblatt1-2/1996Bekanntmachungen: Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft Gestoden- und Desogestrel-haltige Arzneimittel Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II

BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Bundes­ärzte­kammer

Bekanntmachungen: Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft Gestoden- und Desogestrel-haltige Arzneimittel Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II

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LNSLNS Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat mit Bescheid vom 6. November 1995 angeordnet, daß die Zulassung für die oben genannten Arzneimittel mit Wirkung zum 11. Dezember 1995 wie folgt geändert werden muß, zunächst befristet bis zum 30. Juni 1996:
Der Abschnitt Gegenanzeigen der Gebrauchs- und Fachinformation ist nach den Ausführungen zu Schwangerschaft und Stillzeit wie folgt zu ergänzen:
"Erstmalige Anwendung eines hormonalen Empfängnisverhütungsmittels bei Frauen unter 30 Jahren."
Der Abschnitt Warnhinweise der Gebrauchs- und Fachinformation ist bezüglich der zu ermittelnden Faktoren, die thromboembolische Ereignisse begünstigen können, wie folgt zu ergänzen:
". . . Blutgerinnung) bei der Anwenderin sowie venöse thromboembolische Ereignisse, die bei nahen Verwandten im jüngeren Alter auftraten, . . ."
Der Abschnitt Nebenwirkungen der Gebrauchs- und Fachinformation ist wie folgt zu ergänzen:
"In neueren Untersuchungen war die Anwendung oraler Empfängnisverhütungsmittel der sog. dritten Generation (mit den Wirkstoffen Gestoden und Desogestrel), zu denen auch . . . gehört, mit einem gegenüber oralen Empfängnisverhütungsmitteln der sog. zweiten Generation auf das ca. doppelt erhöhte Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse (Blutpfropfbildung) assoziiert."
Nachfolgend gibt die AkdÄ auszugsweise den Originaltext der Begründung wieder:

Begründung
Die Änderung ist erforderlich, weil der begründete Verdacht besteht, daß, sofern die o. g. Maßnahmen nicht durchgeführt werden würden, die mit der Anwendung der betroffenen Arzneimittel verbundenen schädlichen Wirkungen über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen. Die Angaben unter Gegenanzeigen und Nebenwirkungen sind zunächst befristet anzuordnen, da nach dem Ergebnis weiterer Prüfungen, die in einem halben Jahr zu erwarten sind, eine Neubewertung erforderlich wird.


1. Ergebnisse aus epidemiologischen Studien
Dem Bundesinstitut sind Ergebnisse aus drei bei der Datenerhebung weitgehend voneinander unabhängigen epidemiologischen Studien bekannt geworden, die darauf hinweisen, daß die Anwendung der o. g. oralen Kontrazeptiva (OCs) der sog. "dritten Generation" mit den Gestagenkomponenten Desogestrel und Gestoden etwa doppelt so häufig, zu Beginn der Behandlung sogar bis zu viermal so häufig mit einem venösen thromboembolischen Ereignis (VTE) verbunden ist wie die Einnahme von OCs der sog. "zweiten Generation", zu denen die mit dem Gestagen Levonorgestrel gehören. Bei den Studien handelt es sich um eine von der WHO in 17 Ländern durchgeführte Fall-Kontroll-Studie (World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception), eine unter der Leitung von Prof. Spitzer in 5 Ländern durchgeführte transnationale FallKontroll-Studie (Transnational [European] Study of Low Dose Oral Contraceptives and Cardiovascular Disease) und um eine von Prof. Jick mit Hilfe der General Practice Research Database (GPRD) erstellte Kohortenstudie (Risk of Idiopathic Nonfatal Venous Thromboembolism Comparing Combined Oral Contraceptive Preparations with Differing Progestogen Components) mit einer darin enthaltenen Fall-Kontroll-Analyse. Den betroffenen pharmazeutischen Unternehmern sind die Publikationsentwürfe der WHO- und der GPRDStudie sowie relevante Tabellen aus der Transnational Study im Rahmen des Anhörungsverfahrens übersandt worden, und es bestand Gelegenheit, die Erläuterungen der Autoren dazu vor dem Ausschuß für Arzneispezialitäten der Europäischen Union (Committee of Proprietary Medicinal Products – CPMP) zu hören.
Dieser stellte fest:
– die drei epidemiologischen Studien wiesen auf ein etwas höheres Risiko für nicht tödlich verlaufende VTE (ungefähr 2fach höher) für Desogestrel- oder Gestoden-haltige OCs hin, verglichen mit Levonorgestrel-haltigen Produkten oder anderen kombinierten OCs,
– für die Annahme eines ebenfalls in die Diskussion gebrachten vergleichsweise kleineren Risikos in bezug auf das Auftreten von Myokardinfarkten unter Desogestrel- und Gestodenhaltigen OCs sei die Datenlage zur Zeit noch unzureichend, – weitere hierzu angekündigte Ergebnisse wolle er vor Ablauf von sechs Monaten beurteilen, – für Unterschiede zwischen OCs der zweiten und dritten Generation hinsichtlich des Nutzens oder anderer bedeutsamer Risiken bestehe keine Evidenz.

2. Zur Aussagekraft der Befunde
Obwohl von den betroffenen pharmazeutischen Unternehmern verschiedene grundsätzliche Zweifel vorgetragen worden sind, erachtet das Bundesinstitut die genannten Befunde als hinreichend, um die o. g. Anordnungen erforderlich zu machen und zu rechtfertigen, da die hier in Rede stehenden unerwünschten Ereignisse lebensbedrohend sein können. Zu wesentlichen Einwänden wird im folgenden Stellung genommen: a) Es wurde bemängelt, daß alle Studien noch keinem "Peer Review" unterzogen und noch nicht publiziert worden seien. Dem ist zu entgegnen, daß die Ergebnisse der WHO- und der GPRD-Studie von ihren Untersuchern so weit überprüft worden waren, daß sie für publikationsreif erachtet wurden. Darüber hinaus fanden mit dem CPMP umfangreiche fachliche Diskussionen über die Aussagekraft und Bedeutung der Studien mit den Autoren, Vertretern der pharmazeutischen Industrie und weiteren Experten statt. Im übrigen können Befunde für eine für die Arzneimittelsicherheit verantwortliche Behörde nicht erst dadurch relevant werden, daß Gutachter einer Zeitschrift sie unter Einbeziehung der speziellen Publikationsgesichtspunkte zur Veröffentlichung für geeignet halten. So werden Zulassungs- und auch Arzneimittelrisikoentscheidungen in der Regel unter Einbeziehung nicht publizierter Daten getroffen. b) Es wurde eingewandt, daß die Erfassung von Venenerkrankungen unvollständig und die Erhebung der Einnahmeanamnese oft lückenhaft und unpräzise seien. Darauf ist zu erwidern, daß dies bis zu einem gewissen Grade zutreffen mag, jedoch nicht den gefundenen Unterschied zwischen OCs der dritten und der zweiten Generation erklärt. c) Es wurde behauptet, die WHO- und die GPRD-Studie seien nicht unabhängig voneinander, weil eine räumliche und zeitliche Überschneidung (Bereich Oxford) vorgelegen habe. Diesem Argument wurde von den Autoren auf der CPMP-Sitzung begründet entgegnet, daß die Zahl der gemeinsamen Patientinnen minimal sein dürfte, so daß die Überschneidung nicht ins Gewicht fällt. d) Gegen die WHO-Studie wurde vorgebracht, sie müsse schon deshalb kritisch betrachtet werden, weil hinsichtlich bekannter Risikofaktoren wie Body Mass Index (BMI) die erwarteten Effekte nicht beobachtet wurden, andererseits ein anscheinend höheres An­wen­dungs­risiko von OCs mit 20 µg Ethinylestradiol (EE2) als von solchen mit 30 µg EE2 gefunden wurde. Dazu ist zum einen zu sagen, daß Daten, denen zufolge z. B. der BMI keinen Einfluß auf das Risiko hatte, nicht vorgelegt wurden. Wenn außerdem die Adjustierung nach BMI keinen erheblichen Einfluß auf die Risikoschätzung hatte, kann das bedeuten, daß die Vergleichsgruppen diesbezüglich ausgeglichen waren. Zum dritten beruht die Erwartung, eine Verminderung von EE2 unter 30 µg müsse eine Risikoverminderung bewirken, auf einer spekulativen Extrapolation des in der Vergangenheit bei einer EE2-Verminderung von > 100 µg auf 50 µg gefundenen Effektes. e) Ferner wurde beanstandet, in der WHO-Studie seien signifikante Unterschiede zwischen OCs der zweiten und dritten Generation nur im Zentrum Oxford gefunden worden und daß bei Auslassen dieses Zentrums die Ergebnisse nicht signifikant seien. Dem ist zu entgegnen, daß höchstens die Dominanz des Zentrums Oxford in der Gesamtstichprobe zu bemängeln wäre, nicht aber, daß die Ergebnisse ohne Oxford nicht mehr signifikant sind. Im übrigen zeigt sich auch in den anderen Zentren die gleiche Tendenz wie in Oxford. f) Es wurde eingewandt, daß in der Transnational Study weder für Großbritannien noch für Deutschland allein eine signifikante Risikoerhöhung für Desogestrel-haltige OCs im Vergleich zu OCs der zweiten Generation vorläge. Nur wenn die Daten für Deutschland und Großbritannien gepoolt würden, sei ein statistisch signifikanter Unterschied ersichtlich. Dem ist zu entgegnen, daß der Plan dieser Studie vorgesehen hat, die Daten beider Länder gemeinsam auszuwerten. g) Es wurde behauptet, daß Unterschiede teilweise nicht signifikant seien, im Konfidenzintervall den Wert 1 einschlössen und ein Odds Ratio (OR) von 2 oder darunter nach epidemiologischer Erfahrung durch Störgrößen erklärt werden könnten, so daß die gefundenen Unterschiede insoweit nicht relevant seien. Dem ist zu entgegnen, daß statistische Signifikanz beginnt, wenn das 95 Prozent Konfidenzintervall 1,0 berührt. So gesehen sind die wesentlichen Ergebnisse aller drei Studien statistisch signifikant. Das Gewicht der Aussagen jeder einzelnen Studie wird jeweils durch die gleichsinnigen Aussagen der beiden anderen Studien verstärkt. Bei der Planung der von den pharmazeutischen Unternehmern besonders hervorgehobenen Transnational Study wurden die Fallzahlen so berechnet, daß relative Risiken von 2 mit hinreichender Zuverlässigkeit gefunden werden konnten. Es sei daran erinnert, daß VTE-Risiko-Relationen von ebenfalls dieser Größenordnung zwischen OCs mit > 100 µg EE2 und solchen mit 50 µg EE2 Anfang der siebziger Jahre zur Marktumstellung von OCs der sog. ersten Generation auf die der zweiten Generation geführt haben. (D. J. Finney in Inman [Hrsg.]: "Monitoring for Drug Safety", 2. Auflage, MTP Press, 1985.) Im übrigen sind für behördliche Entscheidungen zur Minderung arzneimittelbedingter Risiken nicht Befunde erforderlich, die auf einem bestimmten Niveau (zum Beispiel 5 Prozent) signifikant sind, sondern als Eingriffsschwelle ist der begründete Verdacht maßgeblich.

3.Zur Bedeutung der gefundenen relativen Risiken von VTE unter OCs der dritten und der zweiten Generation
Seitens der pharmazeutischen Unternehmer wurden die Unterschiede zwischen den VTE-Risiken bei Frauen, die mit Desogestrel- oder Gestoden-haltigen OCs einerseits und bei solchen, die mit anderen, insbesondere Levonorgestrelhaltigen OCs andererseits behandelt worden waren, auf Unterschiede in Charakteristika der Patientinnengruppen statt auf Besonderheiten der verschiedenen OCs zurückgeführt. a) Anhand eines von der Firma Schering vorgelegten Säulendiagrammes wurde gezeigt, daß die relativen Risiken einzelner OCs der dritten Generation gegenüber Levonorgestrel in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Markteinführung anstiegen. Dieses wurde als "Time trend bias" in dem Sinne gedeutet, daß der Anteil von Patientinnen ohne Risikofaktoren, die ein bestimmtes OC anwenden, mit der Zeit zunimmt, weil Frauen mit Komplikationen häufig die Einnahme dieses Arzneimittels beenden. Dazu ist anzumerken, daß eine Möglichkeit, diesen postulierten Bias zu berücksichtigen, in einer Beschränkung des Vergleiches auf Erstanwenderinnen in der ersten Zeit der OC-Einnahme besteht. Dieses hat die WHO für die ersten 12 Monate getan und vor dem CPMP dargelegt, daß auch dann noch ein erheblicher relativer Unterschied zwischen OCs mit Desogestrel oder Gestoden einerseits und Levonorgestrel andererseits bestehenbleibt. b) Es wurde der Vorhalt gemacht, daß OCs der dritten Generation bevorzugt Frauen mit Risikofaktoren wie erhöhtem BMI, Rauchen, höherem Alter etc. verordnet wurden.
Dem wurde in der WHO- und der GPRD-Studie durch entsprechende Adjustierung Rechnung getragen, ohne daß sich dadurch an der grundsätzlichen Aussage etwas änderte (OR ca. 2; siehe auch CPMP-Statement).
c) Es wurde für die Deutung der Ergebnisse in dem Sinne, daß bevorzugt Risikopatientinnen OCs mit Desogestrel oder Gestoden erhalten haben, angeführt, daß Ärzte bei positiver Familienanamnese im Sinne einer Disposition für venöse Thrombosen in der Vergangenheit vorzugsweise die als sicherer geltenden Präparate der dritten Generation verschrieben hätten.
Dieses Argument ist derzeit nicht substantiiert. Tatsächlich wurde dieser Risikofaktor anscheinend in allen drei Studien nicht explizit erhoben, so daß danach sein Effekt auch nicht quantifiziert werden kann.
Bemerkenswert bei der Diskussion um diesen Punkt bleibt die Tatsache, daß die nun offenbar gewordene Unmöglichkeit, das Ausmaß der vermuteten selektiven Verschreibung von Desogestrel- oder Gestoden-haltigen OCs an familiär belastete Frauen abzuschätzen und damit die nach Auffassung der pharmazeutischen Unternehmer entscheidende Studienfrage nach der Arzneimittelsicherheit zu beantworten, nicht zu Zweifeln am bereits 1993 publizierten Design der Transnational Study geführt hat. d) Entsprechend der unter c) dargestellten Argumentation wird behauptet, die WHO habe eingeräumt, "daß die vorliegenden Ergebnisse durch Bias und/oder Störfaktoren entstanden sind". Hierzu ist zu sagen, daß dieses Zitat falsch ist. Tatsächlich hat die WHO geschrieben, die Möglichkeit, daß diese Resultate die Folge von Zufall oder Bias sind, könne nicht vollständig ausgeschlossen werden ("the possibility . . . cannot be excluded entirely . . .").
Die Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft bittet im Zusammenhang mit dieser Maßnahme alle Kolleginnen und Kollegen, ihre Erfahrungen und Beobachtungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach Gabe von oralen Kontrazeptiva (auch Verdachtsfälle) auf dem im Deutschen Ärzteblatt abgedruckten Berichtsbogen oder auch formlos mitzuteilen.
Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft, Aachener Straße 233–237, 50931 Köln, Telefon 02 21/
40 04-5 18, Fax 02 21/40 04-5 39

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