ArchivDeutsches Ärzteblatt6/1997Die tiefe Venenthrombose: Diagnostik und Therapie

MEDIZIN: Zur Fortbildung

Die tiefe Venenthrombose: Diagnostik und Therapie

Dtsch Arztebl 1997; 94(6): A-301 / B-240 / C-227

Diehm, Curt; Stammler, Frank; Amendt, Klaus

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LNSLNS Die tiefe Venenthrombose ist nach dem Herzinfarkt und Schlaganfall die dritthäufigste akut auftretende kardiovaskuläre Erkrankung. Nur die schnelle Diagnose und Therapie der Thrombose verhindert effektiv Lungenembolien. Bei symptomatischen Patienten kann auf der Basis einer positiven Kompressionssonographie eine Antikoagulation eingeleitet werden. Bei negativem Befund sollte unverzüglich eine definitive Diagnose mittels Duplexsonographie oder Phlebographie angestrebt werden.


Die tiefe Venenthrombose (TVT) ist mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 3 : 1 000 eine relativ häufige Krankheit. 93 Prozent der Thrombosen entstehen in der Vena cava inferior und den Becken-Beinvenen, 1,5 Prozent in den Venen der oberen Extremität. Die wichtigste Frühkomplikation ist die Lungenembolie, die in über 95 Prozent durch eine Phlebothrombose verursacht wird. Das Risiko der Lungenembolie nimmt mit der Ausdehnung der Thrombose zu. Die Hälfte der Patienten mit einer proximalen Beinvenenthrombose haben eine Lungenembolie, die meist oligo- oder asymptomatisch ist. Zudem erleiden ein Drittel der Patienten, die der Diagnose der Thrombose entgehen und nicht behandelt werden, symptomatische Lungenembolien. Bei der Armvenenthrombose kommt es in weniger als zwei Prozent zu einer Lungenembolie. Relevante Spätkomplikation der Beinvenenthrombose ist das postthrombotische Syndrom, das nach 10 bis 15 Jahren bei 40 bis 60 Prozent der konventionell therapierten Patienten zu beobachten ist. Bei jedem zehnten Patienten mit Beinvenenthrombose entwickelt sich ein Ulcus cruris (20, 88).
Die frühzeitige Erfassung gefährdeter Patienten und die rasche Diagnose der tiefen Venenthrombose ist unverändert eine ärztliche Herausforderung, da gerade in den Frühstadien 50 Prozent der Fälle symptomlos oder beschwerdearm verlaufen.


Diagnostik


Wertigkeit der Anamnese und Klinik
Für die Entstehung der Phlebothrombose hat die von R. Virchow formulierte Trias mit Veränderungen der Gefäßwand, der Blutzusammensetzung und der Strömungsgeschwindigkeit unverändert Gültigkeit. Bereits mit Hilfe einer genauen Anamnese können erste Rückschlüsse auf die Pathogenese der Thrombose gezogen und wesentliche Prädispositionsfaktoren erfaßt werden (Tabellen 1, 2).
Die Sensitivität der klinischen Untersuchung ist bei typischer Symptomatik und gleichzeitigem Nachweis thrombogener Risikofaktoren gut (94). Jedoch bei weniger als einem Drittel der symptomatischen Patienten präsentiert sich die Thrombose als klassisches Syndrom mit Spannungsschmerzen der Wade, Ödem, Erweiterung epifaszialer Venen ("Prattsche Warnvenen") und Wadenschmerzen bei Dorsalflexion des Fußes ("Homans-Zeichen"). Venöse Thrombosen sind zu dem Zeitpunkt der initialen Nachweisbarkeit mittels apparativer Methoden in der Regel klinisch stumm (31). Klinisch verläßliche Frühsymptome sind nicht beschrieben. Die Sensitivität der klinischen Untersuchung liegt für ambulante Patienten bei 50 bis 90 und für stationär Immobilisierte zwischen 0 und 40 Prozent. Umgekehrt läßt sich bei weniger als 50 Prozent der Patienten der klinische Thromboseverdacht mit objektiven Methoden bestätigen (40, 44, 45). Die überwiegende Mehrheit der Thrombosen nehmen ihren Ausgang in den Muskelvenen der Wade mit passageren Schmerzen, aszendieren im weiteren Verlauf und führen mit Befall der strategischen Engpässe im Bereich der V. poplitea oder proximaler Abschnitte zur plötzlichen Schwellung. Bedingt durch anatomische Besonderheiten (Überkreuzung durch die rechte A.iliaca communis und fibröser Venensporn nach May) nehmen deszendierende Thrombosen ihren Ausgang doppelt so häufig von der linken im Vergleich zur rechten Beckenvene. Deszendierende Thrombosen zeigen meist eine schlagartige Symptomatik mit akuter Schwellung und livider Verfärbung des gesamten Beines.
Die Differentialdiagnose schließt alle Affektionen des Knies und der Wade ein, die zu einem schmerzhaft geschwollenen Bein führen (Textkasten: Differentialdiagnose) (45). Wegen des schwankenden prädiktiven Wertes der klinischen Untersuchung muß die klinische Verdachtsdiagnose rasch durch ein apparatives Verfahren mit hoher Sensitivität und Spezifität erhärtet werden.


Phlebographie
Die aszendierende Phlebographie (erstmals 1972 von Rabinov und Paulin beschrieben und 1977 von Hach modifiziert) gilt bislang als Referenzverfahren, an dem andere apparative Methoden gemessen werden (79). Die Stärken der Phlebographie liegen in der Darstellbarkeit von Thrombosen der Unterschenkelleitvenen bis zur V. femoralis und der übersichtlichen Dokumentation. Ein sicheres phlebographisches Thrombosekriterium ist ein scharf begrenzter Füllungsdefekt, der sich in zwei Ebenen darstellen läßt (Abbildung 1). Methodische Schwächen und Invasivität der Phlebographie limitieren den klinischen Einsatz:
! bei fehlender Darstellung ganzer Venengruppen (insbesondere am Unterschenkel) liegt nicht selten eine technisch unzureichende Kontrastmittelfüllung vor;
! wichtige Nebenschlußvenen (V. profunda femoris und V. iliaca interna) werden nicht ausreichend kontrastiert;
! Thrombosen mit gedoppelten Venen entgehen häufig dem Nachweis;
! Nachbarschaftsbeziehungen (Baker-Zyste, Lymphknoten, Tumoren) werden nicht dargestellt;
! eine Interobserver-Varianz von 10 bis 20 Prozent schränkt die Aussagekraft weiter ein;
! auch bei Verwendung neuer isoosmolarer, nichtionischer Kontrastmittel werden in zwei bis drei Prozent der Untersuchungen Thrombosen induziert, die meist asymptomatisch bleiben (7, 8);
! wesentliche Nebenwirkungen (allergische Reaktionen bis zur Anaphylaxie, Verschlechterung einer vorbestehenden Niereninsuffizienz, Hyperthyreose, lokale Irritationen und Strahlenbelastung) erfordern eine sorgfältige Indikationsstellung;
! bei der Phlegmasia coerulea dolens und in der Schwangerschaft gilt die Phlebographie als kontraindiziert.


Nicht invasive Diagnostik
¿ Funktionelle Verfahren
Nicht invasive Methoden wiedie Venenverschlußplethysmographie (VVP) und Continous-waveDopplersonographie (cw) haben als hämodynamische Verfahren eine Sensitivität von annähernd 90 Prozent in der Erfassung proximaler Thrombosen. Mit der Venenverschlußplethysmographie wird der globale Funktionszustand proximal des Meßortes beurteilt. Den verschiedenen Techniken gemeinsam ist die kurzfristige Drosselung des venösen Abstroms bei einer definierten Okklusionszeit. Die cwDopplersonographie registriert und beurteilt die Strömungssignale im Seitenvergleich (typische Ableitungspunkte V. femoralis, V. poplitea und V. tibialis posterior). Nachteile ergeben sich durch die geringe Sensitivität beider Verfahren bei asymptomatischen Patienten, die mangelnde Treffsicherheit in der Diagnostik von Unterschenkelvenenthrombosen und die geringe Spezifität bei venösen Kompressionen im Beckenbereich. Die Venenverschlußplethysmographie und cw-Dopplersonographie spielen in der modernen Thrombosediagnostik daher nur noch eine untergeordnete Rolle (2).
À Kompressionssonographie
Bei symptomatischen Patienten kann mittels des Echtzeit-B-Mode-Ultraschalls eine proximale Thrombose mit einer Sensitivität von annähernd 100 Prozent nachgewiesen werden (62). Die direkte Sicht eines Thrombus ist oft möglich, jedoch nicht Voraussetzung einer Diagnose. Das beste diagnostische Kriterium ist die Inkompressibilität der betroffenen Venen bei mäßigem externen Druck (13). Bei ambulanten Patienten mit Verdacht auf Beinvenenthrombose hat die mehrfach in Folge durchgeführte Kompressionssonographie einen positiven Vorhersage-Wert von 94 Prozent (32). Wie die Venenverschlußplethysmographie eignet sich die Kompressionssonographie kaum als Screening-Methode bei asymptomatischen Patienten mit hohem Thromboserisiko.
Á Duplexsonographie
Die Duplexsonographie kombiniert die hämodynamische und bildliche Information der Doppler- respektive BMode-Sonographie. Bei der farbkodierten Duplextechnik werden die Dopplersignale in Farbsignale umkodiert. Die Flußrichtung bestimmt die Farbgebung. Der Farbdoppler verbessert indirekt die morphologische und hämodynamische Information (Abbildung 2), erleichtert das Aufsuchen von Gefäßen, ermöglicht die Bestimmung der Flußrichtung und erlaubt die semiquantitative Bestimmung der Flußgeschwindigkeiten (Tabelle 3). Ein standardisierter Untersuchungsablauf sowie technische und personelle Mindesterfordernisse sind für einen optimierten Einsatz der Duplexsonographie zu fordern (Textkasten: Untersuchungsablauf der Duplexsonographie).
In 35 publizierten Studien mit insgesamt 4 747 phlebographisch kontrollierten Patienten betrug die mediane Sensitivität und Spezifität 95 respektive 97 Prozent. In lediglich 9 der genannten 35 Studien wurde auch nach Unterschenkelvenenthrombosen gefahndet mit einer medianen Sensitivität von 89 Prozent und medianen Spezifität von 92 Prozent. Diese Zahlen belegen, daß die diagnostische Lücke bisheriger nicht invasiver Verfahren im Bereich der Unterschenkelvenen durch die Duplexsonographie geschlossen werden kann (52).
Die Tabelle 4 faßt die Vor- und Nachteile der Duplexsonographie im Vergleich zu der Phlebographie zusammen. Zusammenfassend ist ein definitiver Nachweis eines klinischen Thromboseverdachts mittels Phlebographie, Kompressions- oder Duplexsonographie anzustreben. Bei alternativer Verfügbarkeit ist die Phlebographie als invasives Verfahren mehrheitlich verzichtbar. Eine primäre Phlebographie kann indiziert sein bei:
! Nichtverfügbarkeit effizienter Ultraschallmethoden,
! ungünstigen Ultraschallbedingungen,
! gutachterlichen Fragen und
! fakultativ vor thrombolytischer und operativer Therapie.


Spezielle und experimentelle Verfahren
Die Computertomographie kann thrombosierte Abdominal- und Beckenvenen sicher identifizieren, darüber hinaus besitzt sie deutliche Vorteile gegenüber der Phlebographie in der Darstellung großer Venen, der Differenzierung zwischen frischen und alten Thromben sowie der Abgrenzung umgebender Strukturen (73). Wegen hoher Kosten und sehr limitierter Verfügbarkeit sollte die Indikation zur Magnetresonanz-Venographie aktuell nur in Ausnahmefällen gestellt werden, wenn zum Beispiel differenzierte anatomische Beziehungen für eine Therapieentscheidung erforderlich sind. Für proximale Thrombosen liegt die Sensitivität bei 100 und die Spezifität bei 98 Prozent (24, 93). Der 125-Jod-Fibrinogen-uptake-Test spielt wegen der geringen Sensitivität bei proximalen Thrombosen, der geringen Spezifität und der Gefahr der Übertragung infektiöser Partikel in der täglichen Routine keine Rolle mehr. Die Verwendung von rekombinantem Fibrinogen oder vom Schwein gewonnenem Plasmin könnte in Zukunft eine Alternative darstellen. Andere Methoden (RadionuklidVenographie, thermographische Verfahren, Messung des Venendrucks, transkutane Sauerstoffdruckmessung und Laser-Doppler-Flowmetrie) befinden sich im experimentellen Stadium oder tragen nicht wesentlich zur Diagnose der tiefen Beinvenenthrombose bei (63, 77, 93).


Diagnostik des symptomatischen Patienten
Besteht aufgrund der Anamnese oder Klinik der Verdacht auf eine tiefe Beinvenenthrombose, ist in Abhängigkeit der Therapieoptionen zu einer Stufendiagnostik der bildgebenden Verfahren zu raten. Bei pathologischer Kompressionssonographie kann unmittelbar eine Antikoagulation eingeleitet werden. Bei vermuteter Thrombose und negativer Kompressionssonographie sollte eine schnelle Klärung der Diagnose mittels farbkodierter Duplexsonographie angestrebt werden. Bei zweifelhafter oder nicht verfügbarer Duplexsonographie ist die Indikation zur Phlebographie zu stellen. Die serielle Kompressionssonographie mit zweimaligen Kontrollen innerhalb einer Woche bei initial negativem Befund empfehlen wir wegen der Gefahren einer nicht diagnostizierten und behandelten Unterschenkelvenenthrombose nicht.


Diagnostik des asymptomatischen Patienten
Das Sreening asymptomatischer Hochrisikopatienten mittels nicht invasiver Techniken ist wegen der sehr schwankenden Sensitivität problematisch (Tabelle 5). Die Sensitivitätsunterschiede der nichtinvasiven Methoden bei symptomatischen und asymptomatischen Patienten erklären sich wahrscheinlich durch die differente Thrombuscharakteristik. Thromben symptomatischer Patienten sind gewöhnlich groß, okklusiv und reichen bis in proximale Venensegmente, die der asymptomatischen Patienten hingegen klein, nicht okklusiv und häufig auf die Wade begrenzt (64, 65). Trotz der relativ langen Untersuchungszeit bietet sich die nichtinvasive farbkodierte Duplexsonographie als Untersuchungsverfahren der ersten Wahl mit hoher Sensitivität und Spezifität an. Indikationen zur Diagnostik bei fehlender Lokalsymptomatik sind im Textkasten: Indikationen zur Beinvenendiagnostik zusammengefaßt.


Labordiagnostik: Hämostaseologische Parameter
Ein vielversprechender diagnostischer Parameter ist die Bestimmung der D-Dimere, eines Abbauprodukts des Fibrins. Mit der Entwicklung schneller Vollblutassays wird die D-Dimere-Bestimmung voraussichtlich zu einem Instrument der Akutdiagnostik. Bei niedrigem D-Dimeren-Spiegel kann eine proximale Thrombose mit einem negativen Vorhersagewert von 98 Prozent ausgeschlossen werden. Die Sensitivität erhöhter Konzentrationen liegt für proximale Thrombosen bei > 90 und für distale Thrombosen bei 70 Prozent (95).


Labordiagnostik: Thrombophilie-Screening
Bei ätiologisch unklaren Thrombosen ist zur Abschätzung des Rezidiv-Risikos und zur Therapieplanung die Abklärung prokoagulatorischer Faktoren erforderlich. Das Verständnis der hereditären Thrombophilie wurde durch die Entdeckung der aktivierten Protein-C-(APC)-Resistenz entscheidend verbessert. Der Funktionsparameter "APC-Resistenz" ist in mehr als 80 Prozent der Fälle durch eine einzige Punktmutation des Faktor-V-Gens (G 1691A) erklärt, die zu einer Zerstörung der Bindungsstelle für APC führt (Faktor-V-Leiden) (5). Die Folge ist eine mangelnde Inaktivierung des Faktors V durch aktiviertes Protein C mit Überwiegen der prokoagulatorischen Faktoren. Der Vererbungsmodus ist vermutlich autosomal dominant. Bei heterozygoten Trägern der Mutation ist das relative Risiko einer "primären" Thrombose siebenfach, bei homozygoten Merkmalsträgern 91fach erhöht (81). Die familiäre Thrombophilie ist in annähernd 50 Prozent durch eine APC-Resistenz verursacht (16, 17). Die Wahrscheinlichkeit eines Thromboserezidivs ist bei Vorliegen der Leiden-Mutation vier- bis fünffach erhöht (82). Weiterhin wird die Faktor-V-Mutation bei 60 Prozent der Schwangerschaftsthrombosen gefunden. Frauen, die zugleich orale Antikonzeptiva einnehmen und Trägerinnen der Mutation sind, haben ein 35fach erhöhtes Thromboserisiko (90). Auf der Basis der aktuellen Datenlage raten wir zu einem Screening der APCResistenz bei:
! Vorhandensein familiär gehäufter Thrombosen,
! einer erstmaligen primären Thrombose, unabhängig vom Alter der Patienten,
! rezidivierender Thrombose,
! Schwangerschafts- und Wochenbetthrombose,
! geplanter Schwangerschaft und familiärer Thromboseneigung und
! bei einer geplanten oralen Antikonzeption.
Die Hyperhomocysteinämie (vererblich bei defekter Cystathioninbeta-Synthetase, erworben bei Vitamin B6- und B12- sowie Folsäure-Mangel) ist ein neuer unabhängiger venöser Risikofaktor (18, 19). Weitere bekannte prokoagulatorische Faktoren sind hereditäre Antithrombin- III-, Protein-C- und S-Defizite mit thrombotischem Erstereignis zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr und atypischer Thromboselokalisation (Sinus-, Leber- und Armvenen) und die erworbenen Antiphospholipid-Antikörper (APL-Ak), die mit rezidivierenden klinischen Ereignissen (venöse und arterielle Thrombosen, mehrfache Aborte, Livedo) einhergehen (28).


Therapie
Höchste Priorität in der Behandlung haben die Hemmung des Thrombosewachstums, die Beseitigung der Thrombose mit dem Ziel einer restitutio ad integrum und die Verhinderung der Lungenembolie sowie des postthrombotischen Syndroms. Die Behandlungsstrategie basiert im wesentlichen auf:
! Basismaßnahmen,
! einer sofortigen intravenösen oder subkutanen Antikoagulation mit Heparin, übergehend auf eine meist zeitlich befristete orale Antikoagulation,
! Thrombolyse in Einzelfällen
! und operativen Interventionen bei Spezialindikationen.


Basisbehandlung
Obwohl kontrollierte Studien über die Notwendigkeit der Immobilisierung nicht vorliegen, entspricht es der gängigen Lehrmeinung, allen Patienten mit Mehretagen- oder isolierter proximaler Thrombose über sieben bis zehn Tage Bettruhe zu verordnen (23). Dabei ist die Hochlagerung der Beine zu empfehlen, da hierdurch der venöse Rückstrom entscheidend verbessert wird. Bei isolierter Unterschenkelvenenthrombose ist keine Immobilisierung erforderlich, sofern eine Kompression und Antikoagulation insbesondere bei ambulanten Patienten gewährleistet ist. Nach neueren Daten scheint die sofortige Mobilisierung auch bei proximalen Thrombosen zu keinem Nachteil hinsichtlich des Neuauftretens von Lungenembolien zu führen (9, 72, 77). Bis zum Vorliegen größerer kontrollierter Untersuchungen sollten hieraus allerdings keine allgemein verbindlichen Empfehlungen abgeleitet werden.
Einen hohen Stellenwert in der Akutbehandlung der Thrombose besitzt die Kompressionstherapie. Zur optimalen Druckentfaltung müssen die Kompressionsverbände (Wickeln mit Kurzzugbinden) täglich erneuert werden. Wirkmechanismen der Kompressionstherapie sind die Vermeidung einer weiteren Thrombusapposition, die Fixierung flottierender Thrombusanteile, die Beschleunigung des venösen und lymphatischen Rückstroms (15). Kontraindikationen einer regelrechten Kompressionsbehandlung sind die periphere arterielle Verschlußkrankheit mit Knöchelarteriendrücken < 70 mm Hg und die seltene Phlegmasia coerulea dolens. Auch die intermittierende pneumatische Kompressionstherapie ist im Stadium der akuten Thrombose kontraindiziert. Kompressionsstrümpfe sind wegen des initial rasch abnehmenden Beinödems in der Akutbehandlung ungeeignet und allenfalls prophylaktisch am nichtbetroffenen Bein verwendbar.


Medikamentöse Therapie
¿ Antikoagulation mit Standardheparin
Antikoagulans der ersten Wahl in der Akuttherapie der Thrombose ist unverändert unfraktioniertes Standardheparin (UFH). Von besonderer Bedeutung ist die adäquate Antikoagulation innerhalb der ersten 24 Stunden, da bei nicht ausreichender Intensität in bis zu 50 Prozent der Patienten Thromboserezidive auftreten (50). Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit, den antikoagulatorischen Effekt der unfraktionierten Heparine zu monitorisieren und die Heparin-Dosis individuell anzupassen (39). Die Behandlung kann entweder als kontinuierliche intravenöse Infusions- oder intermittierende subkutane Injektionstherapie initiiert werden (46). Solange sich die partielle Thromboplastinzeit (PTT) im anzustrebenden Therapiebereich (Verlängerung der PTT auf das 1,5-2,5fache des Kontrollwertes) befindet, ist die Wirksamkeit beider Heparinapplikationen vergleichbar (84). Jede Behandlung mit unfraktioniertem Heparin wird mit einem intravenösen Bolus von 5 000 IE (internationale Einheit) gestartet (53). Es empfiehlt sich, die Therapie bereits bei Thromboseverdacht, spätestens jedoch nach Diagnosesicherung durch ein objektives Verfahren einzuleiten, sofern keine manifesten Kontraindikationen vorliegen. Unter kontinuierlicher intravenöser Heparininfusion treten symptomatische Lungenembolien in 0,5 bis 1 Prozent auf, die Letalität liegt unter 0,5 Prozent (47). Eine Indikation zur Antikoagulation sehen wir auch bei der Unterschenkelvenenthrombose, die ohne Therapie in 20 Prozent nach proximal aszendieren kann (78, 87).
Nach der Bolusgabe wird die kontinuierliche intravenöse Heparintherapie mit einer Erhaltungsdosis von 30 000 bis 40 000 IE Heparin täglich fortgeführt (Tabelle 6) (50). Dosismodifikationen werden bei aktivierten partiellen Thromboplastinzeit-(APTT-)Werten
außerhalb des Zielbereiches erforderlich und sind schematisiert vorzunehmen (Tabelle 7) (48). Die Dauer der intravenösen Antikoagulation kann ohne Verlust der Sicherheit oder Wirksamkeit auf fünf Tage verkürzt werden, sofern die orale Antikoagulation bereits innerhalb der ersten 48 Stunden eingeleitet wird (47). Vorteile liegen in der Kostenersparnis durch kürzeren Kranken­haus­auf­enthalt und in dem selteneren Auftreten der heparinassoziierten Thrombozytopenie Typ II (3, 56). Bei Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko (posttraumatisch oder perioperativ) ist es ratsam, die orale Antikoagulation verzögert zu beginnen (47).
Nach der Publikation mehrerer kontrollierter Studien ist die subkutane, gewichtsadjustierte Gabe von unfraktioniertem Heparin im Vergleich zur kontinuierlichen intravenösen Heparininfusion in der Akuttherapie gleichrangig (Tabelle 6) (43, 46). Die Vorteile der subkutanen Therapie im Vergleich zur intravenösen Therapie liegen in der einfacheren Applikation, Kostenersparnis, geringeren Rate an Blutungskomplikationen und in der ambulant durchführbaren Therapie.
À Niedermolekulare Heparine
Die hervorragende Bioverfügbarkeit der verschiedenen niedermolekularen Heparine (low molecular weight heparin, LMWH) mit längerer Halbwertszeit erlaubt eine gewichtsadjustierte Dosierung mit einer geringen Anzahl erforderlicher Injektionen (1, 35, 49, 75). Neuere pharmakodynamische Daten belegen, daß bestimmte LMWH bei ein- bis zweimaliger Injektion einen anhaltenden, 24 Stunden währenden antikoagulatorischen Effekt zeigen und auf ein Labor-Monitoring verzichtet werden kann (86). Eine Metaanalyse von 16 randomisierten Studien mit verschiedenen niedermolekularen Heparinen wie Tinzaparin, Enoxaparin, Nadroparin und Dalteparin belegt die mindestens ebenbürtige Wirksamkeit in der Thrombosetherapie, verglichen mit dem unfraktionierten Heparin (61).
Allerdings ergeben sich für die untersuchten LMWH deutliche Unterschiede bezüglich der Häufigkeit thromboembolischer Komplikationen und Blutungen, folglich können die Ergebnisse einer Substanz nicht auf andere Präparate übertragen werden. Wichtige Vorteile ergeben sich durch die deutlich geringere Inzidenz unerwünschter Nebenwirkungen (Tabelle 8). Die unmittelbar bevorstehende Zulassung bestimmter niedermolekularer Heparine in Deutschland eröffnet die attraktive Perspektive, die Akuttherapie der Thrombose durch eine ein- bis zweimalige Injektion ohne Laborkontrollen erheblich zu vereinfachen. Aktuelle Studien belegen zudem, daß eine häusliche Thrombosetherapie mit LMWH ebenso wirksam und sicher sein kann wie die stationäre Therapie mit unfraktioniertem Heparin (58, 69). Sehr wahrscheinlich werden ausgewählte niedermolekulare Heparine die klassische Heparintherapie in Zukunft ersetzen.
Á Antikoagulation mit Markumar
Die Umstellung der antithrombotischen Therapie auf Kumarine muß überlappend mit Heparin über mindestens vier bis fünf Tage erfolgen. Obwohl der Quickwert bereits nach zwei bis drei Tagen in einem therapeutischen Bereich sein kann, entfalten orale Vitamin-K-Antagonisten erst nach drei bis vier Tagen ihre volle antikoagulatorische Wirkung, da zu Beginn der Kumarinbehandlung das ebenfalls Vitamin-K-abhängige Protein C mit kürzerer Halbwertszeit rascher sinkt als die Gerinnungsfaktoren. Deshalb überwiegt zunächst das thrombogene Potential. Patienten, die allein mit Kumarinen ohne begleitende Heparinisierung behandelt werden, entwickeln in 20 Prozent eine symptomatische Thromboseausdehnung (10). Zudem steigt das Risiko der Kumarinnekrose mit der Dosis zu Beginn der Antikoagulation. Es wird daher heute empfohlen, die Kumarintherapie langsam einzuschleichen und eine initiale Dosis des in Deutschland vorwiegend verwendeten Phenprocoumons von 6 bis maximal 9 Milligramm täglich zu wählen. Ein praktikables Schema zur oralen Antikoagulation ist der Beginn mit 2-2-2-2 oder 3-3-2 Tabletten Phenprocoumon während der ersten vier respektive drei Tage.
Die "international normalized ratio" (INR) ist das Resultat internationaler Bemühungen, den Grad der Antikoagulation unabhängig vom verwendeten Testsystem zu bestimmen (71). Bis zur breiten Etablierung des INR-Systems ist es im Sinne der ärztlichen Kommunikation, Quick- und INRWert parallel anzugeben. Eine Antikoagulation mittlerer Intensität mit einem INR-Wert zwischen 2 und 3 wird für die Behandlung der erstmaligen primären und sekundären venösen Thrombose empfohlen (51), obgleich eine wesentlich geringere Intensität noch ausreichend wirksam zu sein scheint (4). Bei rezidivierenden Thromboembolien unklarer Genese oder in Folge einer nicht beeinflußbaren Thrombophilie (hereditär oder erworben) ist eine intensivierte Antikoagulation mit einem INR-Wert zwischen 3 und 4,5 (Quick 20 bis 15 Prozent) erforderlich (70, 78). Zwar steigt das Blutungsrisiko bei zunehmender Intensität der Antikoagulation exponentiell an, andererseits korreliert das Risiko schwerer Blutungen invers mit der Dauer der Antikoagulation und fällt nach dem ersten Jahr der Antikoagulation von monatlich 3 Prozent auf 0,3 Prozent (59).
Während deutliche Fortschritte in der Frage der optimalen Intensität festzustellen sind, bleibt die optimale Dauer der oralen Antikoagulation noch immer Thema aktueller Studien (68, 85). Obwohl kontrollierte Untersuchungen in ausreichender Größe fehlen, ist die Antikoagulation bei tiefer Venenthrombose über drei bis sechs Monate verbreitet. Das Problem der optimalen Dauer liegt in der Heterogenität der Thrombosen hinsichtlich der Ätiologie, des Verlaufes und des Rezidivrisikos (38). Prospektive Studien zeigen seltener Thromboserezidive bei reversiblen und passageren Risikofaktoren (perioperativ und posttraumatisch) im Vergleich zur idiopathischen Thrombose oder beim Vorliegen nicht beeinflußbarer und permanenter Risikofaktoren (Karzinom, hereditäre und erworbene Thrombophilie) (68, 80, 85). Die Daten der 1995 veröffentlichten DURAC-Studie (duration of anticoagulation trial study group) belegen die Überlegenheit einer halbjährigen im Vergleich zur sechswöchigen Kumarintherapie bei erstmaliger idiopathischer oder erstmaliger sekundärer Thrombose mit permanentem Risikofaktor mit einer Reduktion der Thromboserezidive um annähernd 50 Prozent (85). Auf der Basis der aktuellen Datenlage sind die bisherigen Empfehlungen zur Dauer der Kumarintherapie zu revidieren und weiter zu differenzieren (Tabelle 9) (38, 68, 85).
 Thrombolyse
Lediglich die medikamentöse Thrombolyse führt zu einer hohen Reperfusionsrate, wobei vermutlich die komplette Rekanalisation mit Erhalt der Klappenfunktion zur Prävention des postthrombotischen Syndroms entscheidend ist. Die Erfolgsquoten der Fibrinolyse hängen wesentlich vom Alter der Thrombose ab und sinken bei mehr als einer Woche alten Thrombosen deutlich ab (34, 83). Nur in wenigen prospektiven Studien wurde der Verlauf des postthrombotischen Syndroms über einen Zeitraum von zehn oder mehr Jahre beschrieben, wobei Ulcera cruris noch bei sieben Prozent der erfolgreich fibrinolysierten Patienten aufbrechen (20, 25). Zudem treten Lungenembolien unter Thrombolyse keineswegs seltener auf als unter konventioneller Antikoagulation (74). Hinzu kommt das zwei- bis vierfach erhöhte Risiko intrakranieller Blutungen unter fibrinolytischer Therapie (67). Die Letalität der akuten Phlebothrombose wird unter adäquater Heparintherapie mit 0,4 bis 1,6 und unter Fibrinolyse mit 1 bis 2,4 Prozent angegeben (15).
Die Indikation zur fibrinolytischen Therapie kann elektiv gestellt werden bei:
! Mehretagenthrombose,
! einem vermutlichen Thrombosealter von weniger als sieben bis zehn Tagen,
! sicherem Ausschluß von Erkrankungen, die das Erleben des postthrombotischen Syndroms unwahrscheinlich machen und
! Überprüfung sämtlicher Kontraindikationen (Tabelle 10).
Es wird geschätzt, daß bei strikter Beachtung der Kautelen allenfalls 10 bis 20 Prozent der Patienten mit proximaler Thrombose für eine Lysetherapie in Betracht kommen. Nach umfangreicher Aufklärung entscheiden sich zudem mehr als 50 Prozent der Patienten gegen eine Thrombolyse (12). Ob Modifikationen der Thrombolyse hinsichtlich der Dauer und Dosis (ultrahochdosierte Kurzzeitlyse mit Streptokinase) (Tabelle 11), der verwendeten Substanz (Urokinase, rt-PA, APSAC), der Applikation (lokoregionäre Lyse, Katheterlyse) und der Begleitmaßnahmen (passagere Cava-Filter) die Nutzen-/RisikoRelation verbessern, wird in gegenwärtigen Studien geprüft.


Operative Eingriffe
Der Stellenwert der Thrombektomie wird trotz günstiger Frühergebnisse (62 Prozent komplette, 38 Prozent partielle Thrombusentfernung) restriktiv diskutiert, da die operativ bedingte venöse Endothelverletzung und inkomplette Thrombusentfernung in den meisten Fällen noch während des stationären Aufenthaltes zu einer Rethrombose führt (60, 91). Außerdem scheint die Inzidenz des postthrombotischen Syndroms postoperativ nicht geringer zu sein (42). Akzeptierte Indikation zum operativen Eingriff ist lediglich die sehr seltene Phlegmasia coerulea dolens. Die Thrombektomie kann im Einzelfall bei isolierter, bis zur Krosseneinmündung deszendierender Beckenvenenthrombose und bei über die Krosse in das tiefe Venensystem mündender Thrombose der Vena saphena magna ("Kragenknopfthrombose") (Abbildung 3) diskutiert werden, stellt aber keine Routinebehandlung dar (Tabelle 12).
Wenn trotz adäquater oder bei kontraindizierter Antikoagulation Lungenembolien auftreten, ist die Indikation zur Implantation eines Cava-Schirmes gegeben, der von transjugulär eingeführt werden kann (29). Alternativ kommen die chirurgische Ligatur, Plikation oder Kompartimentalisation der Vena cava inferior zum Einsatz (6).


Therapie der Axillar-Subklavia-Venenthrombose
Die Thrombose der V. axillaris (Paget-von-Schroetter-Syndrom) imponiert klinisch durch die Trias von Unterarm-, Oberarm- und Schulterschmerz, Schwellung und Zyanose. Ursächlich kommen das häufig bilateral auftretende Schultergürtel-Kompressions-Syndrom, zentralvenöse Katheter, die intravenöse Infusion von Medikamenten (Zytostatika, hypertone Lösungen), Malignome, thrombophile Zustände und körperliche Anstrengung ("par effort") in Betracht. Komplikationen wie die Phlegmasia coerulea dolens und eine Ulzera als Folge der Armvenenthrombose spielen kaum eine Rolle. Die Diagnostik erfolgt nach den auch bei Beinvenenthrombose gültigen Strategien. Die anzuwendenden therapeutischen Maßnahmen orientieren sich sowohl an dem Beruf als auch an dem Alter des jeweiligen Patienten. Gewöhnlich bilden sich die Symptome unter konservativer Therapie (kurzfristige Ruhigstellung, Hochlagerung, Kompression und therapeutische Heparinisierung) binnen weniger Tage zurück. Es wird empfohlen, eine anschließende Therapie mit Kumarin über einen Zeitraum von drei Monate anzuwenden. Eine Thrombolyse ist nur in Ausnahmefällen zu diskutieren (beispielsweise bei jüngeren Sportlern mit erheblicher Stase). Eine Thrombektomie sollte nicht durchgeführt werden, da bei dieser in 0,6 Prozent der behandelten Fälle mit einem möglichen Verlust von Extremitäten gerechnet werden muß (41).


Therapie in Schwangerschaft und Wochenbett
Standardheparin ist das Antikoagulans der Wahl, da es nicht plazentagängig ist und beim Fetus oder Neugeborenen keine schädlichen Wirkungen entfaltet. Ziel ist die therapeutische Heparinisierung. Zunächst wird Heparin intravenös über fünf bis zehn Tage, später subkutan appliziert (89). Nachteil der Heparintherapie ist der dramatische Anstieg der Osteoporose bei einer Applikation von mehr als 20 000 IE Heparin täglich über mehr als fünf Monate (36). Da die niedermolekularen Heparine ebenfalls nicht plazentagängig sind und wahrscheinlich deutlich weniger Osteoporosen induzieren, wird die Schwangerschaftsthrombose in naher Zukunft mit LMWH behandelt werden (53). Kumarinderivate sind in der Schwangerschaft generell kontraindiziert, da sie teratogen sind und insbesondere bei Einnahme in der dritten bis neunten Schwangerschaftswoche zu einer Symptomkonstellation mit nasaler Hypoplasie, Mikrozephalie und Verkalkungen der Epiphysen führen können ("fetal warfarin syndrome") (57). Umstritten ist, ob die Kumarintherapie postpartal noch während der Laktation begonnen werden sollte, da Kumarine in der Muttermilch in geringen Mengen nachzuweisen sind. Die Schwangerschaftsthrombose sollte mindestens bis 6 Wochen nach der Geburt oder über insgesamt drei Monate antikoaguliert werden. Die Wochenbett-Thrombose wird über mindestens drei Monate antikoaguliert (89).


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-301-311
[Heft 6]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Curt Diehm
Dr. med. Frank Stammler
Abt. Innere Medizin/Angiologie
Klinikum Karlsbad-Langensteinbach
Guttmannstraße 1
76307 Karlsbad

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