ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2006Neue Entwicklungen in der Therapie der altersabhängigen Makuladegeneration

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Neue Entwicklungen in der Therapie der altersabhängigen Makuladegeneration

New perspectives in the treatment of age-related macular degeneration

Dtsch Arztebl 2006; 103(8): A-482 / B-414 / C-396

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LNSLNS Zusammenfassung
Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist heute in allen Industrienationen die häufigste Ursache für eine Erblindung. In Deutschland sind hiervon circa 4,5 Millionen Patienten betroffen. Angesichts der demographischen Entwicklung wird die Zahl der Betroffenen weiter zunehmen. Die Spätstadien der Erkrankung gehen unter anderem mit einem Verlust der zentralen Sehschärfe und damit der Lesefähigkeit sowie häufig auch der selbstständigen Lebensführung einher. Umso dringlicher ist die Entwicklung neuer wirksamer Therapieverfahren, mit denen der Verlust des zentralen Sehens verhindert werden kann. Basierend auf neuen Erkenntnissen zur Pathogenese wurden neben etablierten Verfahren wie der Laserchirurgie und der photodynamischen Therapie neue Behandlungsansätze entwickelt. Mit wiederholter intravitrealer Injektion antiangiogen wirksamer Präparate, die die biologische Wirkung von VEGF („vascular endothelial growth factor“) neutralisieren, können Wachstum und Permeabilität neovaskulärer Membranen bei der AMD beeinflusst werden. Mikrochirurgische Ansätze umfassen nach Exzision choroidaler Neovaskularisationen die Verschiebung der neurosensorischen Netzhaut und die autologe Transplantation von retinalem Pigmentepithel.

Schlüsselwörter: altersabhängige Makuladegeneration, Therapiekonzept, Ophthalmochirurgie, Corticosteroid, VEGF

Summary
New perspectives in the treatment of age-related macular degeneration
Age-related macular degeneration is the commonest cause for registration of blindness in developed countries. Epidemiological data indicate that there are 4.5 million patients affected in Germany with both prevalence and incidence increasing steadily, with considerable economic implications. Late manifestations of the disease result in inability to read and to perform activities of daily living. Efficacious prophylactic and therapeutic measures to prevent irreversible loss of central vision are urgently needed. Based on a better understanding of the underlying molecular mechanisms new therapeutic approaches have recently been proposed which build on previous approaches such as thermal laser surgery or photodynamic therapy. Repeated intravitreal injection of anti-VEGF (vascular endothelial growth factor) agents have a beneficial effect on visual decline, growth and permeability of neovascular membranes. Microsurgical procedures include excision of areas of choroidal neovascularization with consecutive displacement of the overlying neurosensory retina or autologous pigment epithelial translocation.

Key words: age-related macular degeneration, therapeutic concept, macular surgery,corticosteroid, VEGF


Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist heute in allen Industrienationen die häufigste Ursache für eine Erblindung gemäß der gesetzlichen Definition (1, 2, 3, 4). Weltweit sind über 30 Millionen und allein in Deutschland nach Schätzungen der AMD Alliance International etwa 4,5 Millionen Patienten betroffen. Epidemiologische Studien weisen auf den exponenziellen Anstieg von Prävalenz und Inzidenz jenseits des 50. Lebensjahres hin, wobei angesichts der demographischen Entwicklung weiter mit einer deutlichen Zunahme der Betroffenen zu rechnen ist.
Die Spätstadien der Erkrankung führen zu einem Verlust der Lesefähigkeit und der selbstständigen Lebensführung, wodurch die Lebensqualität gravierend eingeschränkt wird (5). Für die meisten Patienten sind bei fortgeschrittener Erkrankung mit irreversiblen Veränderungen lediglich rehabilitative Maßnahmen (beispielsweise vergrößernde Sehhilfen, Mobilitätstraining) verfügbar. Umso dringlicher ist die Entwicklung wirksamer Therapieverfahren. Basierend auf rezenten Erkenntnissen zu pathogenetisch relevanten molekularen Mechanismen wurden in jüngster Zeit neue Therapieverfahren entwickelt (6).
Ursachen und Manifestation
Bei der AMD handelt es sich um eine multifaktorielle, komplexe, progrediente Erkrankung des zentralen Komplexes von Netzhaut, Pigmentepithel und Aderhaut (Abbildung 1), bei der sowohl genetische Determinanten als auch Umweltfaktoren eine Rolle spielen. Hierbei reagieren die äußeren Netzhautschichten auf altersabhängige Funktionsstörungen des retinalen Pigmentepithels (RPE). Ferner sind sekundäre Ablagerungen in der basalen Extrazellulärmatrix (so genannte „Drusen“ der Bruchschen Membran) und konsekutive angiogenetische und immunologische Reaktionskaskaden beteiligt. Kürzlich ist es gelungen, im Komplementfaktor-H(CFH)-Gen ein hochsignifikantes Risikoallel, Y402H, zu identifizieren (7, 8). Das relative Risiko für die Entwicklung einer AMD wird auf 2,4 bis 4,6 für heterozygote und auf 3,3 bis 7,4 für homozygote Träger des Risikoallels geschätzt. Dieser Polymorphismus trägt demnach etwa 20 bis 50 Prozent zum AMD-Gesamtrisiko bei.
Die Frühstadien der Erkrankung mit Drusen und fokalen RPE-Proliferationen werden aufgrund der nur geringfügigen retinalen Funktionseinbußen von Patienten kaum bemerkt, können jedoch bei der augenärztlichen Untersuchung am hinteren Augenpol erkannt werden (Abbildung 2 a). Die Spätstadien führen unbehandelt zu einem irreversiblen Verlust der zentralen Sehschärfe. Hierbei kommt es entweder zum Zelltod im Bereich der äußeren Netzhaut- und Aderhautschichten (geographische Atrophie – „trockene“ Spätform – Abbildung 2 c) oder es entwickeln sich sekundäre Gefäßneubildungen aus der Aderhaut (so genannte choroidale Neovaskularisationen [CNV] – dies wird als „feuchte“ AMD bezeichnet) (9).
Die neovaskulären Membranen werden mit der Fluoreszenzangiographie diagnostiziert (Abbildung 2 b) und führen über zahlreiche Mechanismen wie Akkumulation extrazellulärer Flüssigkeit (Makulaödem) oder Hämorrhagien (Makulablutung) zur Degeneration und damit zum Funktionsverlust der neuronalen retinalen Zellelemente. Für den Patienten bedeutet dies, dass er in der Mitte des Gesichtsfeldes nur noch einen grauen Fleck wahrnimmt und fixierte Dinge nicht mehr erkennen kann.
Bislang waren die thermische Laserkoagulation und die photodynamische Therapie (PDT) mit Verteporfin als Behandlungsmöglichkeit für bestimmte Ausprägungsformen der feuchten AMD verfügbar. In jüngster Zeit wurden neue pharmakologische und chirurgische Verfahren entwickelt, mit denen sich neue Perspektiven in der Therapie der AMD eröffnen.
Medikamentöse Therapieansätze
Antiangiogenese – Inhibition der biologischen Wirkung von VEGF
Die Antiangiogenese als Behandlungsstrategie wurde bereits vor mehr als
30 Jahren von Judah Folkman vorgeschlagen (10) und hat mittlerweile Eingang in die Therapie maligner Neoplasien gefunden (zum Beispiel VEGF-Antikörper, Bevacizumab, bei Kolonkarzinom).
Frühere Studien mit zwei antiangiogenetisch wirksamen Substanzen, Interferon alpha-2a und Thalidomid, waren bei der altersabhängigen Makuladegeneration unwirksam und aufgrund der systemischen Verabreichung mit erheblichen Nebenwirkungen assoziiert. Bei der neovaskulären AMD ist der Wachstumsfaktor VEGF („vascular endothelial growth factor“) pathogenetisch sehr bedeutsam. VEGF bindet im Gegensatz zu vielen pleiotropen Zytokinen selektiv an Rezeptoren auf der Oberfläche von Gefäßendothelzellen und induziert Gefäßneubildung, vermehrte Gefäßpermeabilität und Entzündung.
VEGF wird in mehreren Isoformen gebildet. Die bekannten VEGF-Isoformen sind VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF183, VEGF189 und VEGF206. Die Gabe von VEGF ins Auge von Primaten induziert choroidale Neovaskularisationen (11), und durch eine VEGF-Inhibition kann das Wachstum laserinduzierter neovaskulärer Membranen gehemmt werden.
Die genauen Induktoren für die vermehrte lokale Freisetzung im Bereich der Makula sind beim Menschen noch nicht eindeutig geklärt (unter
anderem Hypoxie, oxidative Mechanismen, lysosomale Dysfunktion des RPE). Allerdings kommt VEGF vermehrt in neovaskulären Membranen von AMD-Patienten vor. In CNV von Autopsieaugen mit AMD wird VEGF überexprimiert und akkumuliert in vaskulären Endothelzellen von AMD-Patienten. Hierauf basiert das Konzept, VEGF bei Patienten mit neovaskulärer AMD pharmakologisch zu neutralisieren, um dadurch den natürlichen Verlauf der Erkrankung zu beeinflussen (Grafik 1).
Das erste Präparat, das 2004 in den USA zur Behandlung der AMD zugelassen wurde, heißt Pegabtanib. Dies ist ein Oligonukleotid, das als Aptamer (aptus lat., passen; meros gr., Teil) wie ein Antikörper wirkt und hochselektiv eine VEGF-Unterform (VEGF165) bindet. So wird das Andocken an die Rezeptoren der Gefäßendothelzellen und auf diese Weise die Signalweiterleitung verhindert. Das Präparat wird alle sechs Wochen in den Glaskörper (intravitreal) injiziert.
In einer Phase-3-Studie mit mehr als 1 000 Patienten wurde ersichtlich, dass die durch Pegabtanib induzierte Inaktivierung von VEGF dessen angiogene und vor allem permeabilitätsteigernde Wirkung unterdrücken kann. Nach zwölf Monaten trat eine Stabilisierung (definiert als Verringerung der Sehschärfe von weniger als drei Zeilen auf einer standardisierten Lesetafel) bei 70 Prozent in der Pegabtanib-Gruppe gegenüber 55 Prozent in der Kontrollgruppe auf (p < 0,001). Eine Dosierung von 0,3 mg reichte aus (12). Allerdings besserte sich der Visus (Visusgewinn von drei Zeilen) nur bei sechs Prozent in der Verumgruppe gegenüber zwei Prozent in der Kontrollgruppe. Während der zwölf Monate wurde achtmal injiziert. Möglicherweise sind auch danach noch weitere Verabreichungen notwendig, um den erzielten visusstabilisierenden Effekt zu erhalten.
Schwerwiegendste Komplikation waren in 1,3 Prozent der Injektionen Infektionen des Augeninneren (Endophthalmitiden). Nach einer Intensivierung der aseptischen Maßnahmen konnte dieses Risiko um das Sechsfache reduziert werden.
Ranibizumab (rhuFab V2) ist ein humanisiertes, therapeutisches Antikörperfragment, das selektiv alle VEGF-Isoformen neutralisiert. Dieses Präparat wird in vierwöchigen Abständen in den Glaskörper injiziert. Phase-3-Studien ergaben, dass bei den angiographischen Unterformen (okkulte oder minimal klassische CNV) 95 Prozent der mit Verum behandelten Patienten eine stabile oder bessere Sehschärfe (Visusverlust < 15 Buchstaben auf der ETDRS-Sehschärfentafel) gegenüber 62 Prozent in der Kontrollgruppe (p < 0,0001) nach einem Jahr haben. Dabei wurde bei allen angiographischen Subtypen interessanterweise sogar eine signifikante Verbesserung des durchschnittlichen Visus nach einem Jahr gegenüber der Ausgangssehschärfe beobachtet.
An systemischen Nebenwirkungen der Anti-VEGF-Therapie wäre beispielsweise eine ungünstige Wirkung hinsichtlich der Regeneration nach kardialer Ischämie sowie auf periphere Durchblutungsstörungen denkbar. Systemische Nebenwirkungen wurden jedoch bislang bei keinem der lokal mit Anti-VEGF-Präparaten behandelten Patienten beobachtet.
Corticosteroide
Für Cortisonpräparate wurden experimentell antiangiogene und antihyperpermeable Effekte in verschiedenen Modellen beschrieben. Hierauf basiert eine Anwendung bei Patienten mit neovaskulärer AMD, wobei der antihyperpermeable Effekt in Augen mit Makulaödem bei diabetischer Retinopathie bereits demonstriert wurde.
Anecortave ist ein synthetisches Corticosteroid-Derivat. Bei dieser Substanz treten typische Corticosteroid-Wirkungen am Auge wie Druckerhöhung (Glaukom) oder Linsentrübung (Katarakt) nicht auf. Anecortave besitzt
angiostatische Eigenschaften, die aus der Inhibition von Plasminogen-Aktivatoren und Matrixmetalloproteinasen (MMP-3) resultieren. Ein Vorteil der Substanz besteht in der Möglichkeit, durch eine Applikation unmittelbar neben das Auge (parabulbär) intraokulare Wirkspiegel zu erreichen, ohne dass eine Injektion in das Auge notwendig ist.
In einer Phase-3-Studie wurde die Wirksamkeit von Anecortave bei vorwiegend klassischen subfovealen choroidalen Neovaskularisationen mit den Ergebnissen nach einer photodynamischen Therapie verglichen. In beiden Therapiearmen waren die Therapieeffekte vergleichbar.
Triamcinolon ist ein Cortisonpräparat in kristalliner Suspension, das
seit vielen Jahren in anderen Indikationsbereichen der Medizin eingesetzt wird. Neben seiner antiinflammatorischen Wirkung zeigten sich in einem Tiermodell mit laserinduzierter choroidaler Neovaskularisation antiangiogene Eigenschaften im Auge (13, 14). Nach einer Injektion in den Glaskörper werden Wirkspiegel über mehrere Monate erreicht. Jonas und Mitarbeiter erkannten in einer Fallserie mit 61 Patienten einen positiven funktionellen Effekt bei okkulter CNV. Auch bei Abhebungen des retinalen Pigmentepithels, als einer Manifestationsform der feuchten AMD, gibt es Hinweise auf einen therapeutischen Effekt. Infrage kommt das Präparat darüber hinaus auch für eine Kombinationstherapie zusammen mit der photodynamischen Therapie. Als relevante
Nebenwirkung besteht bei Triamcinolon das Risiko einer Kataraktinduktion sowie eines Sekundärglaukoms. Ergebnisse aus Phase-3-Studien stehen noch aus.
Applikationsmöglichkeiten am Auge
Das Auge des Menschen bietet hinsichtlich der pharmakologischen Therapie den Vorteil der lokalen Applikation von Wirkstoffen, womit hohe Wirkspiegel am Zielgewebe (der Makula) erreicht und systemische Nebenwirkungen vermieden werden können. Ideal und nichtinvasiv wäre eine Applikation mit Augentropfen. Allerdings werden hierbei nur unzureichende Wirkstoffkonzentrationen am hinteren Augenpol erzielt. Bei den meisten Präparaten erfolgt derzeit eine Injektion in das Auge im Bereich der so genannten Pars Plana, circa 4 mm vom Hornhautrand entfernt. An dieser Stelle bleibt im Augeninneren die Netzhaut unverletzt. Potenzielle Gefahren sind die Verschleppung von Keimen in das Auge mit nachfolgender Endophthalmitis. Unter Beachtung aseptischer Techniken ist die Inzidenz dieser Komplikation jedoch sehr gering. Das Risiko einer Verletzung der Linse oder der Netzhaut im Auge besteht nur bei inadäquater Injektionstechnik. Die intravitrealen Injektionen sind für die Patienten anfangs eher negativ behaftet. Jedoch zeigte die klinische Erfahrung, dass diese auch wiederholt sehr gut toleriert werden. Der Eingriff wird in örtlicher Betäubung (Tropfanästhesie) unter sterilen Kautelen im Operationssaal durchgeführt. Weniger invasive Applikationsmethoden umfassen unter anderem skleranahe Medikamententräger außerhalb des Augapfels, die den Wirkstoff langsam abgeben.
Chirurgische Therapieansätze
Exzision subfovealer CNV und Makulatranslokation
Die weiter entwickelten vitreoretinalen chirurgischen Techniken haben das Spektrum interventioneller Strategien bei der AMD ergänzt (Grafik 2). Am Anfang stand die Exzision subfovealer CNV, die nach Vitrektomie (Entfernung des Glaskörpers) und umschriebener Retinotomie außerhalb der Netzhautmitte mit geeigneten Instrumenten aus dem Subretinalraum entfernt werden können (15). Dabei wird mit der Neovaskularisationsmembran meist gleichzeitig der korrespondierende einschichtige RPE-Zellrasen entfernt, was zu einem konsekutiven Funktionsverlust in der Netzhautmitte führt. Postoperativ resultiert eine exzentrische Fixation am Rand des RPE-Defekts, sodass eine subjektive Besserung allenfalls durch Reduktion von Metamorphopsien (verzerrtem Sehen) entsteht.
Prinzipiell kann dieses Problem auf zweierlei Weise gelöst werden: Entweder wird die noch funktionstüchtige neurosensorische Netzhaut auf ein Areal außerhalb des Defekts verlagert, wo sich noch intakte RPE-Zellen befinden. Dies erfolgt durch Netzhautdrehung, so genannte „Makulatranslokation“. Die andere Möglichkeit besteht in der Transplantation von funktionstüchtigen Pigmentepithelzellen in den Defekt.
Die Makulatranslokation wurde erstmals von Machemer und Steinhorst
(16) beschrieben. Weiterentwicklungen führen mittlerweile zu besseren Resultaten (17, 18). Nachteile dieses Verfahrens liegen allerdings in einer relativ aufwendigen und zeitintensiven Operation, der Notwendigkeit von Zweiteingriffen (Silikonölentfernung und Augenmuskelverlagerungseingriff zur Gegenrotation) sowie in potenziellen Komplikationen durch eine proliferative Vitreoretinopathie (PVR). Auch postoperative Doppelbilder können nicht immer zufriedenstellend behandelt werden.
RPE-Zelltransplantation
Transplantationsverfahren mit retinalen Pigmentepithelzellen haben zum Ziel, den nach chirurgischer CNV-Exzision entstandenen Defekt im einschichtigen RPE-Zellrasen zu schließen (Grafik 2). Die Applikation homologer fetaler RPE-Zellen in Form von Suspensionen beim Menschen führte zu Abstoßungsreaktionen mit konsekutivem Funktionsverlust (19).
Autologer RPE-Zellersatz durch Zellsuspensionen, die aus der Peripherie des betroffenen Auges gewonnen, entnommen, aufbereitet und anschließend unter die zentrale Netzhaut appliziert wurden, führten nicht zu zufriedenstellenden Funktionsverläufen. Es ist anzunehmen, dass die Manipulation der RPE-Zellen eine Zelldedifferenzierung hin zu fibroblastenähnlichen Zellen mit dem Verlust der Polarität induziert.
Auch wegen der relativ aufwendigen Gewinnung autologer RPE-Zellen aus demselben Auge untersuchten andere Arbeitsgruppen die autologe Transplantation von Iris-Pigmentepithel(IPE)-Zellen. Dieses Gewebe hat den gleichen neuroektodermalen Ursprung. Die IPE-Zellen haben verschiedene Funktionen – einschließlich der Fähigkeit zur Phagozytose von Photorezeptoraußensegmenten. Die klinische Anwendung dieses Verfahrens führte jedoch nicht zu eindeutig positiver Funktionsverbesserung (20).
Autologe RPE-Translokation
Aufgrund dieser Erfahrungen erscheint heute statt der Applikation der Zel-
len in Form von Suspensionen die autologe Translokation des RPE im
Zellverband sinnvoll. Hierbei dienen Bruchsche Membran und Aderhautanteile als natürliche Trägersubstanz, und die Präparation kann intraokular erfolgen. Die Polarität der Zellen wird beibehalten und das Trauma für die Zellen reduziert.
Dies wurde erstmals verwirklicht in Form der Verlagerung nicht nur des retinalen Pigmentepithels, sondern auch der korrespondierenden Bruchschen Membran und der gesamten Aderhaut (21). Van Meurs und van den Biesen haben in der Folge einen Gewebsblock aus RPE, Bruchscher Membran und Aderhaut aus der mittleren Netzhautperipherie nach umschriebener Netzhautöffnung (Retinotomie) exzidiert und erfolgreich unter die Makula transloziert. Langzeitbeobachtungen über zwei Jahre zeigten ein Überleben der autologen Transplantate (22, 23).
Bei einer Modifikation dieses Verfahrens, der Excimer-Laser-assistierten RPE-Sheet-Translokation (EST), werden von dem Transplantat Teile der Aderhaut mit dem 308-nm-Excimer-Laser abgetragen (24, 25) (Abbildung 3). Eine Transplantation der kompletten Aderhaut verursacht möglicherweise eine erheblich verlängerte Diffusionsstrekke zwischen Aderhaut und RPE-Zellen beziehungsweise äußeren Netzhautschichten. Darüber hinaus werden Bindegewebe und Blutgefäße verlagert, die zelluläre Reaktionen induzieren können.
Die intraokulare Verlagerung unter die Makula erfolgt ebenfalls über eine kleine Retinotomie mit speziell angefertigten Transportinstrumenten. Postoperativ konnte mit diesem Verfahren ein Funktionsnachweis mit der funduskontrollierten SLO-Perimetrie erbracht werden (24). Allerdings müs-
sen diese neuen chirurgischen Verfahren noch weiter klinisch untersucht werden.
Makulachirurgie bei Massenblutungen in AMD-Augen
Die neovaskulären Membranen im Rahmen der AMD können insbesondere unter Marcumarbehandlung mit sehr ausgedehnten Blutungen sowohl in den Subretinalraum als auch in den Glaskörper einhergehen. Bei umschriebenen submakulären Blutungen können diese mittels intravitrealer Injektion von rtPA („recombinant tissue plasminogen activator“) und Gas sowie anschließender Lagerung der Patienten mit dem Gesicht nach unten nach peripher verlagert werden. Bei ausgedehnteren Blutungen müssen zeitnah glaskörper-/netzhautchirurgische Maßnahmen erfolgen, um das Blut und gegebenenfalls die CNV zu entfernen.
Resümee
Basierend auf einem verbesserten Verständnis der molekularen pathogenetischen Mechanismen können heute Substanzen, die die Angiogenese beeinflussen, bei der Behandlung der „feuchten“ AMD eingesetzt werden. Die Neutralisierung von VEGF durch Wirkstoffapplikation in das Auge hat sich bei choroidaler Neovaskularisation als wirksam erwiesen. Neben dem Einsatz der anti-VEGF- oder Corticosteroid-Präparate als Monotherapie können durch die Kombination mit anderen therapeutischen Modalitäten in Zukunft möglicherweise auch synergistische Effekte genutzt werden. Mit der Weiterentwicklung der mikrochirurgischen Techniken sind neue Verfahren verfügbar, die sich in weiteren klinischen Untersuchungen bewähren müssen. Insbesondere die Kombination aus Exzision der neovaskulären Membranen im Bereich der Makula und autologer RPE-Translokation aus der Netzhautperipherie desselben Auges eröffnet in der chirurgischen AMD-Therapie neue Perspektiven. Ungeachtet dieser Entwicklungen sind weitere interdisziplinäre Anstrengungen erforderlich, um die molekulare Pathogenese der AMD als häufigster Erblindungsursache weiter aufzuschlüsseln und um so auch präventive Maßnahmen anbieten zu können.
Für alle Verfahren gilt, dass sie nur in einem frühen Stadium der feuchten AMD wirken können. Später treten im weiteren Verlauf der Erkrankung irreversible Funktionseinbußen der Netzhaut auf. Daher sind auch eine Aufklärung über Frühsymptome und eine regelmäßige augenärztliche Untersuchung jenseits des 50. Lebensjahres besonders wichtig.

Weitere Internetadressen zur AMD:
www. aerzteblatt.de/plus0806

Manuskript eingereicht: 22. 3. 2005, revidierte Fassung angenommen: 22. 7. 2005

Prof. Holz ist Leiter der klinischen Prüfung und verantwortlicher Studienleiter bei der VISION-Studie (Eyetech/ Pfizer) und der ANCHOR-Studie (Genentec/Novartis). Darüber hinaus berät Prof. Holz die genannten Unternehmen.

Die anderen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(8): A 482–487


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Frank G. Holz
Universitäts-Augenklinik
Ernst-Abbe-Straße 2, 53127 Bonn
E-Mail: frank.holz@ukb.uni-bonn.de
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