ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2006Zertifizierte medizinische Fortbildung: Indikationen zur molekulargenetischen Diagnostik bei erblichen Krankheiten

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Zertifizierte medizinische Fortbildung: Indikationen zur molekulargenetischen Diagnostik bei erblichen Krankheiten

The indications for molecular genetic diagnosis in hereditary disorders

Aretz, Stefan; Propping, Peter; Nöthen, Markus M.

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Molekulargenetik hat einen festen Platz bei der Aufklärung von Krankheitsursachen und gewinnt auch in der medizinischen Diagnostik immer mehr an Bedeutung. Sie unterscheidet sich in wichtigen Aspekten von anderen Laboruntersuchungen und bedarf hinsichtlich Interpretation und Befundvermittlung eines spezifisch humangenetischen Fachwissens. Hauptanwendungsgebiete der molekulargenetischen Diagnostik in der medizinischen Genetik sind Differenzialdiagnostik, Heterozygotendiagnostik, Pränataldiagnostik und prädiktive Diagnostik bei monogen erblichen Krankheiten. Wie bei jeder anderen Laboruntersuchung muss der eine molekulargenetische Untersuchung veranlassende Arzt eine klare Indikation stellen. Wegen der potenziell weit reichenden Konsequenzen eines genetischen Befundes sollte jede pränatale und prädiktive genetische Diagnostik nur nach humangenetischer Beratung erfolgen. Bei multifaktoriellen Erkrankungen hat die molekulargenetische Diagnostik derzeit noch keine wesentliche praktische Bedeutung.

Schlüsselwörter: prädiktive Diagnostik, pränatale Diagnostik, Heterozygotendiagnostik, monogen erbliche Erkrankungen, multifaktorielle Erkrankungen, humangenetische Beratung

Summary
The indications for molecular genetic diagnosis in hereditary disorders
Molecular genetics has an established role in research into disease aetiology and has increasing relevance for medical diagnostics. It differs from other laboratory analyses in important ways, however. Specialized knowledge of human genetics is important for the appropriate interpretation and communication of results. The major applications of molecular genetic diagnostics are: differential diagnosis, heterozygosity testing, prenatal diagnosis and predictive testing in monogenic diseases. As with all investigations, a clear indication is required for any genetic test. Genetic counselling is an essential component of all prenatal and predictive diagnostic procedures, as part of helping patients understand and come to terms with possible implications. To date, molecular genetic diagnosis has limited clinical relevance for complex genetic disorders.

Keywords: predictive testing, prenatal diagnosis, heterozygosity testing, monogenic diseases, complex disorders, genetic counselling


Erbliche Krankheiten beruhen auf Mutationen der DNA, die über die Generationen weitergegeben werden können (Keimbahn-Mutationen). Die molekulargenetische Diagnostik (MD) dient in der medizinischen Genetik dem Nachweis krankheitsverursachender Mutationen der DNA. Davon abzugrenzen sind einerseits Veränderungen auf chromosomaler Ebene, die mit zytogenetischen (Chromosomenanalyse) oder molekularzytogenetischen Techniken nachgewiesen werden, und andererseits somatische Mutationen (zum Beispiel in Tumoren), die nicht über die Keimbahn an nachfolgende Generationen weitergegeben werden, also nicht erblich sind.
Die klinisch relevante MD wird fast ausschließlich bei den überwiegend seltenen, monogen erblichen Krankheiten eingesetzt (Tabelle). Diese folgen den klassischen Erbgängen und beruhen auf Mutationen in jeweils einem einzelnen Gen (Kasten 1) (13). Die Interpretation molekulargenetischer Befunde ist oft schwierig und erfordert humangenetisches Fachwissen; der klinisch tätige Arzt muss jedoch die Aussagekraft und die Grenzen dieser Diagnostik kennen, um eine rationale Indikation zur Untersuchung stellen zu können.
Zu den Anwendungsbereichen der MD gehören die Überprüfung einer klinischen Verdachtsdiagnose (diagnostische Untersuchung), die Untersuchung auf Heterozygotie bei autosomal-rezessiven oder X-chromosomal-rezessiven Erkrankungen (Heterozygotentest), die molekulargenetische Pränataldiagnostik und die prädiktive (vorhersagende) genetische Testung.
Die Zahl bekannter, monogen vererbter („mendelnder“) Krankheiten wird derzeit auf etwa 4 000 geschätzt, etwa die Hälfte von ihnen konnte bisher molekulargenetisch aufgeklärt werden. Nur wenn bei einer bestimmten Krankheit das verantwortliche Gen bekannt ist, kommt bei einem Patienten auch eine MD in Betracht (Kasten 2). Übersichten zu Klinik, diagnostischen Kriterien, Molekulargenetik und Therapie monogener Krankheiten finden man bei „GeneReviews/GeneTests“ (alle Internetadressen siehe: Kasten Weitere Informationen am Ende des Artikels). Das diagnostische Leistungsspektrum für den deutschsprachigen und europäischen Raum findet man ebenfalls im Internet.
Mutationstypen und ihr Nachweis
Ein Gen besteht aus kodierenden Abschnitten (Exons), dazwischen gelegenen nichtkodierenden Sequenzen (Introns) und regulatorischen Abschnitten (zum Beispiel Promotorregion). Bestimmte Mutationstypen können als sicher krankheitsverursachend eingestuft werden, andere lassen sich nicht immer eindeutig von Polymorphismen ohne Krankheitswert oder Varianten niedriger Penetranz abgrenzen.
Grundsätzlich lassen sich nur einzelne Gene gezielt molekulargenetisch untersuchen. Ein Screening aller bekannten Erbanlagen („Gen-check“) ist weder technisch, finanziell und zeitlich realisierbar, noch ließen sich hierdurch sinnvolle Informationen für den Untersuchten gewinnen. Zum Nachweis einer Mutation wird der relevante Genabschnitt häufig mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) vervielfältigt und dann entweder sequenziert oder mit einem anderen mutationsspezifischen Verfahren analysiert. Bei der Mutationssuche werden Gene vielfach erst mit Suchmethoden durchgemustert. Auffällige Abschnitte können dann zum Mutationsnachweis sequenziert werden. Gelingt die Identifikation einer Mutation nicht, kann in geeigneten Familien eine indirekte Genotypdiagnostik (Kopplungsanalyse) durchgeführt werden (Kasten 3).
Mutationen können bei einem Patienten beziehungsweise in den Keimzellen seiner gesunden Eltern neu aufgetreten sein (Neumutation). Liegt eine Neumutation als somatisches Mosaik vor, dann ist sie unter Umständen nicht in allen Geweben – eventuell auch nicht im Blut – nachweisbar. Wenn eine Person in einer Familie als einzige von einer autosomal-dominanten Erkrankung betroffen ist (sporadischer Erkrankungsfall, beispielsweise Achondroplasie) (Grafik 1), dann liegt höchstwahrscheinlich eine Neumutation vor. Entsprechend ist das Wiederholungsrisiko bei zukünftigen Geschwistern gering. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ist es aber dennoch leicht erhöht, weil bei einem Elternteil ein nie auszuschließendes Keimzellmosaik für die betreffende Mutation vorliegen kann.
Genetische Diagnostik bei einer klinischen
Verdachtsdiagnose
Eine MD ist medizinisch indiziert, wenn sich aus dem Ergebnis ein diagnostischer Zugewinn beziehungsweise Konsequenzen ergeben. Die möglichen Konsequenzen müssen mit dem Patienten (bei Minderjährigen mit dessen Eltern) vor der Untersuchung besprochen werden. In vielen Fällen kann der Nachweis einer pathogenen Mutation eine klinische Verdachtsdiagnose bestätigen oder bei der differenzialdiagnostischen Abgrenzung eines Phänotyps helfen (zum Beispiel Huntingtonsche Erkrankung, verschiedene Formen der geistigen Behinderung wie Fragiles-X-Syndrom oder Rett-Syndrom). Bei bestimmten Krankheiten kann dem Patienten hierdurch eine invasive Diagnostik (zum Beispiel Muskelbiopsie bei Verdacht auf Muskeldystrophie-Typ-Duchenne/Becker) erspart bleiben. Einige monogen erbliche Krankheiten lassen sich oft bereits aufgrund der klinischen Symptomatik eindeutig diagnostizieren (Kasten 4); der Mutationsnachweis bei einem Patienten hat dann nur bestätigenden Charakter; er ist allerdings nötig, wenn bei anderen Familienangehörigen eine prädiktive Diagnostik durchgeführt werden soll.
Die meisten klinischen Leitsymptome sind nicht spezifisch für eine bestimmte (monogene) Krankheit, ihnen können Mutationen in verschiedenen Genen zugrunde liegen. Voraussetzung einer rationalen MD ist deshalb immer eine klare Fragestellung auf der Basis einer fundierten klinischen Verdachtsdiagnose. Vage klinische Angaben („kolorektale Polypenerkrankung“, „unklare Muskelerkrankung“) sind als Voraussetzung einer MD ungeeignet.
Nicht für alle Erkrankungen mit identifizierbaren Mutationen ist derzeit auch eine molekulargenetische Routinediagnostik verfügbar: Eine ausgesprochene Lokus-Heterogenie (zum Beispiel bei Retinitis pigmentosa oder nichtsyndromaler Schwerhörigkeit) kann die Untersuchung erschweren oder aufgrund des unverhältnismäßig großen Aufwandes beziehungsweise der geringen Rate positiver Befunde (derzeit) unmöglich machen.
Der häufig gebrauchte Begriff „Gentest“ suggeriert, dass eine molekulargenetische Untersuchung einfach und der Befund immer diagnostisch oder gar prognostisch eindeutig ist. Bei einer klinisch diagnostizierten monogenen Erkrankung gelingt der Mutationsnachweis allerdings nicht immer, die Detektionsraten schwanken zwischen unter 10 und 100 Prozent. Dies kann methodenbedingt sein, auf einer unzutreffenden klinischen Diagnose oder auf genetischer Heterogenie beruhen. Durch einen fehlenden Mutationsnachweis kann eine Verdachtsdiagnose deshalb prinzipiell ebenso wenig ausgeschlossen werden, wie eine klinisch sicher diagnostizierte Erkrankung in Zweifel gezogen werden muss. Der Untersuchungsauftrag in typisch ärztlichem Jargon („Bitte um Ausschluss von…“) ist deshalb in der Regel nicht erfüllbar. Eine klinische Verdachtsdiagnose kann allerdings unwahrscheinlicher werden, wenn eine Mutation nicht nachweisbar ist, die bei der überwiegenden Mehrheit der Erkrankten vorliegt.
Die Beziehungen zwischen einer genetischen Veränderung einerseits und der klinischen Ausprägung andererseits (Genotyp-Phänotyp-Beziehung) können durch verschiedene Faktoren modifiziert werden (Kasten 5) und lassen sich nur begrenzt vorhersagen. Selbst bei Vorliegen des gleichen Genotyps kann das klinische Bild – sogar intrafamiliär – variabel sein. Die Identifizierung einer Mutation erlaubt deshalb häufig nur Aussagen über Wahrscheinlichkeiten in Bezug auf Zeitpunkt und Ausmaß der Krankheitsmanifestation (Tabelle), aber keine sichere prognostische Einschätzung des Einzelfalls. Therapeutische Entscheidungen können sich deshalb in vielen Fällen nicht allein an einem molekulargenetischen Ergebnis, sondern müssen sich an der Zusammenschau aller Befunde orientieren.
Heterozygotendiagnostik
Autosomal-rezessive Erkrankungen manifestieren sich bei Homozygotie oder Compound-Heterozygotie und treten in Verwandtenehen gehäuft auf. Beide Eltern eines Erkrankten sind in der Regel heterozygote Anlageträger und das Wiederholungsrisiko für zukünftige Kinder beträgt 25 Prozent (Grafik 2). Ein „zur Sicherheit“ gewünschter Heterozygotentest ist hier bei den Eltern überflüssig.
Bei einem Heterozygotentest handelt es sich um die Untersuchung einer klinisch gesunden Person auf eine Anlageträgerschaft für eine autosomal-rezessive oder X-chromosomal-rezessive Erkrankung. Die Untersuchung auf Heterozygotie kommt hauptsächlich bei frühmanifesten, schweren und nicht oder nur unzureichend therapierbaren Krankheiten wie der Mukoviszidose oder spinalen Muskelatrophie in Betracht. Verwandte Familienangehörige der Eltern eines Erkrankten sind häufig wegen des Wiederholungsrisikos bei zukünftigen Kindern besorgt. In diesem Fall ist eine humangenetische Beratung indiziert, um das Risiko bei den Nachkommen einzuschätzen. Die Heterozygotendiagnostik erfolgt meist schrittweise – erst bei der Person, die mit dem Betroffenen verwandt ist, dann bei dessen Partner. Bei entfernter verwandten Familienangehörigen fällt das Risiko einer Anlageträgerschaft rasch ab (Grafik 2).
Eine Mutationsdiagnostik sollte zuerst bei einem Betroffenen durchgeführt werden, um die verantwortlichen Mutationen in einer Familie zu kennen. Sind die Mutationen eines Indexpatienten nicht bekannt, verbleibt auch nach einem unauffälligen Heterozygotentest bei verwandten Familienangehörigen der Eltern ein – meist geringes – Erkrankungsrisiko für deren zukünftige Kinder. Die Berechnung und verständliche Mitteilung von „Restrisiken“ und ihrer Konsequenzen ist wichtiger Bestandteil der humangenetischen Beratung.
Die Heterozygotendiagnostik bei X-chromosomal-rezessiven Erkrankungen (zum Beispiel Muskeldystrophie Typ Duchenne/Becker, Hämophilie) dient der Identifikation von möglichen weiblichen Anlageträgern (Konduktorinnen) unter den Verwandten eines Patienten, denn Söhne von Konduktorinnen haben ein 50-prozentiges Erkrankungsrisiko. Männliche Personen können eine Mutation nicht an ihre Söhne weitergeben. Die Ausprägung klinischer Symptome bei Konduktorinnen hängt vom Grad der Inaktivierung des betroffenen X-Chromosoms ab; sie ist nicht vorhersagbar, meistens besteht aber keine oder nur eine milde Manifestation.
Ein Heterozygotentest wird in der Regel nur durchgeführt, wenn sich aus der Familienanamnese konkrete Hinweise auf eine molekulargenetisch diagnostizierbare rezessive Erkrankung ergeben. Ein Bevölkerungsscreening, zum Beispiel auf Heterozygotie für Mukoviszidose, wurde in Deutschland angesichts vielfältiger Probleme von der Bundes­ärzte­kammer und den Fachgesellschaften wiederholt abgelehnt (4).
Pränataldiagnostik
Alle molekulargenetisch diagnostizierbaren monogenen Krankheiten lassen sich prinzipiell auch pränatal feststellen. Voraussetzung einer pränatalen molekulargenetischen Untersuchung ist der vorherige Nachweis der pathogenen Mutation bei einem Elternteil oder einem anderen Verwandten (autosomal-dominanter, X-chromosomaler Erbgang) oder bei beiden Elternteilen beziehungsweise bei einem betroffenen Kind (autosomal-rezessiver Erbgang). Nur in diesem Fall ist eine pränatale Diagnostik sinnvoll. Die diagnostischen Voraussetzungen sollten deshalb bei einer geplanten Pränataldiagnostik rechtzeitig vor Eintritt einer Schwangerschaft geklärt sein (5).
Eine pränatal gestellte klinische Verdachtsdiagnose bei leerer Familienanamnese erlaubt in der vorgeburtlichen Situation nur in seltenen Fällen eine molekulargenetische Klärung. Aufgrund des meist fortgeschrittenen Schwangerschaftsstadiums ergibt sich außerdem kaum jemals eine Indikation zu einer MD. Der pränatale Ausschluss eines genetischen Syndroms ist in einem derartigen Fall prinzipiell nicht möglich.
Die Verfügbarkeit pränataler Untersuchungsmöglichkeiten hat eine veränderte Wahrnehmung der Schwangerschaft und des heranwachsenden Kindes zur Folge und verlangt von den Eltern heute in zunehmendem Maß Entscheidungen über den diagnostischen Umfang und die Konsequenzen auffälliger Befunde (6). Aussagekraft, Methoden und Konsequenzen einer molekulargenetischen PD sowie alternative Entscheidungsmöglichkeiten müssen daher vor Untersuchungsbeginn ausführlich erörtert werden. Eine invasive PD sollte deshalb nur im Rahmen einer humangenetischen Beratung diskutiert werden.
Die Indikationsstellung zu einer molekulargenetischen PD ist in der Regel nur dann gerechtfertigt, wenn es um eine schwere und frühmanifeste Krankheit geht und aus dem Ergebnis der Untersuchung gegebenenfalls auch Konsequenzen gezogen werden sollen. In einigen Fällen – zum Beispiel bei erhöhtem Risiko für ein adrenogenitales Syndrom oder eine Rhesus-Inkompatibilität – kann der Befund einer pränatalen Genotypisierung Bedeutung für die pränatale Therapie und Überwachung beziehungsweise das perinatale Management haben.
Die gebräuchlichen Methoden der Materialgewinnung differieren hinsichtlich eingriffsbedingtem Risiko, diagnostischer Aussage und Untersuchungsdauer (Kasten 6), bei einer geplanten MD wird eine Chorionzottenbiopsie bevorzugt. Eine molekulargenetische PD stellt hohe Anforderungen an die Untersuchungslogistik, sie sollte daher immer rechtzeitig geplant und zentral koordiniert werden.
Prädiktive Diagnostik
Unter prädiktiver Diagnostik versteht man die Untersuchung eines klinisch gesunden Menschen auf Anlagen (Mutationen), die zu Krankheiten im weiteren Leben disponieren (7). Zielgruppe sind in erster Linie klinisch gesunde Verwandte (Risikopersonen) von Patienten mit einer schweren, monogen erblichen und spätmanifesten Krankheit. Voraussetzung einer sicheren prädiktiven MD von Risikopersonen ist die Identifizierung einer pathogenen Mutation bei einem erkrankten Familienmitglied (Grafik 3) (8).
Lässt sich bei einer Risikoperson die in der Familie bekannte Mutation ausschließen, dann hat die untersuchte Person im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung kein erhöhtes Erkrankungsrisiko. Anlageträger werden die Krankheit hingegen mit einer von der Mutation abhängigen Wahrscheinlichkeit (Penetranz)
entwickeln (Tabelle). Der prädiktive Wert (Vorhersagewert) einer Mutation kann dabei extrem variieren. Aussagen über das Manifestationsalter oder den Krankheitsverlauf sind bestenfalls statistischer Natur.
Die prädiktive MD unterscheidet sich qualitativ von einer genetischen Untersuchung zur differenzialdiagnostischen Einordnung einer bereits manifesten Erkrankung. Das Wissen um ein erhöhtes Erkrankungsrisiko berührt Kernbereiche der Privatsphäre und Lebensplanung. Prädiktive Diagnostik kann von Sorgen befreien, für den Einzelnen und dessen Familie aber auch mit psychosozialen Belastungen verbunden sein und betrifft ebenso versicherungs- wie datenschutzrechtliche Problemfelder (7, 9). Jede Person hat nach dem Grundsatz der informationellen Selbstbestimmung das Recht, die eigene genetische Konstitution zu kennen, aber auch ein Recht auf Nichtwissen (Art. 1 GG in Verbindung mit Art. 2 GG) (10). Prädiktive Diagnostik ist deshalb in der Regel volljährigen Personen mit deren schriftlichem Einverständnis vorbehalten. Sie sollte nur auf freiwilliger Basis, nach umsichtiger und nichtdirektiver humangenetischer Beratung entsprechend den Richtlinien der Bundes­ärzte­kammer durchgeführt werden. Als paradigmatisch können die hohen Anforderungen bei der Huntingtonschen Erkrankung gelten (Kasten 7), die auf der Basis internationaler Richtlinien geregelt sind (11). Viele weitere, spätmanifeste und nicht therapierbare neurodegenerative Erkrankungen sollten gleichsinnig behandelt werden (Kasten 8).
Trotz der vielfach formulierten Standards besteht zum Teil eine große Diskrepanz zur Wirklichkeit. Nur ein Bruchteil der durchgeführten prädiktiven Untersuchungen wird von einer humangenetischen Beratung begleitet. Insbesondere ein Screening auf Varianten niedriger Penetranz beziehungsweise Polymorphismen mit umstrittenen präventiven Konsequenzen kann mehr zur Verunsicherung der Patienten als zum medizinischen Nutzen beitragen. Prädiktive Diagnostik sollte nur auf der Grundlage validierter Daten und fachkompetenter Aufklärung erfolgen (12, 13). Arzt und Patient müssen sich über die eventuellen Konsequenzen im Klaren sein. Auch die unkritische Durchführung prädiktiver Diagnostik bei Minderjährigen stellt ein Problem dar. Sie ist nur geboten, wenn sich aus dem Ergebnis unmittelbare präventive oder therapeutische Konsequenzen ergeben (Kasten 9) (7, 14, 15).
Präventive Aspekte molekulargenetischer Diagnostik
Die prädiktive MD hilft zunehmend bei der Charakterisierung von Risikogruppen, die dann gezielt risikoadaptierten Vorsorgemaßnahmen zugeführt werden können. In diesem Zusammenhang kommt den erblichen Tumordispositionssyndromen eine besondere Bedeutung zu (Tabelle). Typisch für diese erblichen Formen sind ein
junges Manifestationsalter, die syn- oder metachrone Tumormanifestation und die familiäre Häufung eines syndromtypischen Tumorspektrums (Grafik 3) (6, 15). Aufgrund der hohen Erkrankungswahrscheinlichkeit (Penetranz) bei Anlageträgern
einerseits und den guten Heilungschancen vieler Tumoren bei frühzeitiger Erkennung andererseits, sind Maßnahmen zur Krebsprävention hier oft sehr effektiv (16). Mithilfe der prädiktiven Diagnostik können Früherkennungsmaßnahmen auf die tatsächlichen Anlageträger begrenzt werden (17). Die MD ist allerdings nur aussichtsreich, wenn die klinischen Kriterien eines erblichen Tumorsyndroms erfüllt sind. Entscheidend für den Erfolg präventiver Konzepte ist die gezielte Erfassung möglicher Risikofamilien durch die an der Basisversorgung beteiligten Ärzte (Familienanamnese). Die MD und Koordination der Früherkennung sollte dann durch spezialisierte interdisziplinäre Zentren erfolgen.
Ein Hämochromatose-Populationsscreening wird zum Teil als präventivmedizinisch sinnvoll und ethisch vertretbar angesehen, aber kontrovers diskutiert (18, 19). Ohne adäquate Aufklärung (zum Beispiel über die geringe Penetranz pathogener Mutationen im HFE-Gen) können solche Programme durch Fehlinterpretation von Befunden zu einer erheblichen Verunsicherung der Untersuchten führen. Deshalb muss für eine ausreichende humangenetische Beratungskapazität gesorgt werden.
Multifaktorielle (genetisch komplexe) Krankheiten
In den industrialisierten Ländern sind die meisten häufigen Krankheiten des Menschen („Volks-, Zivilisationskrankheiten“) multifaktoriell bedingt (Kasten 10). Die Merkmalsausprägung erfolgt somit erst im Zusammenwirken mehrerer disponierender Genotypen mit im Einzelnen meist nicht exakt benennbaren exogenen Noxen („Umweltfaktoren“). Bei den disponierenden genetischen Varianten kommt dem Austausch einzelner Basen auf DNA-Ebene (den „single nucleotide polymorphisms“ oder SNPs; sprich: snips) die größte Bedeutung zu. Jeder Mensch dürfte mehrere solcher angeborenen Krankheitsdispositionen (Suszeptibilitätsallele, „Risikogene“) tragen (20). Bei zunehmend mehr multifaktoriellen Erkrankungen werden SNPs in einzelnen Genen oder pathophysiologisch miteinander verknüpften Gengruppen mit einer erhöhten Krankheitsdisposition in Verbindung gebracht (21). Es besteht allerdings nur ein statistischer Zusammenhang zwischen Variante und Phänotyp; bei den Trägern eines krankheitsrelevanten Genotyps erhöht sich das Erkrankungsrisiko hierdurch meist nur maximal um das Zwei- bis Fünffache.
Die Identifizierung von SNPs eilt deren funktioneller Charakterisierung und klinischer Validierung derzeit weit voraus. Es ist möglich, dass eines Tages genetische Risikoprofile für multifaktorielle Krankheitsdispositionen erstellt und zur gezielten Prävention eingesetzt werden können. Beim gegenwärtig begrenzten Wissen über die disponierenden Gene ist eine genetische Routinediagnostik bei multifaktoriellen Erkrankungen allerdings nicht gerechtfertigt (22). Durch den Einfluss nichtgenetischer Komponenten (exogene Noxen, Zufallsfaktoren) könnten Manifestationswahrscheinlichkeit und Schwere einer multifaktoriellen Erkrankung selbst bei Kenntnis aller genetischen Ursachen nicht verlässlich vorhergesagt werden (Kasten 11). Eine genetische Pränataldiagnostik multifaktorieller Erkrankungen wird daher auch in Zukunft nicht indiziert sein.
Ungeachtet des fraglichen Nutzens ist derzeit eine Ausweitung des molekulargenetischen Leistungsangebotes bei multifaktoriellen Erkrankungen zu beobachten. Über das Internet werden SNP-basierte Tests zur vermeintlich gezielten Abschätzung individueller Krankheitsrisiken angeboten (23, 24). Die suggerierte Aussagekraft entbehrt meist einer wissenschaftlichen Grundlage und diskreditiert die seriöse medizinische Diagnostik. Hier ist der Gesetzgeber gefordert.
Humangenetische Beratung
Die Bedeutung einer angemessenen Patientenaufklärung im Zusammenhang mit genetischen Untersuchungen ist unstrittig und Gegenstand von Richtlinien, Empfehlungen und Positionspapieren von Fachgesellschaften und Bundes­ärzte­kammer (7). Jede MD im Rahmen medizinisch indizierter Fragestellungen muss mit dem Angebot einer humangenetischen Beratung verbunden sein (14), denn die informierte Entscheidung für oder gegen eine genetische Untersuchung kann nur auf der Basis kompetenter, nichtdirektiver Aufklärung über deren Aussagekraft und Konsequenzen erfolgen. Bei prädiktiver Untersuchung, Heterozygotendiagnostik oder Pränataldiagnostik ist das Recht auf persönliche und informationelle Selbstbestimmung besonders zu berücksichtigen. Diese Untersuchungen erfolgen freiwillig und sollten immer in ein – günstigstenfalls mehrstufiges – Beratungskonzept (Beratung – Untersuchung – Beratung) eingebettet sein (25). Die humangenetische Beratung ist eine reguläre kassenärztliche Leistung, sie wird auf ärztliche Überweisung durchgeführt. Die Adressen aller Beratungsstellen sind im Internet verfügbar.
Anforderung/Untersuchungsauftrag
Zur postnatalen MD wird in der Regel DNA aus Leukozyten des peripheren Blutes (5 bis 10 mL EDTA-Blut) zur Untersuchung verwendet (Kasten 12). Der Versand sollte bei Raumtemperatur, in bruchsicher verpackten, ausreichend beschrifteten und mit einem lesbaren Absender versehenen Proben erfolgen (Kasten 13). Unbeschriftete Blutproben dürfen wegen der Verwechslungsgefahr und der Tragweite einer genetischen Untersuchung nicht bearbeitet werden. Zur Vermeidung von Rückfragen und überflüssigen Untersuchungen sollten der Anforderung neben einer klaren Indikationsstellung ausreichende klinische Informationen über den Patienten und dessen Familienanamnese beiliegen. Im Zweifel empfiehlt sich eine vorherige telefonische Klärung von Indikation und spezifischen Anforderungen mit dem beauftragten Labor oder die Vorstellung des Patienten in einer humangenetischen Beratungsstelle zur rationalen Planung der Diagnostik. Bei prädiktiven Fragestellungen sollte ein schriftliches Einverständnis der zu untersuchenden Person vorliegen.


Manuskript eingereicht: 30. 8. 2005, revidierte Fassung angenommen: 4. 1. 2006

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(9) A 550–60

Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Stefan Aretz
Institut für Humangenetik
Universitätsklinikum Bonn
Wilhelmstraße 31, 53111 Bonn



Weitere Informationen

Leitlinien und Stellungnahmen
Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e.V. (GfH) www.gfhev.de/de/leitlinien/index.htm
Nationaler Ethikrat www.ethikrat.org
Beschreibung monogen erblicher Krankheitsbilder
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
GeneReviews/GeneTests www.geneclinics.org
Europäische Datenbank seltener Krankheiten „Orphanet“ www.orpha.net
Humangenetische Beratungsstellen
www.gfhev.de/de/beratungsstellen/beratungs stellen.php
Molekulargenetische Diagnostik im deutschsprachigen und europäischen Raum
Berufsverband Deutscher Humangenetiker e.V. (BVDH) www.bvmedgen.de/qs/aktumole.html
European Directory of DNA Diagnostic Laborato ries (EDDNAL) www.eddnal.com
Interdiszplinäre Zentren für erbliche
Tumorsyndrome
Deutsche Krebshilfe www.deutsche-krebshilfe.de (unter: Infoangebot – Themen – Familiärer
Krebs – Familiärer Brustkrebs)
Verbundprojekt der Deutschen Krebshilfe
„Familiärer Darmkrebs“www.hnpcc.de
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