ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2006Invasive Mykosen: Therapieregime für Patienten mit Neutropenie

VARIA: Wirtschaft - Aus Unternehmen

Invasive Mykosen: Therapieregime für Patienten mit Neutropenie

Meyer, Rüdiger

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Bei Patienten mit Neutropenien kann ein prolongiertes Fieber der einzige Hinweis auf eine systemische Pilzinfektion sein. Wegen hoher Mortalität der abwehrgeschwächten Patienten besteht die dringende Indikation für eine antimykotische Therapie. Mangels Kenntnis des auslösenden Pilzes muss sie empirisch erfolgen. Bei seiner Wahl kann sich der Arzt auf solide durchgeführte randomisierte kontrollierte Studien stützen.
Standard ist die Behandlung mit liposomalem statt mit konventionellem Amphotericin B. Ausschlaggebend hierfür waren die Ergebnisse der National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (NEJM 1999; 340: 764–771). Darin konnte das liposomale Amphotericin B die Erfolgsrate – ein Composite aus Entfieberung, erfolgreicher Behandlung bestehender und Verhinderung von Durchbruch-Infektionen, Überleben und Adhärenz der Patienten – nicht verbessern.
Kreatininwert im Visier
Ausschlaggebend war jedoch, dass die Nephrotoxizität unter der liposomalen Formulierung wesentlich geringer ausfiel, wie Dr. Axel Glasmacher (Universität Bonn) ausführte. Die Zahl der Patienten, bei denen es zu einem Anstieg des Kreatininwertes auf mehr als das Doppelte der Ausgangswerte kam, wurde hochsignifikant von 34 auf 19 Prozent gesenkt, sodass die höheren Kosten der Therapie gerechtfertigt sind.
Ebenfalls besser verträglich als das konventionelle Amphotericin B ist Itraconazol, wie die Itraconazole Neutropenia Study Group zeigte (Annals of Internal Medicine 2001; 135: 412–422). Auch in dieser Studie gab es keine wesentlichen Unterschiede in der antifungalen Wirkung, während erneut die geringere Rate der Kreatinin-Anstiege (24 Prozent unter konventionellem Amphotericin B versus fünf Prozent unter Itraconazol) für das Azol-Antimykotikum sprach. Unter Itraconazol kam es jedoch bei zehn Prozent der Patienten zu einer Bilirubinämie (fünf Prozent unter Amphotericin B). Itraconazol ist nicht explizit für die empirische Therapie zugelassen.
Eine Weiterentwicklung der Azole stellt Voriconazol dar, das einen unbestreitbaren Stellenwert bei therapieresistenten Mykosen hat. Dagegen endete eine ambitionierte Studie, welche die Indikation von Voriconazol für die empirische Therapie eröffnen sollte, mit einer Enttäuschung (NEJM 2002; 346: 225–234). Ziel der Studie war es, die „Nichtunterlegenheit“ (Non-Inferiorität) gegenüber liposomalem Amphotericin B zu belegen. Doch die Erfolgsrate im (oben bereits erwähnten) 5-Punkte-Composite war mit 26 Prozent in der Voriconazolgruppe geringer als unter der Behandlung mit liposomalem Amphotericin B (30 Prozent), weshalb die amerikanische FDA und die europäische EMEA dieser Substanz die Zulassung zur empirischen Therapie verweigerten.
Günstiger verlief der Vergleich mit liposomalem Amphotericin B für das Antimykotikum Caspofungin aus der neuartigen Wirkstoffgruppe der Echinocandine (NEJM 2004; 351: 1391–1402). Zwar war die Erfolgsrate auch hier mit 33,9 Prozent nicht signifikant höher als unter dem
liposomalen Amphotericin B (33,7 Prozent). Doch das Ziel der Non-Inferiorität konnte damit belegt werden. In dem wichtigen sekundären Endpunkt, der 7-Tages-Überlebensrate, war Caspofungin sogar überlegen (92,6 versus 89,2 Prozent). Auch war die Erfolgsrate in der Untergruppe von Patienten mit offensichtlichen Mykosen vor Therapiebeginn deutlich höher (51,9 versus 25,9 Prozent).
Doch die wichtigsten Vorteile ergeben sich für Glasmacher aus der besseren Verträglichkeit. Die Rate der anhaltenden nephrotoxischen Wirkungen war unter Caspofungin mit 2,6 Prozent deutlich niedriger als unter liposomalem Amphotericin B, auch traten Infusionsreaktionen seltener auf (35,1 versus 52,6 Prozent). Beides hat dazu beigetragen, dass weniger Patienten unter Caspofungin die Therapie abbrachen als unter liposomalem Amphotericin (10,3 versus 14,5 Prozent).
Effizienz versus Kosten
Caspofungin ist nach Einschätzung von Glasmacher auch besser verträglich als die Azole. Hier fehle zwar eine direkte Vergleichsstudie, doch eine Lebertoxizität sei in den Studien für Itraconazol und Voriconazol mit einer Rate von jeweils zehn Prozent höher gewesen als unter Caspofungin (drei Prozent) in der Vergleichsstudie mit liposomalem Amphotericin B.
Ein weiterer Vorteil ergibt sich für Glasmacher aus dem geringeren Risiko von Wechselwirkungen, was bei den polymedikamentös behandelten Patienten von Bedeutung sein kann. Caspofungin hemmt nicht Cytochrom-P450-Enzyme und ist nur ein schwaches Substrat für Cytochrom-P450-Enzyme. Die Fachinformationen enthalten zwar Hinweise für Ciclosporin A, Tacrolimus, Efavirenz, Rifampicin, Nevirapin, Dexamethason, Phenytoin oder Carbamazepin, es fehlen jedoch die in der Onkologie wichtigen Interaktionen mit antineoplastischen Medikamenten, die nur mit äußerster Vorsicht mit Amphotericin B kombiniert werden können.
All diese Argumente hätten die anwesenden Onkologen überzeugt, gäbe es nicht den erheblichen Preisunterschied. Die Durchstechflasche 50 mg ist bei Caspofungin nicht weniger als dreimal so teuer wie die Durchstechflasche (N1) des am häufigsten angewendeten Präparates mit liposomalem Amphotericin B. Der Kostendruck in den Kliniken ist inzwischen so groß, dass viele Onkologen den Einsatz von Fluconazol erwägen, welches seit kurzem als Generikum erhältlich ist.
Fluconazol, das vor allem gegen Candida wirksam ist, hat jedoch den Nachteil, dass es nicht alle Mykosen abdeckt. Die wichtigste Lücke besteht bei Aspergillus-Infektionen. Die Zulassung deckt einen „zeitlich begrenzten Behandlungsversuch zur Vorbeugung von Candida-Infektionen bei neutropenischen Patienten“ (Rote Liste). Glasmacher riet unbedingt zu einem intensiven Monitoring, um bei Verdacht auf eine Durchbruch-Infektion schnell auf ein effektives Medikament wechseln zu können.
Häufig dürfte dann eine Therapie mit dem Wirkstoff Voriconazol infrage kommen, das auch gegen Fluconazol-resistente Candida-Infektionen wirksam ist. Doch Voriconazol stellt gegenüber Caspofungin und erst recht gegenüber liposomalem Amphotericin B einen weiteren Kostensprung dar, sodass neben der Sicherheit der Patienten auch die Kosteneffektivität zu klären wäre. Rüdiger Meyer

MSD-Symposium: „Umgang mit systemischen Pilzinfektionen: Therapiestrategien in der Hämatologie“anlässlich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft Hämatologie und Onkologie in Hannover
Anzeige

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema