ArchivDeutsches Ärzteblatt11/2006Das Propofol-Infusionssyndrom: Klinik, Pathophysiologie und Therapie einer seltenen Komplikation

MEDIZIN

Das Propofol-Infusionssyndrom: Klinik, Pathophysiologie und Therapie einer seltenen Komplikation

Propofol infusion syndrome: presentation, pathophysiology and therapy of a rare complication

Dtsch Arztebl 2006; 103(11): A-705 / B-601 / C-581

Wappler, Frank

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LNSLNS Zusammenfassung
Propofol (2,6-Diisopropylphenol) ist ein Hypnotikum, das, neben der Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie, seit vielen Jahren als Sedativum in der Intensivmedizin verwendet wird. In seltenen Fällen kann es unter der Sedierung mit Propofol zu schwerwiegenden metabolischen Entgleisungen kommen, dem Propofol-Infusionssyndrom (PRIS). Das PRIS ist unter anderem charakterisiert durch Herz-Kreislauf-Störungen, Lactatacidose und Rhabdomyolyse. Die Letalität beträgt bis zu 85 Prozent. Jüngste Berichte belegen, dass es auch bei kurzzeitiger Applikation im Rahmen von Anästhesien zu metabolischen Veränderungen kommen kann. Die Pathophysiologie des Syndroms ist bislang nicht geklärt, allerdings könnte eine durch Propofol bedingte Störung der mitochondrialen Fettsäurenoxidation mit Missverhältnis von Sauerstoffangebot und
-verbrauch ursächlich sein. Weiterhin wurde postuliert, dass nicht nur das Propofol selbst die Klinik des PRIS auslöst, sondern die Kombination mit endogen sowie therapeutisch zugeführten Katecholaminen und/oder Glucocorticoiden eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung des Syndroms spielt. Die Therapie besteht in der unverzüglichen Beendigung der Propofolapplikation sowie der symptomatischen Behandlung von Herz-Kreislauf-Insuffizienz und metabolischen Störungen. Zur Prävention wird empfohlen, die Dosierung auf < 4 mg/kg/h und die Anwendungsdauer auf maximal sieben Tage zu beschränken. Darüber hinaus sollten relevante Laborparameter wie Lactat engmaschig überwacht werden.

Schlüsselwörter: Propofol, Analgetikum, Acidose, Anästhesie, Infusionstherapie

Summary
Propofol infusion syndrome:
presentation, pathophysiology and therapy of a rare complication
Propofol (2,6-Diisopropylphenol) is used for the induction and maintenance of anaesthesia as well as for sedation at the intensive care unit. In rare cases propofol can induce severe metabolic disturbances, the so-called "propofol infusion syndrome" (PRIS). This is characterized by haemodynamic abnormalities, lactic acidosis and rhabdomyolysis, and carries a mortality of approximately 85 per cent. Recent reports suggest that even short-term administration of propofol can induce metabolic changes in anaesthetized patients. The pathophysiology of this syndrome is currently unclear, but a propofol mediated alteration of the mitochondrial utilization of free fatty acids, associated with an imbalance of energy demand and supply, may be causal. It has been speculated that a combination of high-dose propofol with endogenous as well as exogenously administered catecholamines and/or glucocorticoids may act as a trigger. Treatment of PRIS consists of immediate cessation of propofol administration, and correction of haemodynamic and metabolic abnormalities. In order to minimize the risk of PRIS, propofol doses should be limited to < 4 mg/kg/h for a maximum of seven days. Furthermore, relevant laboratory parameters, such as lactate, should be monitored regularly.

Key words: propofol, analgesia, acidosis, anaesthesia, infusion therapy


Neben der Therapie der Grunderkrankung sind in der Intensivmedizin die Aufrechterhaltung lebenswichtiger Organfunktionen sowie die Analgesie und Sedierung wesentliche Bestandteile der Behandlung (1). Die Notwendigkeit einer adäquaten Analgosedierung in der Intensivtherapie ist unbestritten, allerdings gibt es kontroverse Ansichten über die verschiedenen Konzepte und deren Durchführung. Dies beinhaltet unter anderem die Wahl der Medikamente beziehungsweise Medikamentenkombination.
Wesentliche Anforderungen an ein geeignetes Sedativum in der Intensivmedizin sind eine große therapeutische Breite, voraussagbare Pharmakokinetik, gute Steuerbarkeit und hämodynamische Stabilität. Weiterhin sollten weder Kumulation, Tachyphylaxie, Immunsuppression oder Atemdepression induziert werden und endokrinologische Regelkreise unbeeinträchtigt bleiben. Derzeit wird zwar kein klinisch gebräuchliches Medikament diesen vielfältigen Anforderungen gerecht, allerdings scheint Propofol insbesondere im Bereich der Steuerbarkeit Vorteile gegenüber anderen Sedativa aufzuweisen.
Pharmakologie
Propofol (2,6-Diisopropylphenol) wurde 1989 zunächst zur Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie beim Erwachsenen in die Klinik eingeführt. Mitte der 1990er-Jahre erfolgte die Zulassung auch für die Sedierung von erwachsenen Intensivpatienten. Für Kinder im Alter von weniger als 16 Jahren ist das Präparat in Deutschland hingegen nicht für die Intensivtherapie zugelassen.
Propofol beeinflusst die Transmission an der Alpha-Untereinheit des GABAA-Rezeptors (GABA, „gamma-aminobutyric acid“) und hemmt die Freisetzung der exzitatorischen Aminosäure Glutamat. Darüber hinaus hemmt Propofol den Natriumkanal-abhängigen Natriumeinstrom in die Zelle. Aufgrund seiner hohen Lipophilie verteilt es sich zügig aus dem Blut in zentrale Kompartimente und induziert hierdurch rasch eine hypnotische Wirkung.
Der Abbau von Propofol erfolgt durch Glukuronidierung und Sulphatisierung in der Leber sowie CYP2B6. Die inaktiven Metaboliten werden zu 88 Prozent renal eliminiert. Die Wirkdauer der Substanz beträgt nach einmaliger Injektion 4 bis 6 min, die Eliminationshalbwertzeit circa 180 bis 240 min. Im Rahmen der Analgosedierung wird Propofol jedoch kontinuierlich über eine längere Zeit zugeführt. Die Eliminationshalbwertzeit kann daher bei Intensivpatienten deutlich verlängert sein.
Um dieser Besonderheit Rechnung zu tragen, wurde als pharmakokinetischer Parameter für die Steuerung der Therapie die „Kontext-sensitive Halbwertzeit“ definiert. Diese beschreibt die Zeit nach der Beendigung einer kontinuierlichen Infusion, innerhalb derer die Plasmakonzentration der Substanz auf die Hälfte abfällt. Für Propofol wurden hierbei vergleichsweise vorteilhafte Werte bestimmt. So beträgt die Kontext-sensitive Halbwertzeit nach achtstündiger Infusionsdauer 40 min, wohingegen Midazolam doppelt so lange benötigt, um auf eine 50-prozentige Plasmakonzentration abzufallen.
Sedierung auf der Intensivstation
Aufgrund der günstigeren Pharmakokinetik wird Propofol mit steigender Frequenz zur Sedierung eingesetzt. So ergab eine Umfrage auf europäischen Intensivstationen, dass neben der etablierten Anwendung von Midazolam insbesondere Propofol bei erwachsenen Patienten verwendet wurde (2). Im Vergleich beider Substanzen erwies sich Propofol gegenüber Midazolam als überlegen (3). So war einerseits die Beatmungsdauer nach Propofol kürzer, andererseits konnten die Patienten nach Beendigung der Gabe von Propofol schneller extubiert werden als nach Midazolam. Für beide Substanzen wurde in den Studien eine vergleichbare Sicherheit ermittelt. Als nachteilig erwiesen sich hingegen die höheren Kosten von Propofol sowie die präparationsbedingt erhöhten Triglyceridspiegel.
Für die pädiatrische Intensivmedizin liegen keine kontrollierten Untersuchungen hinsichtlich der Effektivität und der Sicherheit von Propofol vor. Ungeachtet dieser Tatsache hat sich die Sedierung mit Propofol in der pädiatrischen Intensivbehandlung in den vergangenen Jahren zunehmend etabliert. So belegen die Resultate einer kürzlich publizierten Umfrage, dass auf 47 Prozent britischer und 61 Prozent nordamerikanischer pädiatrischer Intensivstationen mit Propofol sediert wird (4).
Propofol-Infusionssyndrom
Im Jahr 1990 wurden fünf Fälle von fatalen Komplikationen während der Langzeitsedierung mit Propofol publiziert (5). Alle Kinder litten unter Infektionen der oberen Luftwege und erhielten hohe Dosierungen von Propofol (> 7,5 mg/kg/h) über einen mehrtägigen Zeitraum. In diesen Fällen zeigten sich kardiovaskuläre Störungen mit Blockierungen der AV-Überleitung sowie Fieber und eine metabolische Acidose. Die Autopsie zweier Kinder wies fettige Infiltrationen der Leber nach.
Ein weiteres Kind konnte bei Asystolie nach zweitägiger Propofolsedierung erfolgreich reanimiert werden (6). Außerdem kam es zu einer schweren Rhabdomyolyse mit Kreatinkinasewerten > 100 000 U/L. Ein akutes Nierenversagen wurde erfolgreich mit einer Dialyse therapiert. Hieraus wurde geschlossen, dass eine Dialyse ein wesentlicher therapeutischer Ansatz bei durch Propofol ausgelösten Komplikationen sein könnte.
Bis 1998 wurden 20 Fälle von schweren Komplikationen mit einer Mortalität von 85 Prozent unter Langzeitsedierung mit Propofol publiziert. Die Analyse der Fälle legte den Schluss nahe, dass es sich hierbei um eine spezifische Nebenwirkung von Propofol bei der Langzeitsedierung handelt (7). Die führenden Symptome sind in der Tabelle dargestellt.
Die hohe Mortalität des Propofol-Infusionssyndroms (PRIS) scheint in erster Linie durch schwerwiegende kardiovaskuläre Störungen bedingt zu sein. In mehreren Kasuistiken wurde über profunde kardiale Störungen bei Langzeitapplikation von Propofol berichtet (811). In diesen Fällen zeigten sich komplexe EKG-Veränderungen, wie Überleitungsstörungen, Verbreiterung der QRS-Komplexe und Bradyarrhythmien sowie linksventrikuläre Funktionsstörungen (9). Darüber hinaus wurden laborchemische Veränderungen, wie exzessive Anstiege der Kreatinkinase (CK), der CK-MB und des kardialen Troponins beobachtet. In zwei Fällen konnten im Herzmuskelpräparat degenerative Veränderungen mit akuter Entzündungsreaktion sowie Einschlüssen von Makrophagen und Neutrophilen diagnostiziert werden (12).
Weiterhin wurden in einigen Fällen schwere Rhabdomyolysen der Skelettmuskulatur mit akuten Nekrosen, Zellschwellung, Verlust der Querstreifung und Vakuolisierung der Zellen nachgewiesen (8, 12). Als Folge der Schädigung der Skelettmuskulatur stieg die Konzentration der Kreatinkinase im Serum massiv an (8, 9, 13).
Dies könnte neben einer direkten renalen Schädigung die Entwicklung eines akuten Nierenversagen begünstigt haben.
Ein weiteres Hauptsymptom ist die Lactatacidose, die sich bereits nach weni-
gen Stunden als erstes Anzeichen eines sich entwickelnden PRIS manifestieren kann (14). Ursächlich hierfür ist vermutlich eine zelluläre Imbalance zwischen Energieangebot und -bedarf (15), die auf einer Störung der mitochondrialen Fettsäurenoxidation beruhen könnte.
Während zunächst über mit Propofol assoziierte Komplikationen im Rahmen der Langzeitsedierung berichtet wurde, häufen sich die Hinweise, dass es auch während der Anästhesie zu schwerwiegenden metabolischen Störungen bei Propofolgabe kommen kann (9, 10, 14, 1618).
In aktuellen Publikationen wurde über Lactatacidosen ohne weitere Anzeichen eines PRIS nach drei- bis sechsstündiger Propofolgabe berichtet (14, 17, 18). In einem kürzlich publizierten Fall kam es neben der Lactatacidose zu Zeichen der Rhabdomyolyse mit einem deutlichen Anstieg der Kreatinkinase (16), die hämodynamischen Parameter blieben stabil. Nach Beendigung der Propofolinfusion normalisierte sich die Symptomatik spontan.
Auch die wiederholte Propofolgabe kann offenbar ein PRIS auslösen. So wurde von einem dreijährigen Kind berichtet, das zunächst für 15 Stunden eine Propofolinfusion erhielt und eine schwere kombinierte Acidose entwickelte (10). Bei Verdacht auf ein PRIS wurde die Infusion beendet und die Sedierung mit Midazolam und Fentanyl aufrechterhalten. Hierunter stabilisierte sich das Kind zügig. Wegen unzureichender Sedierungstiefe wurde erneut Propofol kontinuierlich zugeführt und nach achtstündiger Infusion traten komplexe Herzrhythmusstörungen auf, die letal endeten.
Pathophysiologie des PRIS
Die Pathophysiologie des PRIS ist offenbar multifaktoriell und bislang nicht in allen Einzelheiten geklärt. Allerdings gibt es Hinweise auf komplexe Störungen des mitochondrialen Fettsäurenmetabolismus mit Entkopplung der Atmungskette. Die Folge ist eine unzureichende Energiebereitstellung mit konsekutivem Zelluntergang bei erhöhtem Energiebedarf (19).
So wurden bei einem zweijährigen Jungen mit PRIS signifikante Erhöhungen von Carnitin, C5-Acylcarnitin und Malonyl-Carnitin im Serum nachgewiesen (20). Malonyl-Carnitin inhibiert die Carnitin-Palmityl-Transferase, die als Transportprotein für langkettige Fettsäuren in die mitochondriale Matrix fungiert (Grafik 1). Die Folge ist eine unzureichende Fettsäurenoxidation mit mangelnder Bereitstellung energiereicher Phosphate (ATP).
C5-Acylcarnitin blockiert den Komplex II der Atmungskette und kann so ebenfalls zu einer Störung der Energiebereitstellung führen, die das klinische Bild des PRIS provozieren könnte (Grafik 2).
Unklar ist, ob Propofol selbst oder möglicherweise ein Metabolit Trigger des PRIS ist (21). So wurde im Serum eines Patienten mit den klinischen Zeichen des Syndroms eine Substanz (von den Autoren als Faktor X bezeichnet) nachgewiesen, die zu einer verminderten Aktivität der Zytochromoxidase C geführt haben könnte. Ein Mangel dieser Zytochromoxidase würde eine Suppression des Komplexes IV der mitochondrialen Atmungskette induzieren (Grafik 3).
Bei Patienten mit genetischen Defekten der Acyl-CoA-Dehydrogenase ist die Fettsäurenoxidation gestört. Das klinische Bild ist dem des PRIS vergleichbar (22). Ausgelöst wird das Syndrom durch physischen Stress oder als Begleitsymptomatik schwerer Erkrankungen. Allerdings ist dieser genetische Defekt sehr selten und eine direkte Beziehung zur Klinik des PRIS bislang nicht belegt.
Außerdem wurde diskutiert, dass Kinder in der Frühphase der intensivmedizinischen Behandlung häufig keine ausreichende Kalorienzufuhr erhalten, und bei entsprechender Disposition die Umstellung auf den Fettabbau das PRIS auslöst. Die Tatsache, dass Erwachsene größere Kohlenhydratspeicher haben als Kinder und in der Regel geringere Propofoldosierungen für die Sedierung benötigen, könnte erklären, warum das PRIS seltener beim Erwachsenen vorkommt. Somit wäre eine frühzeitige und adäquate Kohlenhydratzufuhr möglicherweise eine sinnvolle präventive Maßnahme.
Weiterhin besteht die Möglichkeit, dass nicht ausschließlich Propofol Auslöser dieser Komplikation ist, sondern viele unterschiedliche Faktoren ursächlich sein könnten (15). Kürzlich wurde die Hypothese aufgestellt, dass ein inflammatorisches Syndrom mit erhöhter Produktion von Zytokinen sowie Katecholaminen und Corticosteroiden die Voraussetzung für die kardialen und skelettmuskulären Dysfunktionen darstellen könnte (Grafik 4). Die hochdosierte Gabe von Propofol sowie die externe Zufuhr von Katecholaminen und Corticosteroiden würden nach dieser Annahme gemeinsam die Symptomatik auslösen. Als Beleg für diese Hypothese wurden 14 Fallberichte herangezogen. Bei kritischer Durchsicht dieser Kasuistiken zeigt sich jedoch, dass es in einigen Fällen primär zum PRIS kam und Katecholamine und/oder Glucocorticoide erst im Rahmen der Therapie appliziert wurden (12). In anderen Fällen wurden zur Katecholamin- oder Glucocorticoidtherapie hingegen keine Angaben gemacht (23). Darüber hinaus wurden lediglich Fallberichte erwachsener Patienten ausgewertet. Die Ursache für das PRIS bei Kindern blieb in der Analyse unberücksichtigt. Dieses schließt zwar den dargestellten Pathomechanismus nicht grundsätzlich aus, allerdings könnten auch andere bislang unbekannte Faktoren eine wesentliche Rolle beim PRIS spielen.
Faktoren, die PRIS begünstigen
Bislang sind zwei Faktoren als wesentlich zur Auslösung des PRIS identifiziert worden: die hochdosierte und die langfristige Applikation von Propofol. In nahezu allen Fällen des PRIS wurden sehr hohe Dosierungen (7,4 bis 10 mg/kg/h) von Propofol zur Sedierung verwendet (5, 8, 11, 13, 20,
21). Hierbei sollte bedacht werden, dass nicht nur die mittlere Dosierung relevant sein könnte, sondern auch die verwendeten Maximaldosierungen von Propofol. So wurden in Einzelfällen weit höhere Dosierungen appliziert (9, 10). Insofern ist ungeklärt, ob die kontinuierliche hohe oder die maximal verwendete Propofoldosis die entscheidende Rolle spielt. Es ist denkbar, dass Propofol (teilweise in supraanästhetischen Dosierungen) nicht nur zur Sedierung benutzt wurde, sondern – zumindest in einigen Fällen – zur Therapie eines Status asthmaticus oder zur Steuerung eines erhöhten intrakraniellen Drucks (12, 13, 23). Letzteres könnte die Häufung des PRIS bei neurochirurgischen Patienten erklären.
In einer retrospektiven Analyse von 67 erwachsenen, neurochirurgischen Patienten, die beatmet und sediert wurden, starben sieben unter den Zeichen eines PRIS (8). Der mittlere Propofolbedarf bei den verstorbenen Patienten lag bei 6,5 mg/kg/h. 60 Patienten ohne PRIS erhielten hingegen ei
ne mittlere Dosis von 4,8 mg/kg/h. Darüber hinaus wurde den PRIS-Patienten Propofol für eine signifikant längere Dauer zugeführt. Insgesamt erhielten die PRIS-Patienten Propofol in Dosierungen über 5 mg/ kg/h für im Mittel länger als 58 Stunden. Die Entwicklung dieses Syndroms ist somit offenbar auch von der Zeitdauer der Applikation abhängig.
Neue Publikationen belegen jedoch, dass auch nach kürzerer Applikationsdauer metabolische Komplikationen bis hin zum Vollbild des PRIS auftreten können (9, 10, 14, 17, 18). In einem Fall zeigten sich Zeichen eines PRIS nach fünfstündiger Propofolgabe (17). Allerdings litt das Kind an einer Arthrogryposis multiplex congenita (angeborene Erkrankung mit symmetrischen Gelenkfehlstellungen und -versteifungen). Außerdem bestand ein Defekt des Komplexes IV der Atmungskette mit verminderter Aktivität der Zytochromoxidase. Dies ergab eine diagnostische Muskelbiopsie. In anderen Fällen wurden nur einzelne Symptome wie eine Lactatacidose beobachtet (14, 18). In zwei aktuellen Fallberichten mit exzessiven Propofoldosierungen von 16 mg/kg/h (9) beziehungsweise 20 mg/kg/h (10) verlief das PRIS fatal. Dies unterstützt die Annahme einer dosisabhängigen Auslösung des Syndroms.
Die einmalige oder kurzzeitige Propofolgabe, wie beispielsweise für kurze diagnostische Eingriffe, scheint hingegen unproblematisch zu sein. So wurden bislang keine PRIS-Fälle nach kurz währender Hypnose oder Sedierung bekannt.
Therapie
Die Beendigung der Propofolzufuhr ist die erste und wichtigste Maßnahme bei Verdacht auf ein PRIS (Textkasten). Die Sedierung muss mit anderen Hypnotika, wie Benzodiazepinen, weitergeführt werden. Darüber hinaus ist nur eine symptomatische Therapie, wie der Ausgleich der metabolischen Acidose oder die aggressive Therapie hämodynamischer Symptome mit Gabe von Katecholaminen oder Phosphodiesterase-Inhibitoren, möglich. Zusätzlich ist eine adäquate Volumensubstitution indiziert. Bei therapierefraktärer Bradykardie ist der Einsatz eines passageren Schrittmachers eine Ultima Ratio.
In einigen Fällen hat sich die Hämofiltration beziehungsweise die Dialyse zur Stabilisierung der Hämodynamik sowie die Korrektur des metabolischen Status bewährt. Ferner wurden bei Kindern die hochkalorische Ernährung sowie eventuelle Glukagon-Gaben zur Optimierung des Metabolismus empfohlen.
Prävention
Die Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft hat darauf hingewiesen, dass Propofol bei der längerfristigen Sedierung von schwer kranken Patienten „nur mit Vorsicht und kontrolliert eingesetzt werden sollte“ (24). Dies beinhaltet einerseits die
Beschränkung der Dosierung auf < 4 mg/kg/h und andererseits eine Anwendungsdauer von maximal sieben Tagen. Außerdem wird eine engmaschige Überwachung des Säure-Basen-Haushalts sowie von Rabdomyolyse-Parametern empfohlen.
In den S2-Leitlinien zur „Analgesie und Sedierung in der Intensivmedizin“ der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin wird weiterhin darauf hingewiesen, Propofol zur Reduktion der notwendigen Dosierungen regelhaft mit anderen Sedativa/Analgetika zu kombinieren und ein adäquates Dosierungsschema anzuwenden (1).
Offene Fragen
Aus den dargestellten Theorien zur Pathophysiologie wird ersichtlich, dass es gegenwärtig sowohl an einer befriedigenden Erklärung zur Ätiologie sowie zu den notwendigen Faktoren für die Auslösung des Syndroms mangelt. Es ist darüber hinaus wichtig zu wissen, wie häufig das PRIS tatsächlich auftritt. So scheint die Zahl der PRIS-Fälle im Vergleich zur Häufigkeit des Einsatzes von Propofol äußerst gering zu sein; präzise Zahlen liegen bislang jedoch nicht vor.
Wünschenswert wäre eine randomisierte, doppelblinde und multizentrisch durchgeführte Studie mit dem Ziel, die Rate an Nebenwirkungen und Komplikationen von Propofol gegenüber einem alternativen Analgosedierungsregime zu prüfen.
In einem Brief von Goodale wurden US-amerikanische Ärzte über eine solche Studie informiert, in der über das klinische Ergebnis bei intensivpflichtigen Kindern unter verschiedenen Analgosedierungskonzepten berichtet wird (25). Hierbei zeigte sich in einer Gruppe, die Propofol 2 Prozent erhielt, eine signifikant höhere Mortalität (11 Prozent) als unter Propofol 1 Prozent (8 Prozent) oder einem alternativem Konzept (4 Prozent). Allerdings liegen keine Informationen über die Patientenauswahl und die Vergleichbarkeit der Gruppen, das Studiendesign, die Erkrankungsschwere und andere Parameter vor. Eine abschließende Bewertung ist ohne diese Informationen jedoch nicht möglich, und eine Offenlegung aller Daten in einem „peer review“-Journal ist wünschenswert.

Manuskript eingereicht: 18. 7. 2005, revidierte Fassung angenommen: 31. 8. 2005

Prof. Wappler hat Drittmittel von Fresenius Kabi und AstraZeneca erhalten.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(11): A 705–10


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Frank Wappler
Klinik für Anästhesiologie
Krankenhaus Köln-Merheim
Ostmerheimer Straße 200, 51109 Köln
E-Mail: wapplerf@kliniken-koeln.de
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