ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2006Biologische Arzneimittel: Nicht immer vorhersehbar

AKTUELL: Akut

Biologische Arzneimittel: Nicht immer vorhersehbar

Dtsch Arztebl 2006; 103(12): A-737 / B-629 / C-609

Zylka-Menhorn, Vera

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LNSLNS Während die sechs jungen Männer, die nach Injektion eines monoklonalen Antikörpers im Rahmen einer Phase-I-Studie vital gefährdet waren, leichte Zeichen der Erholung zeigen, bleibt die Ursache der gravierenden Komplikation im Dunkeln. Allen Probanden war in einer privaten Forschungseinrichtung der US-Firma Parexel International der Wirkstoff TGN 1412 der Firma TeGenero AG (Würzburg) verabreicht worden. Dabei handelt es sich um einen humanisierten, superagonistischen monoklonalen Antikörper, der gegen das Oberflächenmerkmal CD28 auf T-Leukozyten gerichtet ist, welches eine unentbehrliche Rolle in der Regulation der Immunabwehr spielt: Jede T-Zelle benötigt zu ihrer Aktivierung zwei Signale: Zunächst suchen T-Zell-Rezeptoren die Oberfläche von Körperzellen nach fremden Proteinbruchstücken ab. Werden die Rezeptoren fündig, dockt der Leukozyt über sein CD28-Molekül an. Erst dann setzt die T-Zelle Zytokine im Blut frei, um auch weitere Immunzellen in Alarmstimmung zu versetzen. Diese doppelte Sicherung vor jeder T-Zell-Aktivierung bewahrt die Immunabwehr davor, Fehlalarm auszulösen.

Der TGN1412-Antikörper umgeht diese biologische Sicherung allerdings. Er bindet derart dicht am CD28-Molekül, dass er T-Zellen auch schon dann stimuliert, wenn diese noch gar keinen Erstkontakt mit einer Zielzelle hatten. Diese Eigenschaft sollte die Grundlage für seine klinische Erprobung an Krebspatienten sein. „In einigen Tiermodellen hatte der Antikörper in niedrigeren Dosen eine bestimmte Untergruppe regulatorischer T-Zellen viermal so stark stimuliert wie normale T-Zellen“, wie Molekularbiologe Volker Stollorz in der Frankfurter Allgemeinen Sonntagszeitung schreibt. Daraus zog man bei TeGenero die Schlussfolgerung, dass überschießende Immunreaktionen durch Stimulation der regulatorischen T-Zellen auch gebremst werden könnten. Nachdem in Modellen bei Mäusen und Ratten experimentell induzierte Autoimmunerkrankungen mit dem superantagonistischen Antikörper gelindert werden konnten, änderte das Unternehmen seinen Studienplan.

Statt das Immunsystem bei Leukämiepatienten sollte mittels TGN1412 nun ein überaktives Immunsystem bei rheumatoider Arthritis gezügelt werden. Bei nichtlebensbedrohlichen Erkrankungen ist es jedoch üblich, neue Wirkstoffe erst an gesunden Probanden zu testen – so wie es in London geschehen ist. Kritisiert wird jedoch, dass alle sechs Probanden gleichzeitig therapiert wurden. Dieses Verfahren war aber von den Aufsichtsbehörden zuvor nicht beanstandet worden. (Siehe auch Beitrag auf Seite eins) zyl
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