ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2006Myokardinfarkt: Wie freie Fettsäuren die Plaqueruptur triggern

VARIA: Feuilleton

Myokardinfarkt: Wie freie Fettsäuren die Plaqueruptur triggern

Arnheim, Katharina

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Marburger Hypothese: Fettsäuren induzieren Apoptose im Endothel der Koronarien – es kommt zum Riss. Abbildung: BMBF
Marburger Hypothese: Fettsäuren induzieren Apoptose im Endothel der Koronarien – es kommt zum Riss. Abbildung: BMBF
An der Tatsache, dass LDL-Cholesterin einer der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit (KHK) und das Auftreten von Folgekomplikationen ist, bestehe kein Zweifel mehr, erinnerte Prof. Jürgen Schäfer (Marburg) in Hamburg. Auffällig sei jedoch, dass nicht alle Arterien gleichermaßen vulnerabel auf erhöhte Cholesterinkonzentrationen reagieren: „Warum erkrankt der Mensch am Herzinfarkt, nicht aber an einem Infarkt zum Beispiel der Fußsohlenarterien?“ Als Erklärung dienen die hohe mechanische Belastung der Koronarien und die besonderen Flussverhältnisse in diesen Gefäßen.
Schäfer und sein Team postulieren in ihrer „Marburger Hypothese“, dass das Herz Opfer seines hohen Energiebedarfs wird (Atherosclerosis 2005; 180: 417–418): „Kein anderes Organ ist so stark von Fettsäuren abhängig wie das Herz.“ 70 Prozent des kardialen Energiebedarfs würden durch Fettsäuren gedeckt. „Jeden Tag werden etwa 40 g Fettsäuren durch die Koronarien geschleust“, so Schäfer. Die Fettsäuren werden via VLDL-Partikel angeliefert und enzymatisch durch die Lipoprotein-Lipase aus diesen Partikeln herausgelöst.
Anschließend gelangen sie in die Endothelzellen, wo sie – vermittelt über die Proteinphosphatase Typ 2C – eine vermehrte Apoptoseaktivität induzieren und so zur nachhaltigen Schädigung des Endothels führen können. Schäfer zufolge bleibt die durch oxidiertes LDL-Cholesterin verursachte Plaquebildung in den Koronarien weiterhin der Schlüsselmechanismus bei der Entwicklung einer Koronarsklerose.
Dieser Prozess kann durch die in großen Mengen angelieferten Fettsäuren beschleunigt werden, da diese über die apoptotischen Veränderungen im Endothel eine Plaque-Destabilisierung herbeiführen und Endotheleinrisse provozieren. Diese Hypothese gilt es jetzt zu verifizieren. Ein Indiz für ihre Berechtigung ist die Tatsache, dass bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom teilweise sehr hohe Spiegel an freien ungesättigten Fettsäuren in den Koronarien nachweisbar sind.
Die Korrelation zwischen Cholesterinwert und KHK-Risiko gilt auch in umgekehrter Richtung: In zahlreichen Interventionsstudien führte die Senkung des erhöhten LDL-Cholesterins durch Statine zu einer signifikanten Prognoseverbesserung. Daraufhin formulierten nationale und internationale Fachgesellschaften in Leitlinien risikoabhängige Zielwerte für das LDL-Cholesterin. So empfiehlt das 2004 aktualisierte US-amerikanische „National Education Program Adult Treatment Panel III“ für Hochrisikopatienten mit manifester koronarer Herzkrankheit oder Diabetes mellitus eine Senkung des LDL-Cholesterins auf weniger als 100 mg/dl – optional sogar auf weniger als 70 mg/dl.
Inzwischen wurde eine Gruppe mit extrem hohem 10-Jahres-Risiko für ein koronares Ereignis von 30 bis 50 Prozent definiert. Hier sind Patienten mit akutem Koronarsyndrom und Typ-2-Diabetiker mit manifester KHK einzustufen. „Bei ihnen hält man es für gerechtfertigt, das LDL-Cholesterin tatsächlich unter 70 mg/dl abzusenken“, betonte Prof. Dr. med. Dirk Müller-Wiegand (Düsseldorf).
Noch nicht völlig geklärt ist die Prognose von Patienten mit mittlerem Risiko, die gleichzeitig eine mit einer Insulinresistenz assoziierte Komponente, zum Beispiel niedriges HDL-Cholesterin oder erhöhten Taillenumfang, aufweisen. Sie sind laut Müller-Wiegand vermutlich prognostisch ungünstiger einzuschätzen als bislang angenommen und sollten daher eine Risikogruppe höher eingestuft werden. Das bedeutet: Auch bei ihnen ist ein LDL-Cholesterinzielwert unter 100 mg/dl anzustreben.
Das Dilemma: LDL-Cholesterinwerte von 100 mg/dl und tiefer sind mit einer konventionellen Statintherapie oft nicht zu erreichen. Selbst mit hohen Dosen eines potenten Statins könne maximal die Hälfte der Patienten auf das anvisierte Ziel eingestellt werden, berichtete Schäfer. Im Durchschnitt schafft es sogar nur etwa ein Drittel. Schäfers Einschätzung wird durch das 4E(Efficacy Events Experience Evaluation)-Register gestützt, das Daten von knapp 65 000 Patienten mit Hypercholesterinämie aus mehr als 4 000 Praxen beinhaltet.
Die vom Arzt verordnete Statintherapie führte innerhalb von neun Monaten zu einer Senkung des LDL-Cholesterins um 26 Prozent. Aber nur 15 Prozent der männlichen und zwölf Prozent der weiblichen Patienten mit einem koronaren Ereignis in der Anamnese erreichten das angestrebte Ziel von unter 100 mg/dl LDL-Cholesterin.
Die Alternative zu einer hoch dosierten und daher nebenwirkungsreichen Statin-Monotherapie ist der duale Ansatz mit gleichzeitiger Hemmung der hepatischen Cholesterinsynthese durch Simvastatin und der Cholesterinresorption im Dünndarm durch Ezetimib (Inegy® als fixe Kombination beider Wirkstoffe). Prof. Klaus von Bergmann (Bonn) stellte in eigenen Untersuchungen fest, dass der neue Wirkstoff die Cholesterinaufnahme im Darm um gut die Hälfte reduziert und den LDL-Cholesterinspiegel um etwa 20 Prozent senkt.
Beide Wirkprinzipien ergänzen sich pharmakodynamisch gut, sodass sich bei jeweils niedriger Dosierung beider Substanzen ein zusätzlicher Effekt auf das LDL-Cholesterin errreichen lässt. Das verdeutlicht die EASE (Ezetimibe Add-on to Statin Therapy for Effectiveness Trial)-Studie an mehr als 3 000 Patienten, die trotz Statintherapie ihren individuellen Zielwert verfehlten. Die zusätzliche Gabe von Ezetimib resultierte in einer weiteren Cholesterinsenkung, sodass nach sechs Wochen 71 Prozent das Behandlungsziel erreichten. Im Placeboarm gelang dies nur bei 21 Prozent. Dr. med. Katharina Arnheim

Symposium „Lipidtherapie im Wandel“ in Hamburg, Veranstalter: MSD Sharp & Dohme und Essex Pharma
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