ArchivDeutsches Ärzteblatt13/2006Deutscher Krebskongress: Verräterische Signaturen

MEDIZINREPORT

Deutscher Krebskongress: Verräterische Signaturen

Dtsch Arztebl 2006; 103(13): A-830 / B-710 / C-686

Zylka-Menhorn, Vera

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Dreidimensionale, computerunterstützte Darstellung der Methyltransferase, welche die Forscher mit Prüfsubstanzen zur Therapie von Krebserkrankungen blockieren wollen. Abbildung: Deutsches Krebsforschungszentrum
Dreidimensionale, computerunterstützte Darstellung der Methyltransferase, welche die Forscher mit Prüfsubstanzen zur Therapie von Krebserkrankungen blockieren wollen. Abbildung: Deutsches Krebsforschungszentrum
Genexpressionsprofil sagt Ansprechen auf Chemotherapie bei Brustkrebs voraus. Methyltransferase-Inhibitor als neuer Hoffnungsträger

Die individualisierte Therapie ist das Ziel der Krebsbehandlung von morgen: Nicht mehr jeder Patient erhält die gleiche Medikation, sondern man wählt – abhängig von molekularen Parametern der Erkrankung – eine von mehreren möglichen Behandlungsoptionen aus. In Bezug auf das Mammakarzinom haben Prof. Dr. rer. nat. Peter Lichter und sein Team vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg einen ersten Erfolg erzielt. Anhand des Genexpressionsmusters des Tumorgewebes von Brustkrebspatientinnen identifizieren sie diejenigen, die von einer bestimmten Therapieform am meisten profitieren.
Während 25 bis 30 Prozent der Frauen nach Abschluss der Therapiezyklen histologisch keine Tumorzellen aufweisen, sprechen die übrigen nicht oder nur teilweise auf die Medikamente an. „Für Patientinnen wie für ihre Ärzte wäre es hilfreich, bereits vor Beginn der Therapie Anhaltspunkte dafür zu haben, wer von der oftmals belastenden Behandlung profitiert und bei wem von vornherein eine alternative Medikamentenkombination eingesetzt werden sollte“, sagte Lichter in Berlin.
Gemeinsam mit Priv.-Doz. Dr. Andreas Schneeweiß von der Universitäts-Frauenklinik in Heidelberg haben die Wissenschaftler der Abteilung Molekulare Genetik einen DNS-Chip („Gensonde“) entwickelt, der den Vergleich des Erbguts von Tumorzellen mit dem von gesunden Zellen in großem Maßstab ermöglicht. Bei diesem „Matrix-CGH“ genannten Verfahren lassen sich in einem einzigen Testdurchgang gleichzeitig mehrere Tausend verschiedene DNS-Verluste oder -Zugewinne im Genom einer Tumorzelle identifizieren. Das Besondere daran: Das Testsystem ist sehr empfindlich für die typischen Chromosomenveränderungen und weist diese mit großer Zuverlässigkeit nach. Zugleich lässt sich die Analyse rasch und ohne großen Aufwand durchführen – ideale Voraussetzungen für den klinischen Einsatz.
Geprüft wurde der Biochip jetzt im Rahmen einer Studie, bei der 100 Brustkrebspatientinnen neoadjuvant mit der Kombination aus Gemcitabin, Docetaxel und Doxorubicin behandelt wurden. Mithilfe der „Sonde“, die 21 139 menschliche Gene repräsentiert, identifizierte man in den Krebszellen einer Gruppe von Patientinnen ein bestimmtes Muster an Genaktivitäten. Dieses Expressionsprofil kennzeichnet solche Tumoren, die durch die Dreifachtherapie komplett eliminiert werden. Bei einer zweiten Gruppe wurde anschließend gezeigt, dass anhand dieses Aktivitätsmusters der Erfolg der Dreifachtherapie vorhergesagt werden kann.
Dieses als „Signatur“ bezeichnete Expressionsprofil der Chemotherapie-sensiblen Tumoren umfasst 512 verschiedene Gene. Die meisten davon enthalten die Information für Proteine, die an der DNA-Reparatur oder am programmierten Zelltod (Apoptose) beteiligt sind oder die ihrerseits die Aktivität anderer Gene regulieren. „Entscheidend für den prognostischen Wert unseres Tests ist, dass wir nicht einfach das Ansprechen auf die Dreifachtherapie untersucht haben, sondern uns auf die vollständige Tumorrückbildung konzentrieren. Dadurch erhöhen wir die Aussagekraft der Tests“, sagte Lichter. Das Verfahren wird nun an größeren Gruppen von Patientinnen evaluiert.
Methyltransferase-Inhibitor programmiert Tumorzellen um
Die Aktivität von Genen lässt sich auf unterschiedlichen Ebenen regulieren. Es spielen dabei nicht nur die unmittelbare Reihenfolge der DNS-Bausteine, sondern auch Eigenschaften eine Rolle, die sich auf die räumliche Anordnung der Erbsubstanz auswirken. Sie werden unter dem Begriff „Epigenetik“ zusammengefasst. Zu den epigenetischen Veränderungen zählen unter anderem Methylierungen des Bausteins Cytosin. Die zusätzliche Methylgruppe verhindert, dass das betreffende Gen in einen Bauplan zur Herstellung neuer Eiweiße umgeschrieben wird.
Besonders fatal ist es, wenn durch zu viele Methylierungen Gene „stumm“ bleiben, die die Zellteilung steuern, das Wachstum kontrollieren oder für Reparaturen der Erbsubstanz sorgen – und damit den Weg für eine Krebserkrankung bereiten. In Krebszellen sind häufig die Tumorsuppressor-Gene durch Methylierung inaktiviert. Ein Ziel der Krebsforscher ist es daher, die übermäßige Methylierung zu unterbinden.
Im Fokus der Arbeit des DKFZ-Nachwuchswissenschaftlers Dr. rer. nat. Frank Lyko stehen die DNS-Methyltransferasen, die normale Cytosin-Bausteine mit Methylgruppen ausstatten. Diese Enzyme spielen eine entscheidende Rolle bei der Übermethylierung in Tumorzellen. Auch Resistenzen gegen Chemotherapeutika liegt oftmals eine Übermethylierung zugrunde. Substanzen wie 5-Aza-Desoxycytidin (DAC) hemmen die Methyltransferasen, allerdings erweist sich DAC als toxisch für gesunde Zellen.
Durch computergestützte Modellierung konnte das Team von Lyko das Enzym dreidimensional darstellen und die Struktur für einen exakt passenden Hemmstoff ableiten. Der Inhibitor RG108 verringert die Aktivität der Methyltransferasen in verschiedenen Krebszellkulturen. Die Wissenschaftler zeigten, dass sich der Methylierungsgrad von verschiedenen Tumorsuppressor-Genen verringerte und die schützenden Gene dadurch reaktiviert wurden. Andere Bereiche der DNA, deren Methylierungsmuster als wichtig für die Stabilität der Chromosomen gilt, waren dagegen nicht von der Wirkung des RG108 betroffen.
Epigenetische Therapie
Dies erklärt die gute Verträglichkeit der Substanz und zeigt, dass RG108 der derzeit einzige verfügbare Inhibitor ist, der durch chemische Modifikationen gezielt in seiner pharmakologischen Wirksamkeit weiterentwickelt werden kann. „Wir haben damit eine Substanz in der Hand, die das Potenzial hat, zum Ausgangspunkt für die Entwicklung einer ganz neuen Klasse von Krebsmedikamenten zu werden“, sagte Lyko.
So hat das DKFZ im Rahmen eines Lizenzabkommens mit der britischen Stiftung Cancer Research UK eine Vielzahl von RG108-Derivaten hergestellt und auf ihre Aktivität hin untersucht. Die avisierte epigenetische Therapie zielt nicht darauf ab, entartete Zellen abzutöten, sondern sie umzuprogrammieren. „Da die DNA nach Zellteilung in jeder Tochterzelle zur Hälfte alt und zur Hälfte neu ist, bedeutet eine Hemmung der Methylierung, dass sich das Erbgut – zumindest auf der Ebene der Epigenetik – wieder normalisiert.“ Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

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