ArchivDeutsches Ärzteblatt13/2006Evidenzbasierte medikamentöse Therapie der Alzheimer-Erkrankung: Schlusswort
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LNSLNS Müller-Oerlinghausen darauf hin, dass Therapieeffekte bei der Alzheimer-Erkrankung – wie bei vielen anderen Erkrankungen auch – „sensu strictu“ nur für einen im Vergleich zur Erkrankungsdauer kurzen Zeitraum gesichert sind. Langfristige placebokontrollierte Studien mit Antidementiva werden jedoch, dies ist weltweite Praxis, von Ärzten und Ethikkommissionen als unethisch bewertet. Metaanalysen offener Anschlussstudien weisen auf eine langzeitig verbesserte Leistungsfähigkeit und Entlastung von Angehörigen und der Gesellschaft hin (2), haben aber eigene methodische Probleme. Solche methodischen Probleme haben auch Studien, die die Wirksamkeit der Antidementiva infrage zu stellen scheinen. Die von Schulze aufgeführte AD2000-Studie (3) verletzte ihren eigenen initialen Studienplan, schloss nicht genügend Patienten ein und benutzte einen für Patienten mit geringer Institutionalisierungswahrscheinlichkeit ungeeigneten Endpunkt. Eine kürzlich erschienene methodenkritische Arbeit (4), auf die Wedig verweist, scheint generell die Wirksamkeit der Antidementiva infrage zu stellen. Die verwendeten Bewertungskriterien und deren Anwendung (beispielsweise wurden von 412 Studien pauschal bis auf 19 alle weiteren ausgeschlossen) sind methodisch jedoch nicht unbedenklich. In der Gesamtschau sehen die Experten der Zulassungsbehörden, nationale und internationale Fachgesellschaften und Patientenorganisationen sowie die Autoren der hier diskutierten Übersichtsarbeit die Wirksamkeit der Antidementiva als nachgewiesen an.
Der Wunsch von Egidi und anderen nach einer Kontrolle von Therapieeffekten für einzelne Patienten – Erfolgskontrolle genannt – ist ärztlich äußerst sinnvoll. Allerdings ist mit den jetzt zur Verfügung stehenden Verfahren die Wirksamkeit oder Unwirksamkeit am einzelnen Patienten methodisch nicht hinreichend nachweisbar oder widerlegbar. Der Mini-Mental-Test, wie von Planz-Kuhlendahl vorgeschlagen, eignet sich nicht zur Verlaufskontrolle (1), und eine reliable Verlaufsmessung für einzelne Patienten ist auch bei anderen psychometrischen Tests nicht möglich (5).
Die AKdÄ empfiehlt: „Die Therapiekontrolle erfolgt idealerweise auf mehreren Ebenen. Dazu können psychometrische Testverfahren sowie die strukturierten Interviews […] , die zur Veränderungsmessung geeignet sind, angewendet werden.“ Diese Empfehlung ist nicht praktikabel: Der Aufwand für multidimensionale Testung ist hoch, die Reliabilität der einzelnen Tests im Verlauf nicht gesichert, und standardisierte Algorithmen für die Bewertung der Verlaufsmessung auf mehreren Ebenen fehlen. Wie soll entschieden werden, wenn ein Teil der Verfahren eine Verschlechterung ein anderer Teil eine Verbesserung zeigt? Die Variabilität des Verlaufs der Alzheimer-Erkrankung und weitere Einflussgrößen bedingen, dass psychometrische Messungen für Verlaufsuntersuchungen an Patientengruppen sinnvoll sind, nur bedingt aber für den Einzelfall. Nach dem Gesetz der großen Zahl wird in großen Gruppen das Rauschen durch nicht kontrollierbare Variable (wie „Tagesform“) herausgemittelt. Daher ist in der Gruppe ein Unterschied von 4 Punkten signifikant, für das Individuum nicht.
Bei chronischen neurodegenerativen Erkrankungen ist wegen ihres progredienten und variablen Verlaufes und der moderaten Wirksamkeit der vorhandenen Therapieoptionen ein Wirksamkeitsnachweis am einzelnen Patienten erschwert. Um hierfür ein weiteres Beispiel zu nennen: Für eine andere neurodegenerative Erkrankung, die amyotrophe Lateralsklerose, wird selbst in der Gruppe kein funktioneller Parameter durch die Behandlung mit Riluzol signifikant verbessert, und der Gruppeneffekt einer Verlängerung der Überlebenszeit ist am einzelnen Patienten nicht zu beweisen. Evidenzbasierte Medizin stößt hier für die Behandlung des einzelnen Patienten an die methodischen Grenzen ihrer Erkenntnis.
Meyer weist auf etwas hin, was „Experten konsensuell als Minimum klinischer Relevanz definieren“. Anders als „Wirksamkeit“ ist nach unserer Meinung der normative Begriff „Relevanz“ nicht wissenschaftlich zu definieren. Die Frage an die Gesellschaft ist, und hierauf weist Synofzik mit der Frage nach der Allokation knapper Ressourcen hin, ob eine Gesellschaft sich alle wirksamen Therapien leisten will oder kann. Diese Frage umfasst mehr als Therapiebewertung nach evidenzbasierten Kriterien, liegt aber wohl implizit der Diskussion um „Relevanz“ und „Nutzen“ der Therapie mit Antidementiva zugrunde.
Die Deklaration von Honoraren folgt der üblichen in der angelsächsischen Literatur schon lang geforderten Transparenz und besagt nichts über eine mögliche Beeinflussung; sie wird im angelsächsischen Bereich auch nicht als solche bewertet.
Zusammenfassend stimmen die Autoren vorbehaltlos zu, dass die Therapie von Patienten mit Alzheimer-Erkrankung verbessert werden muss. In praxi geschieht dies durch die ärztliche Kunst, die vorliegende systematische Evidenz auf den individuellen Patienten anzuwenden und erstreckt sich von dieser Grundlage auf die Notwendigkeit, auch dort für den einzelnen Patienten handeln zu müssen und können, wo die systematische wissenschaftliche Evidenz lückenhaft ist. Solange Studien fehlen, die die Unwirksamkeit der Therapie für Untergruppen von Alzheimer-Patienten belegen, sollte jeder Patient mit der Diagnose einer Alzheimer-Erkrankung nach individueller Prüfung der Verträglichkeit entsprechend aktueller Leitlinien im leichten bis mittelschweren Stadium mit cholinerger Medikation und im mittelschweren bis schweren Stadium mit antiglutamaterger Medikation früh, dauerhaft und mit ausreichender Dosierung behandelt werden (6). Die Medikation sollte in Ermangelung systematischer Evidenz unter individueller ärztlicher Einschätzung des gesamten Krankheitsverlaufes und der fremdanamnestischen Angaben fortgeführt werden, bis entweder ein schweres Stadium erreicht ist, Nebenwirkungen/ Unverträglichkeiten auftreten oder ein atypischer Verlauf die Diagnose in Zweifel zieht. Der jetzige Widerspruch zwischen der rationalen Anwendung evidenzbasierter Erkenntnis und der ärztlichen Maxime einer individuellen Erfolgskontrolle wird erst mit verbesserter Methodik der Therapiekontrolle am einzelnen Patienten aufzulösen sein.

Literatur
1. Clark CM, Sheppard L, Fillenbaum GG, Galasko D, Morris JC, Koss E, Mohs R, Heyman A: Variability in annual Mini-Mental State Examination score in patients with probable Alzheimer’s disease: a clinical perspective of data from the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease: Arch.Neurol 1999; 56: 857–62.
2. Geldmacher DS: Long-term cholinesterase inhibitor therapy for Alzheimer’s disease: practical considerations for the primary care physician: Prim Care Companion. J Clin Psychiatry 2003; 5: 251–9.
3. Courtney C, Farrell D, Gray R et al.: Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial: Lancet 2004; 363: 2105–15.
4. Kaduszkiewicz H, Zimmermann T, Beck-Bornholdt HP, van den Bussche H: Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer’s disease: systematic review of randomised clinical trials: BMJ 2005; 331: 321–7.
5. Morris JC, Edland S, Clark C et al.: The consortium to establish a registry for Alzheimer’s disease (CERAD). Part IV. Rates of cognitive change in the longitudinal assessment of probable Alzheimer’s disease: Neurology 1993; 43: 2457–65.
6. Riepe MW, Frolich L, Benesch R: Neurodegenerative Demenzen, In: HC Diener, N Putzki, P Berlit, eds.: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie Stuttgart: Thieme-Verlag 2005; 144–52.

Prof. Riepe hat Vortragshonorare und Studienunterstützung von AstraZeneca, Janssen-Cilag, Eisai, Pfizer, Merz, Novartis und Lundbeck erhalten. Die anderen Autoren der Diskussionsbeiträge erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Prof. Dr. med. Dipl.-Phys. Matthias W. Riepe
Klinik und Hochschulambulanz für
Psychiatrie und Psychotherapie
Charité Universitätsmedizin Berlin
Campus Benjamin Franklin
Eschenallee 3
14050 Berlin
1.
Clark CM, Sheppard L, Fillenbaum GG, Galasko D, Morris JC, Koss E, Mohs R, Heyman A: Variability in annual Mini-Mental State Examination score in patients with probable Alzheimer’s disease: a clinical perspective of data from the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease: Arch.Neurol 1999; 56: 857–62. MEDLINE
2.
Geldmacher DS: Long-term cholinesterase inhibitor therapy for Alzheimer’s disease: practical considerations for the primary care physician: Prim Care Companion. J Clin Psychiatry 2003; 5: 251–9. MEDLINE
3.
Courtney C, Farrell D, Gray R et al.: Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial: Lancet 2004; 363: 2105–15. MEDLINE
4.
Kaduszkiewicz H, Zimmermann T, Beck-Bornholdt HP, van den Bussche H: Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer’s disease: systematic review of randomised clinical trials: BMJ 2005; 331: 321–7. MEDLINE
5.
Morris JC, Edland S, Clark C et al.: The consortium to establish a registry for Alzheimer’s disease (CERAD). Part IV. Rates of cognitive change in the longitudinal assessment of probable Alzheimer’s disease: Neurology 1993; 43: 2457–65. MEDLINE
6.
Riepe MW, Frolich L, Benesch R: Neurodegenerative Demenzen, In: HC Diener, N Putzki, P Berlit, eds.: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie Stuttgart: Thieme-Verlag 2005; 144–52.
1. Clark CM, Sheppard L, Fillenbaum GG, Galasko D, Morris JC, Koss E, Mohs R, Heyman A: Variability in annual Mini-Mental State Examination score in patients with probable Alzheimer’s disease: a clinical perspective of data from the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease: Arch.Neurol 1999; 56: 857–62. MEDLINE
2. Geldmacher DS: Long-term cholinesterase inhibitor therapy for Alzheimer’s disease: practical considerations for the primary care physician: Prim Care Companion. J Clin Psychiatry 2003; 5: 251–9. MEDLINE
3. Courtney C, Farrell D, Gray R et al.: Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial: Lancet 2004; 363: 2105–15. MEDLINE
4. Kaduszkiewicz H, Zimmermann T, Beck-Bornholdt HP, van den Bussche H: Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer’s disease: systematic review of randomised clinical trials: BMJ 2005; 331: 321–7. MEDLINE
5. Morris JC, Edland S, Clark C et al.: The consortium to establish a registry for Alzheimer’s disease (CERAD). Part IV. Rates of cognitive change in the longitudinal assessment of probable Alzheimer’s disease: Neurology 1993; 43: 2457–65. MEDLINE
6. Riepe MW, Frolich L, Benesch R: Neurodegenerative Demenzen, In: HC Diener, N Putzki, P Berlit, eds.: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie Stuttgart: Thieme-Verlag 2005; 144–52.

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