ArchivDeutsches Ärzteblatt14/2006Kardiovaskuläre Endpunktstudien in der Therapie des Typ-2-Diabetes-mellitus

MEDIZIN

Kardiovaskuläre Endpunktstudien in der Therapie des Typ-2-Diabetes-mellitus

Cardiovascular outcome studies in type 2 diabetes therapy

Dtsch Arztebl 2006; 103(14): A-934 / B-791 / C-765

Seufert, Jochen

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LNSLNS Zusammenfassung
Typ-2-Diabetiker sind zumeist kardiovaskuläre Hochrisikopatienten. Im Gegensatz zur Gruppe der Antihypertensiva und Statine sind für die Therapie mit Antidiabetika nur wenige Daten verfügbar, die in Bezug auf Mortalität und kardiovaskuläre Endpunkte zu neuen evidenzbasierten Erkenntnissen führen. Es liegen fünf prospektive kontrollierte Studien vor, die auf Endpunkte wie mikrovaskuläre Komplikationen, makrovaskuläre Erkrankungen und/oder Sterblichkeit ausgerichtet sind: die University Group Diabetes Program Study (UGDP), die Kumamoto-Studie, die United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), die Steno-2-Studie und die PROactive-Studie. Aus diesen Untersuchungen lässt sich ableiten, dass eine intensive Blutzuckersenkung – unabhängig von der Art der medikamentösen Therapie (UKPDS) – beziehungsweise eine intensivierte Insulintherapie (Kumamoto) sowie vor allem eine multifaktorielle intensive Behandlung aller Begleitfaktoren des metabolischen Syndroms (Steno-2) das kardiovaskuläre Risiko von Typ-2-Diabetikern in unterschiedlichem Ausmaß senken kann. Mit Ausnahme von Metformin (UKPDS) und Pioglitazon (PROactive) sind positive Einzeleffekte der übrigen Antidiabetika auf kardiovaskuläre Endpunkte jedoch durch die Studienergebnisse bislang nicht valide belegt. In den nächsten Jahren werden für neuere Antidiabetika weitere kardiovaskuläre Studienergebnisse erwartet.

Schlüsselwörter: Diabetes mellitus, Typ-2-Diabetes, evidenzbasierte Medizin, Antidiabetikum, kardiovaskuläres Risiko, Therapiestudie

Summary
Cardiovascular outcome studies in type 2 diabetes therapy
Patients suffering from type 2 diabetes are at increased risk of cardiovascular disease. Unlike statins and antihypertensive drugs, few evidence based data exist on the effects of hypoglycaemic agents on mortality and cardiovascular endpoints. Five prospective controlled studies to date have examined endpoints such as microvascular complications, macrovascular diseases and mortality in type 2 diabetic patients. These studies are the University Group Diabetes Program (UGDP), the Kumamoto study, the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), the Steno-2 study, and recently the PROactive study. These studies show that rigorous lowering of blood glucose (independent from the type of medication – UKPDS), intensive (versus conventional) insulin therapy (Kumamoto) and especially multifactorial intensive treatment of all features of the metabolic syndrome (hypertension, obesity, dyslipoproteinemia) (Steno-2) are to varying degrees associated with a reduction of cardiovascular risk in type 2 diabetic patients. With the exception of metformin (UKPDS) and pioglitazone (PROactive), however, these studies do not show positive individual effects of the other hypoglycaemic agents on cardiovascular endpoints. This picture may change in the future, as further results from studies with new hypoglycaemic agents are expected.

Key words: diabetes mellitus, type 2 diabetes, evidence based medicine, hypoglycaemic agents, cardiovascular risk, therapeutic study

In Deutschland sind nach konservativer Bewertung etwa fünf Millionen Personen am Diabetes mellitus Typ 2 erkrankt, die Dunkelziffer ist vermutlich hoch. Mit einem deutlichen Anstieg in den nächsten Jahren ist zu rechnen. Die Versorgungsqualität für Typ-2-Diabetiker ist nach wie vor unzureichend.
In den letzten Jahren ist besonders das hohe kardiovaskuläre Risiko in den Mittelpunkt der Diskussion um geeignete Therapiestrategien gerückt. Die Gruppe der Typ-2-Diabetiker ist im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung mit einem zwei- bis vierfach erhöhten Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK) und einem drei- bis siebenfach erhöhten Risiko für ein tödliches kardiales Ereignis belastet (1, 2). Circa 80 Prozent aller Todesfälle bei Typ-2-Diabetikern sind kardiovaskulär bedingt (3). Diese Zahlen wirken besonders bedrohlich vor dem Hintergrund, dass bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung des Typ-2-Diabetes bei nahezu der Hälfte aller Patienten makrovaskuläre Komplikationen nachweisbar sind (4). Für die Hochrisikogruppe der Typ-2-Diabetiker spielt daher neben Prävention und Früherkennung insbesondere auch die Optimierung medikamentöser Therapiemaßnahmen eine wichtige Rolle.
Im Zeitalter der evidenzbasierten Medizin wird die Therapieentscheidung nicht mehr allein von der Veränderung bestimmter Risikofaktoren, zum Beispiel vom Einfluss auf einzelne Surrogatparameter wie HbA1c oder Blutdruck, abhängig gemacht. Grundlage sind vielmehr Erkenntnisse aus der klinischen Forschung, die den Nutzen und die Sicherheit von Behandlungsmaßnahmen aus der Sicht des Patienten darstellen und dabei die Auswirkungen einer therapeutischen Maßnahme auf Erkrankung, Sterblichkeit und Lebensqualität beschreiben (5). Für die Behandlung des Typ-2-Diabetikers steht die Überlegung im Vordergrund, ob die gewählte Intervention tatsächlich das „Outcome“ des Patienten verbessert, also ob klinische Endpunkte wie Herzinfarkt, Schlaganfall und Tod durch die Behandlungsmaßnahme verhindert werden können.
Endpunktstudien zu Medikamenten, die eine fundierte Datenlage zum kardiovaskulären Outcome bieten, liegen bisher fast ausschließlich im Bereich der Antihypertensiva und Statine vor. In der Vergangenheit waren Diabetiker in solchen Untersuchungen eher unterrepräsentiert, mittlerweile gibt es hierzu umfangreiche Studien. Ein Beispiel ist die Heart Protection Study (HPS): Hier befanden sich unter den Patienten fast 6 000 Diabetiker, die als eigene Subgruppe ausgewertet wurden. Etwas mehr als die Hälfte der Patienten wies zu Studienbeginn bereits eine kardiovaskuläre Vorerkrankung auf. Die tägliche Einnahme von 40 mg Simvastatin reduzierte nach circa fünfjähriger Beobachtungsdauer das Risiko tödlicher und nichttödlicher Herzinfarkte, koronarer Todesfälle sowie für Schlaganfälle und Revaskularisierungen signifikant („number needed to treat, NNT = 21) (Kasten) (6). CARDS ist eine kardiovaskuläre Primärpräventionsstudie bei Typ-2-Diabetikern. In dieser Untersuchung war bei keinem der 2 838 Teilnehmer zu Beginn der Untersuchung eine kardiovaskuläre Erkrankung bekannt. Nach einer mittleren Beobachtungsdauer von vier Jahren wurde unter Atorvastatin 10 mg täglich das Risiko für ein makroangiopathisch bedingtes Ereignis deutlich reduziert (NNT = 32) (7).
Studienauswahl
Für die Behandlung mit Antidiabetika sind bisher nur sehr eingeschränkt Daten verfügbar, die zu Mortalität und kardiovaskulärem Outcome Schlussfolgerungen zulassen. Der Autor hat eine Medline-Recherche für die Jahre 1980 bis 2005 durchgeführt: Erfasst wurden englischsprachige Originalarbeiten zu kontrollierten randomisierten Interventionsstudien, in denen der Einfluss einer antidiabetischen Medikation auf makro- und mikrovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern prospektiv untersucht wurden. Dabei wurden fünf Studien identifiziert, die den genannten Kriterien entsprechen: die University Group Diabetes Program Study (UGDP), die Kumamoto-Studie, die United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), die Steno-2-Studie und die PROactive-Studie (Tabelle).
Je nach Studie wurde der Effekt einer Intervention auf das kardiovaskuläre Risiko anhand unterschiedlicher klinisch relevanter makrovaskulärer primärer Endpunkte definiert. Beispielsweise waren dies kardiovaskuläre Mortalität, Häufigkeit von Myokardinfarkten und/ oder Schlaganfällen, Notwendigkeit zur Amputation oder koronaren Revaskularisation beziehungsweise ein kombinierter Endpunkt aus den genannten Risikoparametern. Im Folgenden werden die Studienergebnisse zusammengefasst und diskutiert.
Kardiovaskuläre Endpunktstudien
University Group Diabetes
Program Study
Diese Studie fand in den 1960er- und 1970er-Jahren in den USA mit mehr als 1 000 Patienten statt. Typ-2-Diabetiker wurden prospektiv randomisiert behandelt, und zwar in Monotherapie mit einem Biguanid (Phenformin), einem Sulfonylharnstoff (Tolbutamid), einer fixen Insulindosis, einer variablen Insulindosis oder mit Placebo (nur Diät). Der Beobachtungszeitraum betrug im Mittel fast 13 Jahre. Ein kardiovaskulärer Nutzen der verwendeten antihyperglykämischen Medikamente hinsichtlich Mortalität, Herzinfarktrate, Schlaganfall oder Amputation wurde unter keiner der genannten antidiabetischen Therapiemaßnahmen im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt (810). Im Gegenteil: die statistischen Berechnungen ergaben sogar ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei einer Behandlung mit Tolbutamid und Phenformin, weil in diesen Behandlungsgruppen im Vergleich zu rein diätetisch behandelten Typ-2-Diabetikern beziehungsweise denen mit Insulin behandelten Patienten eine um 10 bis 30 Prozent erhöhte Mortalität durch Myokardinfarkte beobachtet wurde. Da der HbA1c damals noch nicht gemessen wurde, liefert die Studie keine Aussagen über die tatsächlich erreichte Kontrolle der Hyperglykämie durch die getesteten Behandlungsmodalitäten. Somit war die Studie ungeeignet, die Frage zu beantworten, ob eine intensive Senkung des Blutglucosespiegels tatsächlich mikro- und makrovaskuläre Komplikationen (Endpunkte) – wie in späteren Studien belegt – verhindert. Dies wird als wesentliche Kritik an der UGDP-Studie herangezogen, womit die Aussagekraft dieser Untersuchung bezüglich der kardiovaskulären Ergebnisse infrage gestellt wird.
United Kingdom Prospective
Diabetes Study
1977 wurde mit der UK Prospective Diabetes Study die bisher größte unabhängige Langzeitstudie gestartet, die verschiedene Therapieansätze bei Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes vergleicht: 5 102 Patienten wurden prospektiv randomisiert in eine Behandlungsgruppe mit intensiver Blutzuckersenkung (Ziel-Nüchternblutzucker < 6 mmol/L) durch multimodale Medikation und eine zweite Behandlungsgruppe mit konventioneller Therapie (Ziel-Nüchternblutzucker < 15 mmol/L) und über durchschnittlich zehn Jahre unter nichtmedikamentöser Basistherapie (Diät), Sulfonylharnstoff, Metformin, Insulin oder einer Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff und Metformin beobachtet. Während in allen Therapiegruppen innerhalb des ersten Studienjahres eine HbA1c-Senkung erreicht wurde, zeichnete sich in den darauf folgenden Jahren wiederum eine kontinuierliche Verschlechterung der Glykämiekontrolle ab. Die Ergebnisse der UKPDS belegen allerdings klar, dass eine Verbesserung der Diabeteseinstellung das Risiko für mikrovaskuläre Folgeschäden beim Typ-2-Diabetiker deutlich reduziert. Dabei erwies sich für die mikrovaskuläre Prognose nicht die Art der medikamentösen Therapie, sondern das Ausmaß der Blutzuckersenkung als entscheidend. Dies unterstreicht die Tatsache, dass die Senkung der Hyperglykämie das primäre therapeutische Ziel bei der Behandlung des Typ-2-Diabetes darstellen muss und erst sekundär die Art des medikamentösen oder nichtmedikamentösen Therapieprinzips relevant ist. Hierdurch lässt sich auch erklären, warum in der UKPDS im Einzelfall eine diätetische Blutzuckersenkung gleichwertig mit beispielsweise einer antihyperglykämischen Therapie durch Insulin war. Im Vergleich zur konventionell (Diät) behandelten Gruppe ergab sich bei intensivierter Blutzuckereinstellung (Metformin, Sulfonylharnstoff oder Insulin) ebenfalls
eine Tendenz zur Verringerung makrovaskulärer Komplikationen wie zum
Beispiel der Herzinfarkthäufigkeit. Allerdings erreichte der Einfluss auf kardiovaskuläre Endpunkte während des zehnjährigen Beobachtungszeitraums keine statistische Signifikanz (11). Dies liegt wahrscheinlich unter anderem daran, dass in der Studienpopulation ausschließlich „neu diagnostizierte“ Typ-2-Diabetiker einbezogen wurden und deshalb im Verlauf der Studie die Beobachtungszeit für die Progression der makrovaskulären Komplikationen noch zu kurz war, um statistisch signifikante Unterschiede zu erkennen.
In einer Teilstudie der UKPDS wurde Metformin bei 342 übergewichtigen Typ-2-Diabetikern eingesetzt. Hier konnte neben einer Senkung der Gesamtzahl diabetischer Komplikationen auch eine signifikante Reduktion von Myokardinfarkten sowie eine Abnahme der diabetesbedingten und der Gesamtsterblichkeit erreicht werden (12). Diese Ergebnisse liefern trotz geringer Fallzahl Hinweise auf mögliche protektive Effekte von Metformin, die über den Einfluss auf diabetesbedingte Endpunkte hinausgehen. Um hierzu eine abschließende Aussage treffen zu können, müsste eine große randomisierte kardiovaskuläre Endpunktstudie für die Substanz initiiert werden.
Kumamoto-Studie
Im Mittelpunkt der Anfang der 1990er-Jahre in Japan durchgeführten Kumamoto-Studie stand der prospektiv randomisierte Vergleich zwischen einer konventionellen Insulinbehandlung (täglich ein bis zwei Injektionen eines Intermediärinsulins) und einer intensivierten Therapie (täglich drei oder mehr Injektionen eines kurzwirksamen Insulins) bei Typ-2-Diabetikern. Nach einer Beobachtungsdauer von im Mittel sechs Jahren zeigte sich in der Gruppe mit intensivierter Insulintherapie im Vergleich zur Kontrollgruppe eine deutliche Reduktion bei den mikrovaskulären Endpunkten. Da der Einfluss auf das kardiovaskuläre Outcome in dieser Studie nicht prospektiv erfasst wurde, sondern nur retrospektiv eine Analyse der makrovaskulären Komplikationen erfolgte, sind keine entsprechend validierten Aussagen zum Einfluss der eingesetzten Therapiestrategien auf kardiovaskuläre Endpunkte verfügbar (13). Bei der Beurteilung der Ergebnisse aus der Kumamoto-Studie ist außerdem zu berücksichtigen, dass lediglich 110 Patienten teilgenommen hatten und es sich um nicht übergewichtige – und damit für den europäischen Typ-2-Diabetiker untypische – Patienten handelte (der mittlere BMI-Wert betrug 20,4 kg/m2).
Steno-2-Studie
160 Typ-2-Diabetiker mit konstanter Mikroalbuminurie wurden in der Steno-2-Studie acht Jahre lang am Steno-Diabetes-Zentrum in Kopenhagen therapiert. Die Patienten wurden in zwei Therapiegruppen prospektiv randomisiert. Die Kontrollgruppe erhielt eine konventionelle Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 und der Begleitfaktoren des metabolischen Syndroms (Dyslipoproteinämie, arterielle Hypertonie, Übergewicht), angelehnt an dänische Leitlinien. Die Interventionsgruppe basierte auf einem intensiven multifaktoriellen Therapiekonzept aller kardiovaskulärer Risikofaktoren. Die Wissenschaftler gingen der Frage nach, ob sich die Therapiearme im Hinblick auf Tod durch ein kardiovaskuläres Ereignis, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Revaskularisation und Amputation unterschieden (kombinierter primärer Endpunkt).
Die intensive multifaktorielle Therapie beinhaltete folgende Interventionen:
- Ernährungsberatung und Anleitung zu körperlicher Aktivität (30 min drei- bis fünfmal wöchentlich) und Ernährungsumstellung (< 30 Prozent Fettzufuhr)
- Nikotinkarenz
- unabhängig von der Blutdruckhöhe Gabe eines ACE-Hemmers beziehungsweise eines Sartans (Hemmer des AT1-Rezeptors, beispielsweise Losartan)
- Gabe von Vitaminen und Spurenelementen (Vitamine C, E, Folsäure, Chrom)
- Aspirin 150 mg täglich
- Intensive Behandlung der Hyperglykämie (Metformin, Gliclazid, Insulin und Kombinationen
- Intensive Hypertoniebehandlung (Thiazide, Ca2+-Antagonisten, Betablocker)
- Intensive Lipidtherapie (Statine, Fibrate)
Die Ergebnisse der Steno-2-Studie belegen den Erfolg eines multifaktoriellen Therapieansatzes und der strengen Festlegung therapeutischer Zielwerte: In der Gruppe mit multifaktorieller Intervention wurden das makro- und auch das mikrovaskuläre Risiko um jeweils etwa die Hälfte reduziert (14). Der Einfluss einzelner Interventionen auf das Gesamtergebnis bleibt bei dieser Studie allerdings unklar.
PROactive-Studie
Bei der PROactive (PROspective PioglitAzone Clinical Trial in MacroVascular Events) Studie handelt es sich um eine prospektive, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie, gesponsert von Takeda Pharma und Eli Lilly, in der der Effekt einer Behandlung mit Pioglitazon auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulären Gefäßrisiko untersucht wurde. In diese Studie wurden in 321 Studienzentren in 19 europäischen Ländern insgesamt 5 238 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulären Risiko eingeschlossen (15). Patienten konnten nur dann rekrutiert werden, wenn eine kardiovaskuläre Erkrankung dokumentiert vorbestand (Myokardinfarkt, Apoplex, objektiver KHK-Nachweis im Herzkatheter, Zustand nach
PTCA oder AVCB, akutes Koronarsyndrom, symptomatische pAVK). Die eingeschlossenen Patienten wurden erfolgreich randomisiert in eine Behandlungsgruppe mit Pioglitazon 45 mg und eine Placebogruppe (n = 2 633). Pioglitazon oder Placebo wurden in beiden Gruppen zusätzlich zur maximalen antidiabetischen und kardiovaskulären Medikation, welche entsprechend der derzeit gültigen Leitlinien durchgeführt werden sollte,
zusätzlich verordnet (Sekundärprävention). Die mittlere Beobachtungszeit lag bei 36 Monaten. Der primäre Endpunkt war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Gesamtmortalität, nichttödlicher Myokardinfarkt (einschließlich stummer Myokardinfarkt), Apoplex, Beinamputation oberhalb des Knöchels, akutes Koronarsyndrom, kardiale Intervention einschließlich aortokoronarer Bypassoperation oder PTCA, sowie Revaskularisation der Beinarterien. Darüber hinaus wurde ein kardiovaskulärer, sekundärer Endpunkt prädefiniert, der die klinisch relevanten kardiovaskulären Ereignisse des primären Endpunktes (Gesamtmortalität, nichttödlicher Myokardinfarkt ausschließlich stummer Myokardinfarkt und Apoplex) beinhaltete.
Nach 36 Monaten war in der Placebogruppe bei 23,5 Prozent der Patienten ein kardiovaskuläres Ereignis des primären Endpunktes aufgetreten, während dies in der Pioglitazongruppe bei 21 Prozent der Patienten der Fall war – ein nichtsignifikanter Unterschied. Betrachtete man jedoch den prädefinierten kardiovaskulären sekundären Endpunkt so war dieser in der Placebogruppe bei 14,4 Prozent der Patienten versus 12,3 Prozent in der Pioglitazongruppe eingetreten, was einen signifikanten Unterschied in der multivariaten Auswertung (p = 0,027) mit einer relativen Risikoreduktion von 16 Prozent darstellt. Die absolute Risikoreduktion betrug somit 2,1 Prozent, woraus sich eine „number needed to treat“ (NNT) von 48 über drei Jahre errechnet (16). Dies bedeutet, dass 48 Typ-2 Diabetiker mit hohem kardiovaskulären Risiko über drei Jahre behandelt werden müssen, um ein lebensbedrohliches kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern. Diese NNT liegt ungefähr im gleichen Bereich von kardiovaskulären Endpunktstudien, in welchen Statine in der Sekundärprävention untersucht wurden. Die Pioglitazon-Behandlung wurde in der PROactive-Studie gut vertragen, wenngleich die Zahl der Herzinsuffizienzmeldungen und die Gewichtszunahme in der Pioglitazongruppe erhöht war, sodass der generelle klinische Nutzen einer Therapie mit Pioglitazon auch angesichts des nicht signifikanten primären Endpunktes bei diesen Patienten kontrovers diskutiert wird (17).
Ausblick
Für die Therapie des Typ-2-Diabetes-mellitus sind verschiedene Optionen verfügbar. Diese erstrecken sich von einer Umstellung der Ernährung und stärkerer regelmäßiger körperlicher Aktivität über die Einnahme oraler Antidiabetika bis zur Injektion von Insulin. Zahlreiche Studien haben belegt, dass alle genannten therapeutischen Strategien wirksam sind, indem sie die Konzentration des Blutzuckers senken. Ebenso besteht Konsens darüber, dass eine Optimierung der Diabeteseinstellung mikrovaskuläre Endpunkte deutlich reduziert. Ausschlaggebend ist dabei offensichtlich nicht wie, sondern dass der Blutzucker gesenkt wird.
Die Prognose des Typ-2-Diabetikers wird aber langfristig nicht nur durch das Auftreten mikroangiopathischer Komplikationen, sondern vor allem durch die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, also durch makrovaskulär bedingte Komplikationen bestimmt. Eine entscheidende Frage ist daher, ob mit den derzeit verfügbaren antidiabetischen Therapieoptionen langfristig auch die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität des Typ-2-Diabetikers reduziert werden kann. Die wissenschaftliche Datenlage zur Wirksamkeit einzelner Antidiabetika auf Endpunkte, wie zum Beispiel tödlicher und nicht-tödlicher Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom oder Apoplex, ist bisher jedoch wenig überzeugend.
Neuere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Glitazone (Thiazolidindione) hinsichtlich einer kardiovaskulär orientierten evidenzbasierten Medizin erfolgversprechend sein könnten. Glitazone beeinflussen gezielt die Insulinresistenz. Letztere ist nicht nur eine der wesentlichen pathophysiologischen Grundlagen der Typ-2-Diabeteserkrankung, sondern hat sich in den letzen beiden Jahrzehnten auch als entscheidendes Bindeglied zwischen Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen herausgestellt (1822). Eine Reihe von tierexperimentellen und klinischen Studien lieferten deutliche Hinweise für glucoseunabhängige Effekte der Glitazone auf das kardiovaskuläre System (23).
Erstmalig wurden für eine antidiabetische Substanzklasse direkt nach der Markteinführung im Jahr 2000 prospektive kardiovaskuläre Endpunktstudien bei mehr als 30 000 Patienten gestartet. Damit hat diese Substanzklasse im Vergleich zu den übrigen Antidiabetika sicherlich eine Vorreiterrolle in der kardiovaskulär ausgerichteten Diabetestherapie übernommen, indem Endpunktstudien frühzeitig initiiert wurden. PROactive liefert somit wichtige erste Endpunktergebnisse für Pioglitazon. Für eine abschließende Bewertung der Substanzgruppe der Glitazone hinsichtlich des kardiovaskulären Nutzens für die Hochrisikogruppe der Typ-2-Diabetiker müssen jedoch Ergebnisse aus weiteren großen, derzeit noch laufenden kardiovaskulären Endpunktstudien abgewartet werden.
Die Senkung des kardiovaskulären Risikos durch eine intensive Behandlung des Typ-2-Diabetes mit den übrigen Antidiabetika (Metformin, Acarbose, Sulfonylharnstoffe, Glinide, Insulin) hatte man sich auch bei deren Markteinführung erhofft. Jedoch fehlen zu einzelnen Substanzen entweder adäquate Endpunktstudien oder die Substanzen erfüllten nicht, mit Ausnahme von Metformin in der UKPDS, die initial in sie gesetzten Hoffnungen. Dies mag unter anderem daran liegen, dass diese Medikamente zwar in der Lage sind, den Blutzucker wirksam zu senken, aber wichtige pathophysiologische Grundlagen des metabolischen Syndroms, wie die Insulinresistenz, unbeeinflusst bleiben.
Trotz der Ergebnisse der UKPDS und der UGPD ist derzeit die Datenlage für Metformin, Sulfonylharnstoffe und Insulin hinsichtlich makrovaskulärer Endpunkte aus den genannten Gründen nicht ausreichend für eine abschließende Bewertung im Sinn der evidenzbasierten Medizin. Angesichts dieser bisher begrenzten wissenschaftlichen Evidenz wäre es deshalb wünschenswert, dass auch für andere antidiabetische Substanzen, wie Metformin, Sulfonylharnstoffe, Glinide und Insulin, eigene makrovaskuläre Outcome-Daten aus großen, prospektiven und kontrollierten Interventionsstudien vorliegen würden. Nur so kann die Diabetestherapie künftig evidenzbasierte Anforderungen erfüllen. Mittlerweile wurde für Insulin Glargin eine große Endpunktstudie gestartet, in der untersucht wird, ob und inwieweit die therapeutische Intervention bei Typ-2-Diabetikern die Zahl von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringert: In die ORIGIN-Studie, die auf fünf Jahre angelegt ist, sollen 10 000 Teilnehmer einbezogen werden. In der NAVIGATOR-Studie wird bei Patienten mit gestörter Glucosetoleranz geprüft, ob die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Valsartan und die Senkung der postprandialen Hyperglykämie durch Nateglinid die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität und die Diabetesprävalenz verringern kann. Erste Ergebnisse werden 2008 erwartet.
Fazit
Neben der therapeutischen Intervention auf der Ebene des Glucosestoffwechsels besteht eine wesentliche Herausforderung bei Typ-2-Diabetikern darin, effiziente Maßnahmen gegen die frühzeitige und starke Progression der Atherosklerose zu ergreifen.
Kontrollierte klinische Studien mit harten Endpunkten (wie Tod, Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, Apoplex) sind das wichtigste Instrument zum Wirksamkeitsnachweis einer Behandlungsmaßnahme und daher auch die wesentliche Grundlage für Therapieentscheidungen. Es ist zu hoffen, dass die Ergebnisse von Endpunktstudien künftig helfen werden, das hohe kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit metabolischem Syndrom und Typ-2-Diabetes bereits in der Frühphase der Erkrankung zu definieren und durch medikamentöse Intervention drastisch zu vermindern. Bis entsprechende Ergebnisse vorliegen, bleibt bei diesen Patienten die Annäherung an die Normoglykämie das primäre Ziel der antidiabetischen Behandlung.

Manuskript eingereicht: 9. 12. 2004, revidierte Fassung angenommen: 13. 2. 2006

Die Arbeit ist Herrn Prof. Dr. med. Klaus Wilms, em. Direktor der Medizinischen Poliklinik der Universität Würzburg gewidmet.

Priv.-Doz. Dr. Seufert hat Referentenhonorare von Bayer Vital GmbH, Lilly Deutschland GmbH, Novo Nordisk A/S, Pfizer Pharma GmbH, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH und Takeda Pharmaceutical Company erhalten.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(14): A 934–42.

Anschrift des Verfassers:
Priv. Doz. Dr. med. Jochen Seufert
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Klinikum der Universität Würzburg
Schwerpunkt Stoffwechsel, Endokrinologie
und Molekulare Medizin
Klinikstraße 6–8, 97070 Würzburg
E-Mail: j.seufert@mail.uni-wuerzburg.de
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