ArchivDeutsches Ärzteblatt14/2006Tumormarker beim malignen Melanom

MEDIZIN

Tumormarker beim malignen Melanom

Tumour markers in malignant melanoma

Dtsch Arztebl 2006; 103(14): A-943 / B-798 / C-771

Hein, Rüdiger; Bosserhoff, Anja; Ring, Johannes

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Zusammenfassung
Weltweit ist in den letzten 30 Jahren in der hellhäutigen Bevölkerung eine Zunahme des malignen Melanoms der Haut zu beobachten. So beträgt beispielsweise die geschätzte Inzidenz im Großraum München derzeit 14 bis 16 pro 100 000 Einwohner. Während die frühzeitig diagnostizierten Melanome meist durch chirurgische Exzision geheilt werden können, ist die Prognose des metastasierenden malignen Melanoms bis heute in der Regel infaust. Da immer noch etwa 20 Prozent der Melanompatienten trotz aller Früherkennungsprogramme an der Progression ihrer Erkrankung sterben, ist das Interesse an Laboruntersuchungen und bildgebenden Verfahren zur Untersuchung asymptomatischer Patienten mit Metastasen sehr groß. Für das maligne Melanom gab es bisher keinen, außerhalb von experimentellen und klinischen Studien stehenden Tumormarker. Dies hat sich seit einiger Zeit geändert. Es stehen nun kommerziell erhältliche Tumormarker wie S100β und das Protein „melanoma inhibitory activity“ (MIA) zur Verfügung. Auf diese sowie auf die Wertigkeit experimenteller Prognosefaktoren wird im Folgenden eingegangen.

Schlüsselwörter: malignes Melanom, Tumormarker, Hautkrebs, Metastasierung, Krebsdiagnostik, Prognose

Summary
Tumour markers in malignant melanoma
The incidence of malignant melanoma of the skin has increased in Caucasian populations over the last 30 years. The estimated incidence in the Munich area is currently 14 to 16 cases per 100,000 inhabitants. While early treatment by surgical excision is usually curative, the prognosis of the metastatic malignant melanoma remains poor. As around 20 per cent of melanoma patients die of advanced disease despite early detection programs, laboratory investigations and imaging procedures have an important role to play in asymptomatic patients with metastases. Until recently, tumor markers for malignant melanoma have been purely experimental. This has recently changed, with the advent of some commercially available tumor markers such as S100β and MIA („melanoma inhibitory activity“). This review discusses these tumor markers along with experimental prognostic markers.

Key words: malignant melanoma, metastases, tumour markers, skin cancer, cancer diagnosis, prognosis


Die Zahl der Neuerkrankungen am malignen Melanom der Haut ist weltweit in den letzten 30 Jahren in der hellhäutigen Bevölkerung gestiegen. Dies wird in Deutschland durch Inzidenz- und Überlebensraten von Melanompatienten sowohl durch die Daten des Krebsregisters Saarland als auch des Tumorzentrums München bestätigt. Die Einrichtungen haben über einen Beobachtungszeitraum von 28 Jahren (19701998) epidemiologische Daten von Patienten mit malignen Melanomen erfasst. So beträgt beispielsweise die geschätzte Inzidenz im Großraum München derzeit 14 bis 16 pro 100 000 Einwohner (1, 2).
Während die frühzeitig diagnostizierten Melanome meist durch chirurgische Exzision geheilt werden können, ist die Prognose des metastasierten malignen Melanoms bis heute in der Regel infaust. Die frühe Metastasierungsfähigkeit des malignen Melanoms ist ein klassisches Charakteristikum dieses Tumors (Abbildung a, b). Die molekularbiologischen Veränderungen bei der Entstehung von Melanomen aus Melanozyten sind bisher nur wenig bekannt.
Tumormarker
Da immer noch circa 20 Prozent der Melanompatienten trotz aller Früherkennungsprogramme an der Progression ihrer Erkrankung sterben, ist das Interesse an Laboruntersuchungen und bildgebenden Verfahren für die Untersuchung asymptomatischer Patienten zum Ausschluss der Metastasierung sehr groß (3). Metastasen im Abflussgebiet treten im Mittel nach 24, Fernmetastasen nach 33 Monaten auf (4). Es ist außerordentlich wichtig, eine Lymphknoten- beziehungsweise Organbeteiligung frühzeitig festzustellen (Grafik 1) (5). Hierbei sind insbesondere Laboruntersuchungen, die den Patienten nur wenig belasten, interessant.
Ein Melanom im Stadium III (Befall des regionären Lymphabflussgebietes) ist prognostisch günstiger als ein Melanom im Stadium IV (Organbefall) (Grafik 2). Innerhalb des Stadiums IV zeigen Hautmetastasen (Abbildung b) eine bessere Prognose als Lungenmetastasen, diese wiederum eine bessere Prognose als beispielsweise Leber- oder Hirnmetastasen (5). Es ist daher außerordentlich wichtig, eine Lymphknoten- beziehungsweise Organbeteiligung frühzeitig festzustellen, um eine adäquate metastasenorientierte Therapie einleiten zu können.
Gezielte Blutuntersuchungen zur Früherkennung von Metastasen waren jedoch bisher nicht erfolgreich. Unspezifische Parameter wie beispielsweise Lebertransaminasen, Lactatdehydrogenase (LDH) und Albumin erreichen erst im Spätstadium der Erkrankung auffällige Konzentrationen. Seit wenigen Jahren gibt es kommerziell erhältliche Tumormarker für das maligne Melanom, zum Beispiel
S100β und das Protein „melanoma inhibitory activity“ (MIA), die im peripheren Blut als unabhängige prognostische Parameter bei Patienten mit malignem Melanom geeignet zu sein scheinen.
Als Tumormarker werden im Blut oder in anderen Körperflüssigkeiten zirkulierende Makromoleküle verwendet, deren Auftreten oder Konzentrationsänderung in Beziehung mit der Entstehung und dem Wachstum von malignen Tumoren stehen. Idealerweise sezernieren Tumorzellen die Signalsubstanz erst nach ihrer malignen Transformation.
Ein Tumormarker sollte möglichst tumorspezifisch sein. Das heißt, ein Wert oberhalb eines so genannten Cut-Off (= oberer Grenzwert bei Gesunden) sollte ein Hinweis auf Tumorwachstum sein. Für die Interpretation von Tumormarkern gilt, dass ein Einzelwert nicht aussagekräftig ist, sondern stets die Tumormarkerkinetik beziehungsweise der Verlauf. Ein Spiegelabfall würde eine Tumorreduzierung beziehungsweise vollständige Tumorentfernung bedeuten; eine Spiegelpersistenz und ein Spiegelanstieg würden auf ein Rezidiv beziehungsweise eine Metastasierung hinweisen (6).
Eine Übersicht über mögliche Tumormarker beim malignen Melanom wird in der Tabelle gegeben. Im Folgenden wird auf die Marker, die sich noch in Erprobung befinden beziehungsweise deren Ergebnisse sich in Studien widersprüchlich darstellen, nicht eingegangen. Aufgrund mangelnder Spezifität und Sensitivität sowie der zum Teil schwierigen Bestimmungsmethodik ist die Determination von Zytokinen, Zytokinrezeptoren, Zelladhäsionsmolekülen, Substanzen des Melaninstoffwechsels oder von Enzymen wie der Lactatdehydrogenase und der neuronenspezifischen Enolase nur in Zusammenschau mit anderen Tumormarkern und Serumwerten sinnvoll. Der Schwerpunkt der Darstellung liegt daher auf den etablierten Tumormarkern S100β und MIA.
„Melanoma inhibitory activity“
Das Protein MIA wurde erstmals im Zellkulturüberstand der Melanomzelllinie HTZ-19d von der Arbeitsgruppe um Bogdahn nachgewiesen (7). Bei MIA handelt es sich um ein kleines Protein (11 kD), das von Melanomzellen in den Extrazellularum sezerniert wird (8). Bisherige funktionelle Analysen ergaben, dass MIA eine wichtige Rolle in der Regulation der Zelladhäsion spielt und die Metastasierung von Melanomen fördert (9).
MIA wird sehr stark von allen untersuchten Melanomzellen und Melanomzelllinien exprimiert. In malignen Tumoren zeigte sich eine ausgeprägte, spezifische Expression von MIA in melanozytären Tumoren. Im Normalgewebe wurde MIA nur in differenzierten Knorpelzellen gefunden, nicht jedoch in Melanozyten, Fibroblasten oder Keratinozyten aus normaler Haut (10). Im Vergleich zwischen Haut, melanozytären Nävi, primären Melanomen und Melanommetastasen korrelierte der Anstieg der MIA-Expression mit der Progression der Erkrankung. Da es sich bei MIA um ein sezerniertes Protein handelt, wurde untersucht, ob MIA im Serum von Melanompatienten nachgewiesen werden kann und ob es sich aufgrund eines spezifischen Expressionsmusters als Tumormarker des malignen Melanoms eignet (11).
MIA-Serumwerte werden mithilfe eines quantitativen, nicht radioaktiven ELISA („enzyme-linked immunosorbent assay“) gemessen. In mehreren Kontrollgruppen von gesunden Spendern konnte gezeigt werden, dass die MIA-Werte einer Gauß-Verteilung folgen. Im eigenen Klinikum wurde der obere Normalwert entsprechend der 97. Perzentile auf 10,0 ng/mL festgelegt.
Bei 94 Prozent der Patienten mit metastasierten malignen Melanomen im Stadium III (Lymphknotenmetastasen) und/oder im Stadium IV (Fernmetastasen) wurden präoperativ positive MIA-Serumwerte gemessen. Acht Prozent der Seren von Patienten mit Primärtumoren (Stadium I) und 25 Prozent mit Primärtumoren im Stadium II waren MIA-positiv. Um die Spezifität des ELISA zu kontrollieren, wurden Seren verschiedener Patientengruppen analysiert. Es zeigten zum Beispiel 50 Seren von Patienten mit Sepsis keine erhöhten MIA-Werte, sodass eine Steigerung der MIA-Serumwerte durch eine Aktivierung des Immunsystems ausgeschlossen werden konnte (9). Auch Patienten mit metastasierenden Tumoren wie Mamma-, Prostata-, Kolonkarzinomen und anderen hatten nur in wenigen Fällen – im Finalstadium der Erkrankung – erhöhte MIA-Serumwerte (e1).
Bei der Untersuchung der Serumwerte von Patienten mit malignem Melanom im Stadium I beziehungsweise II ergab sich keine Korrela-
tion zwischen den gemessenen MIA-Serumwerten und der Tumordicke (12). Weiterführende Studien müs-
sen klären, ob dünne Primärtumoren, die aber viel MIA produzieren, eine schlechtere Prognose bedeuten, als die Primärtumoren, die wenig MIA produzieren.
Nach chirurgischer Entfernung von Melanommetastasen bei Patienten im Stadium III und IV war bei allen Patienten ein deutlicher Abfall des Serumwertes zu verzeichnen. Exemplarisch zeigte sich dies bei dem Patienten (A) mit isolierten Leberfiliae. Nach chirurgischer Entfernung der Metastasen ließ sich bereits nach drei Tagen ein deutlicher Abfall in den Serumwerten verfolgen. Bei dem Patienten (B) spiegelt die kontinuierliche Zunahme der MIA-Serumwerte eine sich generalisierende Metastasierung wider (Leber-, Lungen- und Hirnfiliae) (Grafik 2). Um die Möglichkeit eines Nutzens des MIA-Nachweises in der Verlaufskontrolle zu testen, wurden verschiedene Patienten mit malignem Melanom im Therapieverlauf mehrfach untersucht. Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, zeigten sinkende MIA-Werte, wohingegen bei Patienten mit fortschreitendem Erkrankungsverlauf während oder nach der Therapie die MIA-Werte im Serum anstiegen (12, 13). Diese Daten weisen daraufhin, dass eine Veränderung der Tumorlast durch Therapieverfahren über die Bestimmung von MIA im Serum verfolgt werden kann.
S100β
S100-Proteine umfassen eine Gruppe calciumbindender saurer Proteine, denen unter anderem eine Rolle bei der Entfaltung der intrazellulären Botenfunktion von Calcium zukommt. Man kennt heute mindestens 17 verschiedene S100-Proteine. S100 ist ein seit längerem etablierter immunhistopathologischer Marker zur Identifizierung maligner Melanome (14, 15, e2). In letzter Zeit hat S100 zusätzlich als Serummarker für das maligne Melanom Beachtung gefunden. Mehrere Studien belegen seine potenzielle Bedeutung in der Ausbreitungsdiagnostik und als Verlaufsparameter unter Therapie (1618). Für die Melanomdiagnostik ist insbesondere das S100β-Protein (S100β-Kette) interessant. Dieses wird von einer Genregion auf Chromosom 21 kodiert und formt Homodimere, die aus zwei S100β-Molekülen (bb-Homodimere) bestehen oder Heterodimere, die durch Assoziation mit dem S100-A1-Protein (ab-Heterodimere) gebildet werden können. Die bb-Homodimere werden vornehmlich in Schwann-Zellen, Astrozyten und Gliazellen gebildet, die ab-Heterodimere findet man aber auch in Melanozyten, Adipozyten und Chondrozyten (e3e5).
Die Bestimmung von S100β im Serum erfolgte früher immunradiometrisch, später immunluminometrisch, heute vorzugsweise durch ELISA-Technik. Bei diesen neuen Verfahren werden hochspezifische monoklonale Antikörper eingesetzt, die ausschließlich die Isoformen S100ββ und S100αβ detektieren (19, 20). Einfache Abarbeitung, kurze Inkubationszeit sowie hohe Präzision zeichnen diese Assays aus. Als Referenzbereiche gelten S100β-Werte kleiner als 0,12 µg/L beziehungsweise 0,10 µg/L. Dabei ist wichtig zu wissen, dass andere Krebserkrankungen, renale Insuffizienz, kardiovaskuläre Eingriffe, aber vor allem zerebrale Schädigungen und Polyneuropathien die Aussagekraft der Untersuchung einschränken. In diesen Fällen kann es zu falschnegativen oder falschpositiven Resultaten kommen. Außerdem ist zu beachten, dass Blut innerhalb von acht Stunden nach Abnahme aus dem Serum abzutrennen und einzufrieren ist (e6).
Diskussion
Für das maligne Melanom gab es bisher keinen außerhalb von experimentellen und klinischen Studien stehenden Tumormarker. Während die meisten in der Tabelle genannten Marker weiterhin nur in besonderen experimentellen Fragestellungen eine Rolle spielen, stehen für Routineaufgaben nun seit einiger Zeit technisch leicht bestimmbare kommerziell erhältliche Tumormarker wie MIA und S100β zur Verfügung (21, e7, e8).
Ähnlich sind bei beiden Sensitivität (circa 40–46 Prozent) und Spezifität (circa 85–95 Prozent) (Stadien III und IV), die Korrelation zur Klinik in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien sowie das Ansprechen auf eine Chemotherapie (13, 22, e9). Dagegen eignen sie sich nicht als Prognoseparameter und zur Verlaufskontrolle bei frühen Krankheitsstadien sowie zur Identifizierung von Risikogruppen in der adjuvanten Therapiesituation (Stadium I und II) (23, e9). Widersprüchlich sind die Ergebnisse bei Erkrankungsrückfall nach „tumorfreiem“ Stadium und bei Auftreten von Mikrometastasen (13, e10, e11). Die Wertigkeit ei-
ner kombinierten Bestimmung beider Marker ist bislang nur in wenigen Studien untersucht worden. Hier zeigte sich eine Kombination beider Marker der Einzelbestimmung überlegen.
Vergleicht man S100β und MIA miteinander bei gleichen Patientenkollektiven so scheint MIA etwas sensitiver und spezifischer zu sein (e12); das spiegelt auch die klinische Erfahrung der Autoren wider. Diesbezüglich laufen zurzeit entsprechende klinische Untersuchungen. Ähnliche Ergebnisse findet man auch, wenn man Patienten mit einer Sonderform des malignen Melanoms, dem metastasierenden Aderhautmelanom, untersucht (e13, e14).
Zur Beurteilung der gemessenen Tumormarkerwerte ist es wichtig zu wissen, wann diese physiologischerweise erhöht sein können. So misst man erhöhte S100β-Serumwerte bei Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen sowie bei Erkrankungen des ZNS (24, e15). MIA wird im Normalgewebe nur im Knorpel gefunden. Bei der Serumbestimmung sind daher rheumatologische Erkrankungen zu berücksichtigen (e16). Aber auch bei Säuglingen und Kindern sowie Schwangeren kommen erhöhte Werte vor (25).
Die Serumbestimmungen für S100βwerden von den meisten Laborato-
rien für klinische Chemie angeboten, wohingegen MIA schwerpunktmäßig an Universitätszentren determiniert wird. Die Kosten liegen für beide Marker bei circa 30 Euro (1,15facher GOÄ-Satz). In den meisten Fällen werden die Kosten von den Krankenkassen übernommen.
Die bisherigen Daten belegen, dass die Nachweise von MIA und S100β im Serum von Melanompatienten diagnostisch relevante Tumorparameter darstellen. Zur Verlaufskontrolle bei fortgeschrittener Erkrankung bei Patienten im Stadium Ilb, III und IV sind die Assays sowohl in der Tumornachsorge als auch im Therapiemonitoring einsetzbar. Aber auch hier gilt immer der Grundsatz, dass ein Einzelwert nicht aussagekräftig ist, sondern stets die Tumorkinetik beziehungsweise der Verlauf beurteilt werden muss.

Manuskript eingereicht: 29. 12. 2004, revidierte Fassung angenommen: 4. 11. 2005

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(14): A 943–8.


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Rüdiger Hein
Klinik und Poliklinik für Dermatologie
und Allergologie am Biederstein
des Klinikums rechts der Isar
der Technischen Universität München
Biedersteiner Straße 29
80802 München
E-Mail: r.hein@lrz.tu-muenchen.de
1.
Stang A, Stang K, Stegmaier C et al.: Skin melanoma in Saarland incidence, survival and mortality 1970–1996. Eur J Cancer Prev 2001; 10: 407–15. MEDLINE
2.
Volkenandt M, Schmidt M, Konz B et al.: Klinisch-epidemiologische Daten von Patienten mit malignen Melanomen aus dem Bereich des Tumorzentrums München von 1977–1997. Hautarzt 1999; 50: 470–8. MEDLINE
3.
Huang C, Provost N, Margboob A et al.: Laboratory tests and image studies in patients with cutaneous malignant melanoma. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 669–80. MEDLINE
4.
Hölzel D, Klamert A, Schmid M: Häufigkeiten, Befunde und Behandlungsergebnisse. Perspektiven für die Krebsdiskussion und eine quantitative klinisch-epidemiologische Onkologie aus dem Tumorregister München. München, Bern, Wien, New York: Zuckschwerdt Verlag 1996.
5.
Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ et al.: Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3635–48. MEDLINE
6.
Fath-Moghadam A, Stieber P: Tumormarker und ihr sinnvoller Einsatz. Marloffstein-Rathsberg: Jürgen Hartmann Verlag 1993; 11–31.
7.
Bogdahn U, Apfel R, Hahn M et al.: Autocrine tumor cell growth-inhibitoring activities from human malignant melanoma. Cancer Res 1989; 49: 5358–63. MEDLINE
8.
Blesch A, Bosserhoff AK, Apfel R et al.: Cloning of a novel malignant melanoma-derived growth-regulatory protein, MIA. Cancer Res 1994; 54: 5695–701. MEDLINE
9.
Bosserhoff AK, Golob M, Büttner R et al.: MIA (melanoma inhibitory acitivity). Biological functions and clinical relevance. Hautarzt 1998; 49: 762–9. MEDLINE
10.
Dietz UH, Sandell LJ: Cloning of a retinoic acid-sensitive mRNA expressed in cartilage and during chondrogenesis. J Biol Chem 1996; 271: 3311–6. MEDLINE
11.
Bosserhoff AK, Kaufmann M, Kaluza B et al.: Melanoma-inhibiting activity, a novel serum marker for progression of malignant melanoma. Cancer Res 1997; 57: 3149–53. MEDLINE
12.
Stahlecker J, Gauger A, Bosserhoff AK et al.: MIA as a reliable tumor marker in the serum of patients with malignant melanoma. Anticancer Res 2000; 20: 5041–4.
13.
Guba M, Steinbauer M, Ruhland V et al.: Elevated MIA serum levels are predictors of poor prognosis after surgical resection of metastasic malignant melanoma. Oncol Rep 2002; 9: 981–4. MEDLINE
14.
Gaynor R, Irie R, Morton D, Herschman HRl: S100 protein is present in cultured human malignant melanomas. Nature 1980; 286: 400–1. MEDLINE
15.
Böni R, Burg G, Dogouglu A et al.: Immunohistochemical localization of the Ca2+binding S100 proteins in normal human skin and melanocytic lesions. Br J Dermatol 1997; 137: 39–43. MEDLINE
16.
von Schoultz E, Hansson LO, Djureen J et al.: Prognostic value of serum analyses of S-100ß protein in malignant melanoma. Mel Res 1996; 6: 133–7.
17.
Kaskel P, Berking C, Sander S et al.: S-100 protein in peripheral blood: a marker for melanoma metastases. J AM Acad Dermatol 1999; 41: 962–9. MEDLINE
18.
Hauschild A, Engel G, Brenner W et al.: S100β protein detection in serum is significant prognostic factor in metastatic melanoma. Oncology 1999; 56: 338–44. MEDLINE
19.
Wollina U, Karte K, Hipler UC et al.: Serum protein S100 beta in patients with malignant melanoma detected by an immunoluminometric assay. J Cancer Res Clin Oncol 2000; 126: 107–10. MEDLINE
20.
Alber B, Hein R, Garbe C et al.: Multicenter evaluation of the analytical and clinical performance of the Elecsys S100 immunoassay in patients with malignant melanoma. Clin Chem Lab Med 2005; 43: 557–63. MEDLINE
21.
Juergensen A, Holzapfel U, Hein R et al.: Comparison of two prognostic markers for malignant melanoma: MIA and S100 beta. Tumour Biol 2001; 22: 54–8. MEDLINE
22.
Hamberg AP, Korse CM, Bonfrer JM, de Gast GC: Serum S100β is suitable for prediction and monitoring of response to chemoimmunotherapy in metastatic malignant melanoma. Melanoma Res 2003; 13: 45–9. MEDLINE
23.
Acland K, Evans AV, Abraha H et al.: Serum S100 concentrations are not useful in predicting micrometastatic disease in cutaneous malignant melanoma. Br J Dermatol 2002; 146: 832–5. MEDLINE
24.
Molina R, Navarro J, Fillela X et al.: S100 protein serum levels in patients with benign and malignant disease: false-positive results related to liver and renal function. Tumour Biol 2002; 23: 39–44. MEDLINE
25.
Bosserhoff AK, Kuster H, Hein R: Elevated MIA levels in the serum of pregnant women and of children. Clin Exp Dermatol 2004; 29: 628–9. MEDLINE
e1.
Bosserhoff AK, Moser M, Hein R et al.: In situ expression patterns of melanoma-inhibitoring activity (MIA) in melanomas and breast cancers. J Path 1999; 187: 446–54. MEDLINE
e2.
Stefansson K, Wolmann R, Jerkovic M: S-100 protein in soft-tissue tumors derived from Schwann cells and melanocytes. Am J Path 1982; 106: 261–8. MEDLINE
e3.
Schäfer BW, Heizmann CW: The S100 family of EF-hand calcium-binding proteins: functions and pathology. TIBS 1996; 21: 134–40. MEDLINE
e4.
Zimmer DB, Cornwall EH, Landar A et al.: The S100 protein family: history, function and expression. Brain Res Bull 1995; 4: 417–29. MEDLINE
e5.
Donato R: Intracellular and extracellular roles of S100 proteins. Microscopy Res and Tech 2003; 60: 540–51. MEDLINE
e6.
Djukanovic D, Hofmann U, Sucker A, Schadendorf D: Melanoma tumour markers S100ß and MIA: evaluation ot stability in serum and blood upon storage and processing. Br J Dermatol 2001; 145: 1030–1. MEDLINE
e7.
Schmitz C, Brenner W, Henze E et al.: Comparative study on the clinical use of protein S-100b and MIA (melanoma inhibitory activity) in melanoma patients. Anticancer Res 2000; 20: 5059–63. MEDLINE
e8.
Djukanovic D, Hofmann U, Sucker A et al.: Comparison of S100 protein and MIA protein as serum marker for malignant melanoma. Anticancer Res 2000; 20: 2203–7. MEDLINE
e9.
Hauschild A, Engel G, Brenner W et al.: Predictive value of serum S100b for monitoring patients with metastatic melanoma during chemotherapy and/or immunotherapy. Br J Dermatol 1999; 140: 1065–71. MEDLINE
e10.
Schlagenhauff B, Schittek B, Ellwanger U et al.: Significance of serum protein S100 levels in screening for melanoma metastasis: does protein S100 enable early detection of melanoma recurence? Melanoma Res 2000; 10: 451–9. MEDLINE
e11.
Klimek VM, Williams L, Chapman PB: Serum levels of melanoma-inhibiting activity do not predict relapse in melanoma patients. Cytokines Cell Mol Ther 2002; 7: 71–4. MEDLINE
e12.
Tas F, Yasasever V, Duranyildiz D et al.: Clinical value of protein S100 and melanoma-inhibitory activity (MIA) in malignant melanoma. Am J Clin Oncol 2004; 27: 225–8. MEDLINE
e13.
Missotten GS, Tang NE Korse CM et al.: Prognostic value of S-100-beta serum concentration in patients with uveal melanoma. Arch Ophthalmol 2003; 121: 1117–9. MEDLINE
e14.
Schaller UC, Bosserhoff AK, Neubauer AS et al.: Melanoma inhibitory activity: a novel serum marker for uveal melanoma. Melanoma Res 2002; 12: 593–9. MEDLINE
e15.
Pleines UE, Morganti-Kossmann MC, Rancan M et al.: S-100 beta reflects the extent of injury and outcome, whereas neuronal specific enolase is a better indicator of neuroinflammation in patients with severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 2001; 18: 491–8. MEDLINE
e16.
Muller-Ladner U, Bosserhoff AK, Dreher K et al.: MIA (melanoma inhibitory activity): a potential serum marker for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 1999; 38: 148–54. MEDLINE
e17.
Mouawad R, Benhammouda A, Rixe O et al.: Endogenous interleukin 6 levels in patients with metastatic malignant melanoma: correlation with tumour burden. Clin Cancer Res 1996; 2: 1405–9. MEDLINE
e18.
Scheibenbogen C, Möhler T, Haefele J et al.: Serum interleukin-8 (IL-8) is elevated in patients with metastatic melanoma and correlated with tumour
load.
Mel Res 1995; 5: 179–81 MEDLINE
e19.
Dummer W, Becker JC, Schwaaf A et al.: Elevated serum levels of interleukin-10 in patients with metastatic malignant melanoma. Mel Res 1995; 5: 67–8. MEDLINE
e20.
Boyano MD, Garcia-Vazquez MD, Gardeazabal J et al.: Serum-soluble IL-2 receptor and IL-6 levels in patients with melanoma. Oncol 1997; 54: 400–6. MEDLINE
e21.
Schadendorf D, Diehl S, Zuberbier T et al.: Quantitative detection of soluble adhesion molecules in sera of melanoma patients correlates with clinical stage. Dermatol 1996; 192: 89–93. MEDLINE
e22.
Franzke A, Probst-Kepper M, Buer J et al.: Elevated pretreatment serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule 1 and lactate dehydrogenase as predictors of survival in cutaneous metastatic malignant melanoma. Br J Cancer 1998; 78: 40–5. MEDLINE
e23.
Joseph E, Lyman G, Messina J et al.: Tumour markers in malignant melanoma: a review. Tumour Marker Update 1997; 9: 157–63.
e24.
Cooper EH, Splinter TAW: Neuron-specific enolase: a useful marker in small-cell lung cancer. Lung Cancer 1987; 3: 61–6.
e25.
Zeltzer PM, Marangos PJ, Parma AM et al.: Raised neuron-specific enolase in serum of children with metastatic neuroblastoma. Lancet 1983; i: 361–3. MEDLINE
e26.
Sirott MN, Bajorin DF, Wong GY et al.: Prognostic factors in patients with metastatic malignant melanoma. A multivariate analysis. Cancer 1993; 72: 3091–8. MEDLINE
e27.
Deichmann M, Brenner A, Bock M et al.: S100-beta, melanoma-inhibitoring activity, and lactate dehydrogenase discriminate progressive form nonprogressive American Joint Committee on Cancer stage IV melanoma. J Clin Oncol 1999; 17: 1891–6.
e28.
Agrup G, Agrup T, Andersson L et al.: 5-years' experience of 5-S-cysteinyldopa in melanoma diagnosis. Acta Derm Venereol (Stockholm) 1979; 59: 381–8.
e29.
Horikoshi T, Ito S, Wakamatsu K et al.: Evaluation of melanin-related metabolites as markers of melanoma progression. Cancer 1994; 73: 629–36. MEDLINE
e30.
Peterson LL, Woodward WR, Fletcher WS et al.: Plasma 5-S-cysteinyldopa differentiates patients with primary and metastatic melanoma form patients with dysplastic nevus syndrome and normal subjects. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 509–15. MEDLINE
e31.
Kärnell R, von Schoultz E, Hansson LO et al.: S100b protein, 5-S-cysteinyldopa and 6-hydroxy-5-methoxyindole-2-carboxylic acid as biochemical markers for survival prognosis in patients with malignant melanoma. Mel Res 1997; 7: 393–9. MEDLINE
e32.
Deichmann M, Kahle B, Moser K et al.: Diagnosing melanoma patients entering American Joint Committee on Cancer stage IV, C-reactive protein in serum is superior to lactate dehydrogenase. Br J Cancer 2004; 91: 699–702. MEDLINE
1. Stang A, Stang K, Stegmaier C et al.: Skin melanoma in Saarland incidence, survival and mortality 1970–1996. Eur J Cancer Prev 2001; 10: 407–15. MEDLINE
2. Volkenandt M, Schmidt M, Konz B et al.: Klinisch-epidemiologische Daten von Patienten mit malignen Melanomen aus dem Bereich des Tumorzentrums München von 1977–1997. Hautarzt 1999; 50: 470–8. MEDLINE
3. Huang C, Provost N, Margboob A et al.: Laboratory tests and image studies in patients with cutaneous malignant melanoma. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 669–80. MEDLINE
4. Hölzel D, Klamert A, Schmid M: Häufigkeiten, Befunde und Behandlungsergebnisse. Perspektiven für die Krebsdiskussion und eine quantitative klinisch-epidemiologische Onkologie aus dem Tumorregister München. München, Bern, Wien, New York: Zuckschwerdt Verlag 1996.
5. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ et al.: Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3635–48. MEDLINE
6. Fath-Moghadam A, Stieber P: Tumormarker und ihr sinnvoller Einsatz. Marloffstein-Rathsberg: Jürgen Hartmann Verlag 1993; 11–31.
7. Bogdahn U, Apfel R, Hahn M et al.: Autocrine tumor cell growth-inhibitoring activities from human malignant melanoma. Cancer Res 1989; 49: 5358–63. MEDLINE
8. Blesch A, Bosserhoff AK, Apfel R et al.: Cloning of a novel malignant melanoma-derived growth-regulatory protein, MIA. Cancer Res 1994; 54: 5695–701. MEDLINE
9. Bosserhoff AK, Golob M, Büttner R et al.: MIA (melanoma inhibitory acitivity). Biological functions and clinical relevance. Hautarzt 1998; 49: 762–9. MEDLINE
10. Dietz UH, Sandell LJ: Cloning of a retinoic acid-sensitive mRNA expressed in cartilage and during chondrogenesis. J Biol Chem 1996; 271: 3311–6. MEDLINE
11. Bosserhoff AK, Kaufmann M, Kaluza B et al.: Melanoma-inhibiting activity, a novel serum marker for progression of malignant melanoma. Cancer Res 1997; 57: 3149–53. MEDLINE
12. Stahlecker J, Gauger A, Bosserhoff AK et al.: MIA as a reliable tumor marker in the serum of patients with malignant melanoma. Anticancer Res 2000; 20: 5041–4.
13. Guba M, Steinbauer M, Ruhland V et al.: Elevated MIA serum levels are predictors of poor prognosis after surgical resection of metastasic malignant melanoma. Oncol Rep 2002; 9: 981–4. MEDLINE
14. Gaynor R, Irie R, Morton D, Herschman HRl: S100 protein is present in cultured human malignant melanomas. Nature 1980; 286: 400–1. MEDLINE
15. Böni R, Burg G, Dogouglu A et al.: Immunohistochemical localization of the Ca2+binding S100 proteins in normal human skin and melanocytic lesions. Br J Dermatol 1997; 137: 39–43. MEDLINE
16. von Schoultz E, Hansson LO, Djureen J et al.: Prognostic value of serum analyses of S-100ß protein in malignant melanoma. Mel Res 1996; 6: 133–7.
17. Kaskel P, Berking C, Sander S et al.: S-100 protein in peripheral blood: a marker for melanoma metastases. J AM Acad Dermatol 1999; 41: 962–9. MEDLINE
18. Hauschild A, Engel G, Brenner W et al.: S100β protein detection in serum is significant prognostic factor in metastatic melanoma. Oncology 1999; 56: 338–44. MEDLINE
19. Wollina U, Karte K, Hipler UC et al.: Serum protein S100 beta in patients with malignant melanoma detected by an immunoluminometric assay. J Cancer Res Clin Oncol 2000; 126: 107–10. MEDLINE
20. Alber B, Hein R, Garbe C et al.: Multicenter evaluation of the analytical and clinical performance of the Elecsys S100 immunoassay in patients with malignant melanoma. Clin Chem Lab Med 2005; 43: 557–63. MEDLINE
21. Juergensen A, Holzapfel U, Hein R et al.: Comparison of two prognostic markers for malignant melanoma: MIA and S100 beta. Tumour Biol 2001; 22: 54–8. MEDLINE
22. Hamberg AP, Korse CM, Bonfrer JM, de Gast GC: Serum S100β is suitable for prediction and monitoring of response to chemoimmunotherapy in metastatic malignant melanoma. Melanoma Res 2003; 13: 45–9. MEDLINE
23. Acland K, Evans AV, Abraha H et al.: Serum S100 concentrations are not useful in predicting micrometastatic disease in cutaneous malignant melanoma. Br J Dermatol 2002; 146: 832–5. MEDLINE
24. Molina R, Navarro J, Fillela X et al.: S100 protein serum levels in patients with benign and malignant disease: false-positive results related to liver and renal function. Tumour Biol 2002; 23: 39–44. MEDLINE
25. Bosserhoff AK, Kuster H, Hein R: Elevated MIA levels in the serum of pregnant women and of children. Clin Exp Dermatol 2004; 29: 628–9. MEDLINE
e1. Bosserhoff AK, Moser M, Hein R et al.: In situ expression patterns of melanoma-inhibitoring activity (MIA) in melanomas and breast cancers. J Path 1999; 187: 446–54. MEDLINE
e2. Stefansson K, Wolmann R, Jerkovic M: S-100 protein in soft-tissue tumors derived from Schwann cells and melanocytes. Am J Path 1982; 106: 261–8. MEDLINE
e3. Schäfer BW, Heizmann CW: The S100 family of EF-hand calcium-binding proteins: functions and pathology. TIBS 1996; 21: 134–40. MEDLINE
e4. Zimmer DB, Cornwall EH, Landar A et al.: The S100 protein family: history, function and expression. Brain Res Bull 1995; 4: 417–29. MEDLINE
e5. Donato R: Intracellular and extracellular roles of S100 proteins. Microscopy Res and Tech 2003; 60: 540–51. MEDLINE
e6. Djukanovic D, Hofmann U, Sucker A, Schadendorf D: Melanoma tumour markers S100ß and MIA: evaluation ot stability in serum and blood upon storage and processing. Br J Dermatol 2001; 145: 1030–1. MEDLINE
e7. Schmitz C, Brenner W, Henze E et al.: Comparative study on the clinical use of protein S-100b and MIA (melanoma inhibitory activity) in melanoma patients. Anticancer Res 2000; 20: 5059–63. MEDLINE
e8. Djukanovic D, Hofmann U, Sucker A et al.: Comparison of S100 protein and MIA protein as serum marker for malignant melanoma. Anticancer Res 2000; 20: 2203–7. MEDLINE
e9. Hauschild A, Engel G, Brenner W et al.: Predictive value of serum S100b for monitoring patients with metastatic melanoma during chemotherapy and/or immunotherapy. Br J Dermatol 1999; 140: 1065–71. MEDLINE
e10. Schlagenhauff B, Schittek B, Ellwanger U et al.: Significance of serum protein S100 levels in screening for melanoma metastasis: does protein S100 enable early detection of melanoma recurence? Melanoma Res 2000; 10: 451–9. MEDLINE
e11. Klimek VM, Williams L, Chapman PB: Serum levels of melanoma-inhibiting activity do not predict relapse in melanoma patients. Cytokines Cell Mol Ther 2002; 7: 71–4. MEDLINE
e12. Tas F, Yasasever V, Duranyildiz D et al.: Clinical value of protein S100 and melanoma-inhibitory activity (MIA) in malignant melanoma. Am J Clin Oncol 2004; 27: 225–8. MEDLINE
e13. Missotten GS, Tang NE Korse CM et al.: Prognostic value of S-100-beta serum concentration in patients with uveal melanoma. Arch Ophthalmol 2003; 121: 1117–9. MEDLINE
e14. Schaller UC, Bosserhoff AK, Neubauer AS et al.: Melanoma inhibitory activity: a novel serum marker for uveal melanoma. Melanoma Res 2002; 12: 593–9. MEDLINE
e15. Pleines UE, Morganti-Kossmann MC, Rancan M et al.: S-100 beta reflects the extent of injury and outcome, whereas neuronal specific enolase is a better indicator of neuroinflammation in patients with severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 2001; 18: 491–8. MEDLINE
e16. Muller-Ladner U, Bosserhoff AK, Dreher K et al.: MIA (melanoma inhibitory activity): a potential serum marker for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 1999; 38: 148–54. MEDLINE
e17. Mouawad R, Benhammouda A, Rixe O et al.: Endogenous interleukin 6 levels in patients with metastatic malignant melanoma: correlation with tumour burden. Clin Cancer Res 1996; 2: 1405–9. MEDLINE
e18. Scheibenbogen C, Möhler T, Haefele J et al.: Serum interleukin-8 (IL-8) is elevated in patients with metastatic melanoma and correlated with tumour
load. Mel Res 1995; 5: 179–81 MEDLINE
e19. Dummer W, Becker JC, Schwaaf A et al.: Elevated serum levels of interleukin-10 in patients with metastatic malignant melanoma. Mel Res 1995; 5: 67–8. MEDLINE
e20. Boyano MD, Garcia-Vazquez MD, Gardeazabal J et al.: Serum-soluble IL-2 receptor and IL-6 levels in patients with melanoma. Oncol 1997; 54: 400–6. MEDLINE
e21. Schadendorf D, Diehl S, Zuberbier T et al.: Quantitative detection of soluble adhesion molecules in sera of melanoma patients correlates with clinical stage. Dermatol 1996; 192: 89–93. MEDLINE
e22. Franzke A, Probst-Kepper M, Buer J et al.: Elevated pretreatment serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule 1 and lactate dehydrogenase as predictors of survival in cutaneous metastatic malignant melanoma. Br J Cancer 1998; 78: 40–5. MEDLINE
e23. Joseph E, Lyman G, Messina J et al.: Tumour markers in malignant melanoma: a review. Tumour Marker Update 1997; 9: 157–63.
e24. Cooper EH, Splinter TAW: Neuron-specific enolase: a useful marker in small-cell lung cancer. Lung Cancer 1987; 3: 61–6.
e25. Zeltzer PM, Marangos PJ, Parma AM et al.: Raised neuron-specific enolase in serum of children with metastatic neuroblastoma. Lancet 1983; i: 361–3. MEDLINE
e26. Sirott MN, Bajorin DF, Wong GY et al.: Prognostic factors in patients with metastatic malignant melanoma. A multivariate analysis. Cancer 1993; 72: 3091–8. MEDLINE
e27. Deichmann M, Brenner A, Bock M et al.: S100-beta, melanoma-inhibitoring activity, and lactate dehydrogenase discriminate progressive form nonprogressive American Joint Committee on Cancer stage IV melanoma. J Clin Oncol 1999; 17: 1891–6.
e28. Agrup G, Agrup T, Andersson L et al.: 5-years' experience of 5-S-cysteinyldopa in melanoma diagnosis. Acta Derm Venereol (Stockholm) 1979; 59: 381–8.
e29. Horikoshi T, Ito S, Wakamatsu K et al.: Evaluation of melanin-related metabolites as markers of melanoma progression. Cancer 1994; 73: 629–36. MEDLINE
e30. Peterson LL, Woodward WR, Fletcher WS et al.: Plasma 5-S-cysteinyldopa differentiates patients with primary and metastatic melanoma form patients with dysplastic nevus syndrome and normal subjects. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 509–15. MEDLINE
e31. Kärnell R, von Schoultz E, Hansson LO et al.: S100b protein, 5-S-cysteinyldopa and 6-hydroxy-5-methoxyindole-2-carboxylic acid as biochemical markers for survival prognosis in patients with malignant melanoma. Mel Res 1997; 7: 393–9. MEDLINE
e32. Deichmann M, Kahle B, Moser K et al.: Diagnosing melanoma patients entering American Joint Committee on Cancer stage IV, C-reactive protein in serum is superior to lactate dehydrogenase. Br J Cancer 2004; 91: 699–702. MEDLINE

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Anzeige