ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2006Genetische Faktoren bei Alzheimer-Demenz

MEDIZIN

Genetische Faktoren bei Alzheimer-Demenz

The role of genetics in Alzheimer disease

Dtsch Arztebl 2006; 103(15): A-1010 / B-856 / C-826

Finckh, Ulrich

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LNSLNS Zusammenfassung
Die Alzheimer-Demenz (AD) ist die häufigste Demenzform. Ohne Verbesserung der Therapiemöglichkeiten wird die Prävalenz der AD demographisch bedingt dramatisch ansteigen. Das Erkrankungsrisiko für die zumeist spätmanifeste Form der AD (LOAD) nimmt mit dem Alter und in Abhängigkeit vom APOE-Genotyp zu. Allerdings tragen nur 50 bis 60 Prozent der LOAD-Patienten und 20 bis 30 Prozent der nichtdementen Vergleichspersonen das mit dem Risiko assoziierte e4-Allel von APOE. Der mit circa 50 Prozent geschätzte Anteil genetischer Faktoren am LOAD-Risiko kann durch APOE e4 alleine nicht erklärt werden. Weitere genetische Risikofaktoren der LOAD wurden noch nicht identifiziert. Circa 0,5 Prozent aller AD sind auf Einzelgenmutationen zurückzuführen und autosomal-dominant erblich (FAD). Die FAD wird meistens vor dem 60.
Lebensjahr manifest. Mutationen wurden bislang in APP, dem Gen für das Amyloid-Vorläuferprotein und PSEN1 oder PSEN2, den Genen für Präsenilin 1 und Präsenilin 2 gefunden. Die Pathomechanismen von APOE e4 und der FAD-Mutationen sind unklar. Mangels verfügbarer therapeutischer Konsequenzen wird eine APOE-Genotypisierung zur AD-Diagnostik nicht empfohlen. In 46 bis 79 Prozent der FAD-Fälle könnte mittels Gendiagnostik die krankheitsverursachende Mutation gefunden werden. Dadurch wird eine präsymptomatische Diagnostik bei Angehörigen möglich. Die präsymptomatische Diagnostik hat ein hohes Konfliktpotenzial. Durch die Verfügbarkeit der APOE-Genotypisierung und einer molekulargenetischen FAD-Diagnostik gewinnt die humangenetische Beratung bei der AD zunehmend an Bedeutung.

Schlüsselwörter: Morbus Alzheimer, Demenz, molekulare Medizin, Genmutation, humangenetische Beratung, Familienanamnese

Summary
The role of genetics in Alzheimer disease
Alzheimer disease (AD) is the most common form of dementia. Current demographic trends suggest that its prevalence will rise dramatically unless therapy can be improved in the near future. The disease risk for the common type of AD, late-onset AD (LOAD), increases by age and depends on the genotype of APOE. Yet only 50 to 60 per cent of all LOAD patients and a substantial proportion, 20 to 30 per cent of non-demented matched controls, carry the risk-bearing, APOE e4 allele. The estimated 50 per cent of LOAD risk attributable to genetic factors is only partially explained by the APOE genotype. Other genetic risk factors remain to be identified. Approximately 0.5 per cent of all AD is caused by single major gene mutations and autosomal dominant inheritance. These familial types of AD (FAD) usually display early onset of dementia before the age of 60. Such mutations have been found in APP, the gene encoding amyloid precursor protein, and in PSEN1 or PSEN2, the genes encoding presenilin 1 and presenilin 2. The pathological mechanisms induced by APOE e4 and the mutations causing FAD are unknown. In the absence of a specific therapy for carriers of APOE e4, genotyping of APOE is not recommended for AD diagnostics. In 46 to 79 per cent of all FAD, a disease-causing mutation may be found. Based on such findings, presymptomatic diagnosis in relatives of patients can be performed. Presymptomatic diagnostics of FAD raises ethical and psychological issues. Consideration of molecular diagnostics both for presymptomatic genotyping of APOE and mutation search in FAD are important issues for genetic counselling.

Key words: Alzheimer disease, dementia, molecular medicine, gene mutation, genetic counselling, family history

Bei der Alzheimer-Demenz (AD), benannt nach ihrem Erstbeschreiber, Alois Alzheimer (1864 bis 1915), handelt es sich um die bei der älteren Bevölkerung am häufigsten vorkommende Demenzform. Die AD ist definiert durch eine klinisch objektivierbare Demenz (1) und charakteristische histopathologische Veränderungen des Gehirns – den senilen Plaques (SP), Neuropilfäden (NT), Neurofibrillenbündeln (NFT) und Neurodegeneration. Diese degenerativen Prozesse setzen viele Jahre vor der Demenzmanifestation ein.
Die SP bestehen hauptsächlich aus extrazellulären Aggregaten von b-Amyloid (Ab), einem Fragment von zumeist 40 oder 42 Aminosäuren (Ab40; Ab42) des b-Amyloid-Vorläuferproteins („amyloid precursor protein“, APP). Ab42 hat ein gegenüber Ab40 stark erhöhtes amyloidogenes, Aggregat-induzierendes Potenzial. Wahrscheinlich stellt die erhöhte Produktion von Ab42 und die damit erhöhte amyloidogene Prozessierung von APP das pathophysiologisch zentrale Korrelat der AD dar. Aus APP kann durch zwei konsekutive enzymatische Spaltungen, den so genannten b- und g-Sekretase-Spaltungen, das amyloidogene Ab, also Ab40 oder Ab42, gebildet werden (Grafik 1). Alternativ kann APP durch die anti-amyloidogene a-Sekretase innerhalb des Ab-Fragments gespalten werden, sodass kein b-Amyloid gebildet werden kann.
Die NFT und NT bestehen aus gepaarten helikalen Fragmenten eines abnorm phosphorylierten, intrazellulär aggregierten und fehlgeleiteten Tau-Proteins. Ein molekularer Pathomechanismus, der die kombinierte Tauopathie und Amyloidpathologie bei AD erklären könnte, ist bislang unbekannt.
Ein initialer Neuronenverlust wird bei der AD typischerweise im Entorhinalkortex beobachtet, gefolgt vom Hippokampus und den übrigen neokortikalen Arealen des Temporallappens. Hierdurch erklärt sich das zumeist frühe Leitsymptom der AD, ein zunehmender Verlust des Kurzzeitgedächtnisses. Bislang steht noch kein Biomarker zur Verfügung, mit dem eine spezifische AD-Diagnose vor dem Tode möglich wäre. Gemäß ICD-10 ist die Alzheimer-Krankheit eine „primär degenerative zerebrale Krankheit mit unbekannter Ätiologie und charakteristischen neuropathologischen und neurochemischen Merkmalen. Sie beginnt meist schleichend und entwickelt sich langsam aber stetig über einen Zeitraum von mehreren Jahren.“ Durch den klinischen Ausschluss anderer primärer oder sekundärer Demenzformen und unterstützt durch detaillierte neuropsychologische Verlaufsuntersuchungen in spezialisierten Einrichtungen (Gedächtnissprechstunde, beziehungsweise „memory clinic“) kann eine AD-Diagnose zu Lebzeiten in circa 90 Prozent der Fälle korrekt gestellt werden.
Epidemiologie und Risikofaktoren
In Folge der demographischen Entwicklung wird die Häufigkeit der AD in Deutschland von im Jahr 2002 geschätzten 590 000 bis 710 000 auf das etwa 2,5fache, also 1,475 bis 1,775 Millionen Fälle im Jahr 2050 zunehmen (2), wenn keine effiziente Behandlung oder Prophylaxe gefunden wird. Schätzungsweise weniger als 5 Prozent aller AD manifestieren sich vor dem 66. Lebensjahr und werden nach ICD-10 als präsenile AD definiert („early-onset AD“, EOAD). Die Prävalenz der so genannten senilen AD („late-onset AD“, LOAD) steigt exponenziell mit dem Alter von 0,7 Prozent (Frauen)/0,6 Prozent (Männer) in der Altersgruppe der 65- bis 69-Jährigen auf 23,6 Prozent (Frauen)/17,6 Prozent (Männer) bei den über 90-Jährigen (3) (Tabelle 1).
Die bei Frauen im Vergleich zu Männern höhere LOAD-Prävalenz könnte durch die höhere mittlere Lebenserwartung von Frauen bedingt sein. Das Risiko für Frauen war in Inzidenz- und Zwillingsstudien gegenüber Männern statistisch nicht signifikant erhöht (4). Das Alter ist der Hauptrisikofaktor der LOAD. In Inzidenzstudien konnten bislang außerdem der Bildungsstand und das e4-Allel des Gens für das Apolipoprotein E (Protein: apoE, Gen: APOE) als weitere Risikofaktoren der LOAD identifiziert werden. Die grundlegende Frage, ob ab einem bestimmten Alter jeder eine AD entwickeln würde, blieb bislang unbeantwortet.
Genetik
Eine positive Familienanamnese für LOAD weist auf die Möglichkeit eines genetischen Risikofaktors für LOAD hin. Bei häufigen Krankheiten – anders als bei den seltenen monogenen Krankheiten – kann eine in einer Familie auftretende Häufung der Erkrankung auch durch Koinzidenz zustande gekommen sein. Die publizierte Datenlage und die im Einzelfall in der Regel unsichere Anamnese hinsichtlich des Demenztyps bei verstorbenen Vorfahren erlaubt bislang jedoch keine exakte Risikoabschätzung für Nachkommen von Patienten mit LOAD. Etwa 0,5 Prozent der AD-Patienten fallen durch einen sehr frühen Erkrankungsbeginn (vor 60. Lebensjahr) und eine positive Familienanamnese für frühmanifeste Demenzen auf. In diesen Fällen kann es sich um die autosomal-dominant erbliche, familiäre AD (FAD) handeln. Die FAD wird durch Einzelgenmutationen in einem der Gene für Amyloidvorläuferprotein (APP), Präsenilin 1 (PSEN1) oder Präsenilin 2 (PSEN2) verursacht. LOAD und FAD lassen sich nur mit molekuargenetischen Methoden und anhand der Familienanamnese unterscheiden (Tabelle 2).
Bei den meisten Personen mit Down-Syndrom (Chromosom-21-Trisomie) werden bereits in einem Alter zwischen 30 und 40 Jahren fortgeschrittene, AD-typische histopathologische Veränderungen des Gehirns beobachtet (5). Offenbar ist hier die erhöhte Gendosis und die dadurch erhöhte Expression von APP, das auf Chromosom 21 lokalisiert ist, verursachend.
Alle bisher bekannten genetischen Faktoren der AD sind mit einer erhöhten Bildung von Ab42 assoziiert – das heißt, einer verstärkt amyloidogenen Prozessierung des APP (Tabelle 3). Dabei können offenbar unterschiedliche molekulare Funktionsstörungen einen amyloidogenen Prozess herbeigeführt haben. Die erhöhte Expression von APP beim Down-Syndrom ist bereits pränatal mit einer chronisch gestörten Prozessierung des APP im Sinne einer erhöhten Sekretion von Ab42 assoziiert (6). Möglicherweise ist der a-Sekretase-Prozessierungsschritt, der natürlicherweise vor amyloidogener APP-Prozessierung schützt, gegenüber dem erhöhten Substratangebot, das heißt, der erhöhten APP-Menge, nicht anpassungsfähig oder blockiert. Hier könnte auch ein möglicher Erklärungsansatz zum Verständnis der LOAD sein, auch wenn die verstärkt amyloidogene Prozessierung von APP in Assoziation mit APOE e4 bislang unverstanden ist. Alle Punktmutationen in APP, die bei einer Form der FAD (AD1) vorkommen, liegen auffälligerweise in der Nähe der a-, b-, oder g-Sekretase-Schnittstellen (Grafik 1). Hier kommt es durch die mutationsbedingten Strukturänderungen zu einer verstärkt amyloidogenen Prozessierung von APP, also einer Erhöhung des Quotienten Ab42/Ab40.
Bei den beiden anderen FAD-Formen (AD3, AD4) werden Mutationen in Präsenilin 1 oder Präsenilin 2 gefunden. Die Präseniline bilden die enzymatisch aktive Komponente der g-Sekretase. Ohne die Präseniline kann kein b-Amyloid gebildet werden (7). Die FAD-Mutationen in APP, dem Substrat der g-Sekretase, wirken sich offenbar in der gleichen Art und Weise aus wie die Mutationen im Enzym selbst.
Genetik der LOAD
In Zwillingsstudien zeigte sich hinsichtlich der LOAD eine deutlich höhere, teilweise verdoppelte Konkordanzrate bei eineiigen (MZ) im Vergleich zu der Konkordanzrate bei zweieiigen (ZZ) Zwillingen. Nach vorläufigen Schätzungen der Longitudinalbeobachtung der Probanden der Zwillingsstudie des „National Academy of Sciences – National Research Council Registry of Aging Twin Veterans“ könnten additive genetische Effekte zu circa 37 Prozent, gemeinsame Umweltfaktoren zu etwa 35 Prozent und individuelle Faktoren zu ungefähr 28 Prozent für die Varianz des Manifestationsalters einer AD verantwortlich sein (14).
Eine jüngere, schwedische Zwillingsstudie zur Inzidenz der LOAD bei 662 Probandenpaaren im Alter zwischen 52 und 98 Jahren ermittelte einen Schätzwert von 48 Prozent hinsichtlich des Beitrags genetischer Faktoren am LOAD-Risiko (15). Nach kritischer Wertung der sehr uneinheitlichen Datenlage der epidemiologischen Literatur zur AD kann bei positiver Familienanamnese für LOAD ein Anstieg des Lebenszeitrisikos für LOAD auf 13 bis 16 Prozent, also auf das 1,5- bis 2fache des Risikos der Durchschnittsbevölkerung, erwartet werden.
Das Lebenszeitrisiko für Alzheimer-Demenz gibt das kumulative Risiko an, in den noch verbleibenden Lebensjahren zu erkranken. Daher ergeben sich für jüngere Probanden im Vergleich zu älteren Probanden tendenziell höhere Werte (Tabelle 4). Zwillings- und Familienstudien weisen also auf einen substanziellen, wenn auch nicht präzise benennbaren Anteil genetischer Faktoren am LOAD-Risiko hin. Es ist bemerkenswert, dass bei der Liste verifizierter Risikofaktoren der Alzheimer-Demenz bisher im Wesentlichen genetische Faktoren identifiziert und bestätigt werden konnten.
APOE und LOAD
Von APOE kommen in der Bevölkerung drei häufige allelische Varianten vor, benannt nach den durch sie kodierten, in der Proteinelektrophorese unterscheidbaren Isotypen, e2, e3 und e4. Die Allele unterscheiden sich in CÝT Substitutions-Polymorphismen der jeweils ersten Base der Codons 112 und 158, jeweils mit der DNA-Sequenz CGC (für Arginin, R) oder TGC (für Cystein, C). Die aus der kombinierten Betrachtung der beiden Polymorphismen resultierenden häufigen Haplotypen kodieren für die drei genannten Isotypen e2 (C112_C158), e3 (R112_C158) und e4 (R112_R158). Evolutionär betrachtet entwickelte sich aus einer ursprünglichen, dem e4-Allel ähnlichen Sequenz, die e3-Sequenz, aus der zuletzt e2 hervorging. Die Frequenz der drei häufigen APOE-Allele variiert weltweit. In allen bislang untersuchten Populationen ist das e4-Allel mit erhöhtem LOAD-Risiko assoziiert, wobei hinsichtlich des Ausmaßes der Assoziation ethnische Unterschiede bestehen (19). Bei Mitteleuropäern ist bei APOE-e4-positivem Genotyp gegenüber APOE-e4-negativem Genotyp mit einem Anstieg des Lebenszeitrisikos für LOAD auf das 1,7- bis 2,4fache zu rechnen (Tabelle 4). Entsprechend liegt im Vergleich zu e3/e3-homozygoten Personen bei e4-Heterozygoten die „odds ratio“ für AD zwischen 1,8 und 3 und bei e4/e4-Homozygoten zwischen 6 und 15. Das e2-Allel wirkt protektiv gegenüber der LOAD (20), wodurch sich bei e4-negativen Trägern des e2-Allels eine „odds ratio“ von ~0,5 ergibt. 50 bis 60 Prozent mitteleuropäischer LOAD-Patienten, aber auch 20 bis 30 Prozent nichtdementer gleichaltriger Kontrollprobanden tragen ein oder zwei APOE- e4-Allele. Auf Populationsebene sind 10 bis 20 Prozent aller LOAD auf
das e4-Risikoallel von APOE zurückzuführen. Trotz der statistisch belegten, deutlichen Assoziation zwischen LOAD und APOE e4 ist also ein substanzieller Anteil der nichtdementen älteren Bevölkerung APOE-e4-posi-
tiv und ein relativ noch größerer Anteil der LOAD-Patienten APOE-e4-negativ. Daher wird die Existenz noch weiterer Risikoallele anderer Gene vermutet. In hunderten von Studien konnte bislang jedoch kein Risikoallel für LOAD in einem der über 150 in dieser Hinsicht untersuchten Gene verifiziert werden (21) (http://geneticassociationdb.nih.gov/cgi-bin/index.cgi).
Genetik der FAD
Die FAD kommt in der Bevölkerung mit einer geschätzten Häufigkeit von circa 5 bis 10 auf 100 000 Einwohner vor (22) und ist damit ähnlich selten wie andere monogen erbliche Erkrankungen, wie beispielsweise die Chorea Huntington. Die bisher molekular geklärten Formen der FAD, AD1, AD3 und AD4 (Tabelle 3) sind autosomal-dominant erblich. Entsprechende Familien sind durch die regelhafte Weitergabe der Erkrankung durch Betroffene von Generation zu Generation charakterisiert (Grafik 2). Erkrankungsverursachend bei AD1, AD3 und AD4 wirken jeweils heterozygote Mutation in den entsprechenden Genen APP, PSEN1 oder PSEN2. Bislang sind in diesen Genen 185 verschiedene Mutationen in insgesamt 388 Familien weltweit molekulargenetisch beschrieben (Tabelle 5). In 81 Prozent dieser Familien liegen Mutationen in PSEN1 vor, in 15 Prozent der Familien in APP und nur in 4 Prozent in PSEN2.
Neben den jüngst bekannt gewordenen APP-Duplikationen in einigen FAD-Familien (10) handelt es sich bei den pathogenen Mutationen in APP, PSEN1 oder PSEN2 überwiegend um Missense-Mutationen mit der Folge eines Einzelaminosäureaustausches. In PSEN1 sind außerdem wenige kleinere Insertionen oder Deletionen bekannt. Allen Mutationen ist gemeinsam, dass ein mutiertes Genprodukt entsteht, das für die Pathogenität verantwortlich scheint. Stopp-Mutationen oder andere Mutationen, die zum Verlust der Genexpression oder zu einer Leserahmenverschiebung des Proteincodes führen, wurden in den drei Genen nicht gefunden. Noch unverstanden ist, wie sich die vielfältigen Mutationen in den Präsenilinen, also der enzymatischen Komponente der g-Sekretase gleichermaßen im Sinne einer Erhöhung der Synthese von Ab42 auswirken.
Der Nachweis einer pathogenen Mutation in einem der drei Gene bei einem Patienten mit frühmanifester Demenz gilt als Diagnosebestätigung. Für einen kleinen Bruchteil (~0,5 Prozent) aller AD-Patienten existiert also ein diagnostischer Biomarker. Bei der überwiegenden Mehrzahl der pathogenen Mutationen in PSEN1 (AD3) und den Mutationen in APP (AD1) ist von einer kompletten Penetranz der FAD auszugehen. Die Phänotyp-Variabilität bei den bisher bekannten wenigen Mutation in PSEN2 ist sehr hoch, und es wurden wiederholt gesunde, über 60-jährige Mutationsträger beschrieben. Hier besteht eventuell eine inkomplette Penetranz.
Molekulargenetische Diagnostik und genetische Beratung
Aufgrund der gesicherten Assoziation der LOAD mit APOE e4 ist die APOE-Genotypisierung ein unerlässliches Instrument in der klinischen Alzheimerforschung. Eine APOE-Genotypisierung im Rahmen einer LOAD-Routinediagnostik kann jedoch nicht empfohlen werden: Der Genotyp ist nicht diagnosebeweisend und hat bislang keine spezielle therapeutische oder prophylaktische Konsequenz. Besonders kritisch zu werten wäre eine eventuell präsymptomatische Genotypisierung von APOE, wie sie teilweise auch kommerziell angeboten wird. Da 20 bis 30 Prozent der Bevölkerung trotz positivem APOE-e4-Trägerstatus keine LOAD bekommen und 40 bis 50 Prozent der LOAD-Patienten APOE-e4-negativ sind, würde eine präsymptomatische Genotypisierung von APOE bei einem Großteil der Fälle falsche Verunsicherung erzeugen oder Sicherheit vortäuschen. Hinzu kommt, dass ohne konkreten medizinischen Nutzen eventuell Kenntnis über den APOE-Genotyp bei Kindern erlangt wird: Alle Kinder homozygoter APOE-e4-Träger und 50 Prozent der Nachkommen heterozygoter APOE-e4-Träger tragen mindestens ein e4-Allel.
Bei AD-Patienten mit Demenzmanifestation vor dem 60. Lebensjahr (EOAD) und einer positiven Familienanamnese für frühmanifeste Demenz mit Manifestation vor dem 60. Lebensjahr könnte eine molekulargenetische FAD-Diagnostik erwogen werden. Die klinische Diagnose sollte in Zusammenarbeit mit einer Gedächtnissprechstunde erarbeitet werden. Das Vorliegen einer postmortalen histopathologischen Diagnosesicherung beim betroffenen Elternteil erhöht die Erfolgsaussicht einer molekulargenetischen FAD-Diagnostik. Eine positive Familienanamnese für spätmanifeste Demenz ist kein Kriterium, um bei einer einzelnen EOAD in der Familie den dringenden Verdacht einer FAD zu rechtfertigen. Nur die positive Familienanamnese für frühmanifeste Demenz und ein formalgenetisch möglich erscheinendes autosomal-dominantes Vererbungsmuster in der Familie erlaubt bei einer entsprechenden Klinik die Verdachtsdiagnose einer FAD. In diesen Fällen liegt die Erfolgsaussicht der molekulargenetischen Diagnostik bei einem Erkrankten zwischen 46 und 79 Prozent (10, 2325). Hierbei werden zunächst die Exons 16 und 17 von APP und die kodierenden Bereiche von PSEN1 nach PCR-Amplifizierung von DNA aus einer Blutprobe des Patienten sequenziert. Sofern keine Mutation gefunden wird, kann die Analyse von PSEN2 erwogen werden. Wegen der großen Seltenheit der PSEN2-Mutationen sollte hier auch eine molekulargenetische Differenzialdiagnostik diskutiert werden, sofern bislang in der Familie keine histopathologischen Befunde vorliegen, die auf eine FAD hinweisen. Die wichtigsten differenzialdiagnostisch in Betracht kommenden Erkrankungen sind in der Tabelle 2 aufgelistet und sämtlich einer molekulargenetischen Diagnostik zugänglich.
Wenn aufgrund der Familienanamnese und/oder des molekulargenetischen Untersuchungsbefundes eine klassische FAD mit kompletter Penetranz anzunehmen ist, besteht für Kinder von Betroffenen eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, ebenfalls die FAD-verursachende Genveränderung zu tragen und im Laufe des Lebens zu erkranken. Daher sollte vor einer Testung der familiäre Kontext des – in der Regel dementen – Patienten eruiert werden. Es muss vorab geklärt sein, mit welchem Angehörigen das Untersuchungsergebnis besprochen werden könnte. Angehörige mit eventuellem FAD-Risiko sollten vor einer Testentscheidung informiert werden. Auch innerhalb einer Familie kann bei Patienten mit der identischen Mutation das Manifestationsalter um einige Jahre variieren. Bei den meisten Mutationen beträgt dieses Zeitfenster vermutlich weniger als zehn Jahre. Jeder Mutationsbefund erfordert jedoch eine aktuelle Literatur- und Datenbankrecherche für eine präzise genetische Familienberatung hinsichtlich der Expressionsvariabilität und des erwarteten Zeitfensters für das Manifestationsalter bei Mutationsträgern. Wenn die Mutation beim betroffenen Elternteil bekannt ist, könnte durch eine präsymptomatische Testung bei Nachkommen das Risiko von a priori 50 Prozent je nach Befund auf 100 Prozent oder als nicht erhöht präzisiert werden. Die präsymptomatische Diagnostik bei FAD ist mit einem erheblichen Konfliktpotenzial verbunden. Eine Testung von Minderjährigen ist nicht zulässig. Eine Pränataldiagnostik wäre ebenso problematisch und würde im positiven Falle zwangsläufig und in der Regel präsymptomatisch das Risiko des übertragenden Elternteiles erkennen lassen. Hinzu kommt die ethische Problematik möglicher Konsequenzen aus einem positiven Testergebnis.
In vielen Fällen herrscht wegen der Dramatik des Krankheitsbildes und der unbefriedigenden therapeutischen Möglichkeiten bei Angehörigen von Betroffenen große Sorge und Unsicherheit hinsichtlich einer möglichen Erblichkeit der Erkrankung. Hier kann eine den aktuellen Stand der Forschung mitberücksichtigende humangenetische Beratung und verbindliche Beurteilung erforderlich und hilfreich sein. Familien sollten auf das ihnen zustehende Angebot einer genetischen Beratung hingewiesen werden.

Manuskript eingereicht: 8. 6. 2005, revidierte Fassung angenommen: 15. 8. 2005
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(15): A 1010–6.


Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. med. Ulrich Finckh
Laboratoriumsmedizin Dortmund
Brauhausstraße 4, 44137 Dortmund
E-Mail: finckh@labmed.de


Kasten

Glossar
Allel: Genkopie; das mütterliche und das väterliche Allel autosomaler Gene kann identischer oder unterschiedlicher DNA-Sequenz sein. Allelische Varianten eines Gens unterscheiden sich in der DNA-Sequenz
LOAD: „late-onset AD“; typischerweise spätmanifeste, nach dem 65. Lebensjahr sporadisch auftretende Form der AD. ICD-10, G30.1: Senile Form der AD
EOAD: „early-onset AD“; frühmanifeste AD, entweder sporadisch oder familiär (® FAD) auftretend. ICD10, G30.0: Präsenile Form der AD, Beginn gewöhnlich vor dem 65. Lebensjahr
FAD: „familial AD“; autosomal-dominant erbliche, typischerweise frühmanifeste Form der AD. In ICD-10 hat die FAD keine eigenständige Ziffer
Ab: b-Amyloid; aggregationsfreudiges Fragment des ® APP, variable Größe, z. B. Ab40 oder Ab42, bestehend aus 40 bzw. 42 Aminosäuren
APP: „amyloid precursor protein“; b-Amyloid-vorläuferprotein
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