ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2006Biotechnologische Forschung: Zell-Labor auf einem Chip

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Biotechnologische Forschung: Zell-Labor auf einem Chip

Eiding, Joachim

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Eine Auswahl von vier Mikrochemostaten, die wachsende Bakterien überwachen. Die Kanäle sind mit Lebensmittelfarbe gefüllt. Foto: Frederick Balagaddé
Eine Auswahl von vier Mikrochemostaten, die wachsende Bakterien überwachen. Die Kanäle sind mit Lebensmittelfarbe gefüllt. Foto: Frederick Balagaddé
Physiker haben im Modell überprüft, wie sich Kolibakterien über einen längeren Zeitraum in einem Verbund verhalten.

Prinzipiell weisen Mikroorganismen als Gruppe andere Eigenschaften auf als einzelne Zellen. Dieses Phänomen der Biofilme, den bestimmte Kleinstlebewesen bilden, ist Gegenstand der Forschung. Haben sich im Körper beispielsweise Kolibakterien zu einer „organischen Gruppe“ zusammengerottet, herrschen – ähnlich wie beim Menschen – andere Gesetze: die Regeln eines Teams. Nach dem Motto „Gemeinsam sind wir stark“ riegeln sie sich nach außen ab, wehren sich erfolgreich gegen Antibiotika und andere Arzneimittel. Daher untersuchen Wissenschaftler seit langem, wie man diese „Gruppeneigenschaften“ umgehen könnte.
Neue Erkenntnisse bietet ein Forscherteam um den US-Physiker Frederick Balagaddé vom California Institute of Technology in Pasadena. Ihm ist es gelungen, ein kontrolliertes System von Bakterienverbänden über einen Zeitraum von 200 Stunden zu beobachten (Science 2005; 309: 137 ff.). Zu diesem Zweck verfolgten sie die Idee, ein lebendiges Makrosystem auf Mikromaßstab abzubilden. Auf einem Chip, nicht größer als eine amerikanische 10-Cent-Münze, montierten die Physiker sechs unabhängige, winzige Bioreaktoren. In jedes dieser Mikrogefäße, mit einem Volumen von 16 Nanolitern, gaben sie je eine Lösung von nur 100 bis 10 000
E.-coli-Bakterien. Dabei griffen die Forscher auf zwei verschiedene Stämme der Mikroorganismen zurück.
Die Reaktionsgefäße waren als eine Art Kreislauf konzipiert, der maschinell vom Computerchip gelenkt wird und neben so genannten Wachstumskammern auch eine peristaltische Pumpe enthält. Auf diese Weise konnten die Physiker ohne Probleme den Einfluss von Parametern wie Konzentration und Menge der Einzelzellen sowie die Pumpengeschwindigkeit der Apparatur auf das Verhalten der Bakterienstämme austesten. Die Zirkulationen verhinderten außerdem durch regelmäßige „Waschvorgänge“, dass sich in den dünnen Kapillaren Biofilme ablagerten.
In den sechs Minibehältern herrschten stets verschiedene Versuchsbedingungen: Während Balagaddé beim Bakterienstamm in den ersten drei Bioreaktoren ein spezielles Signalsystem einbaute und sehr viele Parameter variierte, verfuhr er beim zweiten Stamm in den letzten drei „Kleinstkochtöpfen“ deutlich moderater.
Im Detail: Die Arbeitsgruppe beobachtete in den ersten drei Reaktoren, dass sich die Bakterien zunächst vermehrten. Damit das Wachstum der Zellkultur nicht endlos fortschreiten konnte, nutzten die Wissenschaftler hier ein künstliches Bio-Signalsystem, als „Quorum-Sensing“ bekannt. Es regelt die Konzentration der Zellen auf seine Weise: Einzelne Stämme an Kolibakterien produzieren bestimmte Biomoleküle, Pheromone, wie beispielsweise Acyl-Homoserinlactone (AHL). Diese Signalmoleküle, die in der Lage sind festzustellen, wie viele Artgenossen in einer Lösung vorhanden sind, dienen der „internen Kommunikation“. Dazu müssen die Forscher den Bakterien noch einen Akzeptor einpflanzen – ein charakteristisches Plasmid, das nicht zum Erbgut gehört.
Übersteigt die Anzahl der Kleinstorganismen einen spezifischen Grenzwert, aktivieren diese AHL-Moleküle einen bestimmten Abschnitt auf diesem Plasmid. Dieser bewirkt die Produktion eines so genannten Killer-Proteins, das zum sofortigen Zelltod führt. Damit sinkt die Konzentration der Bakterien auf einen niedrigen Level. Nachdem nun außerdem die Mikroapparatur die Probe zu diesem Zeitpunkt noch verdünnt, sinkt auch die Anzahl der „Killer-Eiweiße“. Damit kann die Konzentration der Bakterien wieder steigen, und der Kreis schließt sich hier. Das Experiment geht in diesem Bioreaktor in die zweite „Schleife“.
Die Proben in den ersten drei Minibehältern brauchen auf diese Weise drei bis vier Umläufe, bis sich ein stabiles Gleichgewicht im Reaktor eingestellt hat und jede weitere Messung sinnlos wird. Dazu benötigte das System knapp 200 Stunden. Somit haben die Physiker hier zum ersten Mal ungewöhnlich lange Zeit, um das Verhalten von Kolibakterien zu studieren. Die anderen drei Gefäße stoppten die Durchläufe schon nach etwa 100 Stunden.
„Dieser ,Mikrochemostat‘ hat es uns ermöglicht, die Entwicklung von bakteriellem Wachstum über Hunderte von Stunden zu verfolgen“, freut sich Balagaddé. Seine Methode gestattet es, ideale Versuchsbedingungen für ein größeres System an Bakterien auszuprobieren. So könnten Wissenschaftler Antibiotika unter komplexeren Bedingungen testen, die der
Situation von Patienten mit beispielsweise infizierten Kathetern viel ähnlicher ist. Daher schätzt der amerikanische Physiker, dass seine neue Methode besonders in der Medizin und der Pharmazie mit Erfolg angewendet werden kann. Ebenso erscheint es auch möglich, eines Tages ein solches Versuchssystem per Computer online und „in Echtzeit“ zu überwachen. Dr. rer. nat. Joachim Eiding

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