Zertifizierte medizinische Fortbildung: Leitsymptom Juckreiz

Zusammenfassung
Der Juckreiz (Pruritus) ist eine Begleiterscheinung vieler Dermatosen, aber auch zahlreicher Systemerkrankungen. Hierzu zählen insbesondere der Pruritus bei cholestatischen Leberkrankheiten, der renale Pruritus bei chronischer Niereninsuffizienz und der Pruritus bei hämatologischen Krankheitsbildern wie Morbus Hodgkin oder Polycythaemia rubra vera. Auch Eisenmangelanämie, Stoffwechselerkrankungen wie der Diabetes mellitus, Infektionskrankheiten und solide Malignome können mit Pruritus einhergehen. Die Klärung der Ursache eines Pruritus erfordert eine genaue Anamnese und körperliche Untersuchung sowie laborchemische Befunde. Zusatzuntersuchungen wie Röntgenthorax, Abdomen-Sonographie oder Abdomen-Computertomographie sollten in Abhängigkeit von den erhobenen Befunden und der Verdachtsdiagnose durchgeführt werden. Die vielfältigen Entstehungsursachen und die komplexen und unvollständig geklärten pathophysiologischen Mechanismen des Pruritus machen die Schwierigkeit verständlich, effektive Therapiemaßnahmen zu etablieren. Diagnostik und Therapie des Pruritus erfordern deshalb häufig eine interdisziplinäre Zusammenarbeit.

Schlüsselwörter: Juckreiz, Pruritus, Systemerkrankungen, Cholestase, terminale Niereninsuffizienz

Summary
Leading symptom Pruritus
Pruritus is a major symptom of dermatologic diseases, but can also signal underlying systemic disease, such as cholestasis, renal insufficiency, hemopoietic disorders such as Hodgkin's disease or polycythemia, iron deficiency, endocrine disorders, infection and malignancy. A thorough
history and physical examination as well as biochemical tests are central to the evaluation of pruritus. If the prior probability of systemic disease is high based on the history and physical examination, a more vigorous search including chest X-ray, ultrasound or CT scanning of the abdomen may be indicated. Diagnostic work-up and therapy in pruritus often require interdisciplinary cooperation, while its treatment has been largely empirical, with varying efficacy.

Key words: itch, pruritus, systemic disorders, cholestasis, end-stage renal disease


Juckreiz (lat.: Pruritus) wird als eine unangenehme Hautempfindung definiert, die das Verlangen nach Kratzen oder Reiben auslöst. Je nach Schweregrad kann Pruritus zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität und zu psychovegetativen Störungen bis hin zu reaktiver Depression und Suizidgedanken führen. Zur übersichtlichen klinischen Darstellung erscheint eine Unterscheidung in Pruritus als dem häufigsten Symptom von Hautkrankheiten (Pruritus cum materia) und Pruritus bei systemischen Erkrankungen ohne initial sichtbare Hautveränderungen (Pruritus sine materia) sinnvoll. In dieser Arbeit wird ein Überblick über die wichtigsten Formen des mit systemischen Erkrankungen einhergehenden Pruritus (Pruritus sine materia) und ihre Behandlungsmöglichkeiten vermittelt.
Pathophysiologie des Pruritus
Die pathophysiologischen Mechanismen, die zur Entstehung des Pruritus führen, sind noch nicht ausreichend geklärt. Es wird angenommen, dass Pruritus durch mechanische, thermische und insbesondere chemische Stimulation polymodaler C-Nervenfasern in der Haut ausgelöst wird. Die freien Nervenendigungen dieser marklosen Nervenfasern an der Epidermis-/Dermisgrenze und in der Epidermis dienen als Nozizeptoren und werden entweder direkt (mechanisch, thermisch) oder indirekt durch Kontakt mit verschiedenen Mediatoren erregt. Zu diesen Pruritogenen gehören die biogenen Amine Histamin und Serotonin sowie Proteasen und Kinine (Trypsin, Chymotrypsin, Bradykinin, Kallikrein), Prostaglandine (PGE2, PGD2) und auch Neuropeptide wie Substanz P und Neurokinin A.
Erst kürzlich gelang der Nachweis von µ- und d-Opioidrezeptoren sowie des Cannabinoidrezeptors CB2 auf sensorischen Nervenfasern. Die Auslöser des Pruritus sine materia bei cholestatischen Leberkrankheiten, chronischer Niereninsuffizienz oder hämatologischen Krankheitsbildern sind bis heute unbekannt. Die Reizfortleitung des Pruritus erfolgt über eine Subpopulation unmyelinisierter, polymodaler C-Fasern ins Hinterhorn des Rückenmarks und nach Kreuzung zur kontralateralen Seite zum Thalamus als Tractus spinothalamicus. Hier findet die Umschaltung auf das dritte Neuron zur sensomotorischen Rinde des Gyrus postcentralis des Parietallappens statt (Grafik). Neuere neuropathophysiologische Untersuchungen lassen eine zentrale Sensibilisierung für Pruritus durch periphere C-Nozizeptoren annehmen. Die zentrale Vernetzung der Schmerz- mit der Prurituswahrnehmung ist aus pathophysiologischer und therapeutischer Sicht von besonderer Bedeutung, zumal Patienten mit cholestatischen Leberkrankheiten einen erhöhten endogenen opioidergen Tonus zeigen. Therapeutische Strategien zielen daher auf eine Senkung sowohl der peripheren Pruritogenbelastung als auch des zentralen opioidergen Tonus mit der Folge der Hemmung der zentralen Prurituswahrnehmung (1–4).
Pruritus sine materia
Pruritus sine materia ist in der Regel ein Symptom einer Systemerkrankung (Kasten 1). Zu bedenken ist aber, dass Pruritus Initialsymptom einer Dermatose wie der Dermatitis herpetiformis oder des bullösen Pemphigoids ohne anfangs typische Hauteffloreszenzen sein kann. Aktuelle Vorstellungen zur Pathophysiologie und Therapie des Pruritus im Rahmen eines cholestatischen Syndroms, einer chronischen Niereninsuffizienz oder hämatopoetischer Erkrankungen werden im Folgenden dargelegt.
Cholestatische Leberkrankheiten
Die primär biliäre Zirrhose (PBC) und die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) sind die häufigsten chronischen, langsam progredient verlaufenden cholestatischen Leberkrankheiten des Erwachsenen, die bei bis zu 70 Prozent der Patienten mit Pruritus einhergehen können. Eine Vielzahl weiterer cholestatischer Krankheitsbilder wie die intrahepatische Schwangerschaftscholestase, mit auftretendem Pruritus als Leitsymptom im zweiten bis dritten Trimenon, mechanisch oder medikamentös induzierte Cholestasen und verschiedene pädiatrische cholestatische Syndrome gehen ebenfalls mit teils unstillbarem Juckreiz einher. Der Juckreiz beginnt oft an Handflächen und Fußsohlen, kann am gesamten Körper auftreten und wird vor allem in den Abend- und Nachtstunden als teils quälend und unerträglich wahrgenommen. Der Juckreiz ist mit keinen spezifischen Hauteffloreszenzen mit Ausnahme der durch das Kratzen induzierten Hautläsionen assoziiert. Die Intensität des Pruritus korreliert nicht mit dem Schweregrad der Cholestase.
Die Ursache des Cholestase-induzierten Pruritus ist nicht geklärt. Eine pathogenetische Rolle von Gallensäuren konnte nicht überzeugend belegt werden. Gallensäurenspiegel in Serum und Haut korrelieren nicht mit der Pruritusintensität, und im Spätstadium einer cholestatischen Hepatopathie lässt der Juckreiz bei steigenden Gallensäurenspiegeln in Serum und Geweben oft nach. Histamin scheint kein Auslöser des Cholestase-induzierten Pruritus zu sein: Typische durch Histamin ausgelöste Hautveränderungen werden nicht beobachtet; Antihistaminika sind zudem nahezu immer wirkungslos in der Pruritusbehandlung des cholestatischen Patienten. Für eine enterohepatische Zirkulation des Pruritogens spricht eine Juckreizmilderung bei vielen Patienten auf die Gabe von Anionenaustauscherharzen wie Colestyramin. Endogenen Opioiden und möglicherweise Serotonin scheint eine Mediatorfunktion in der Entstehung des Pruritus zuzukommen. Opioide binden an Opioidrezeptoren im zentralen, aber auch im peripheren Nervensystem. Die epidurale oder intrathekale Applikation von Opioiden induziert Juckreiz, der durch Opioidrezeptor-Antagonisten aufgehoben werden kann. Sowohl bei Patienten mit PBC als auch bei experimentell induzierter Cholestase in Tiermodellen konnten erhöhte endogene Opioidspiegel im Plasma nachgewiesen werden. Die Beobachtung, dass Opioidrezeptorantagonisten bei Patienten mit PBC antipruritogen wirken, initial aber auch Nebenwirkungen im Sinne eines Opiatentzugssyndroms hervorrufen können, unterstützt die Hypothese eines erhöhten opioidergen Tonus bei Cholestase.
Das serotoninerge System moduliert die Nozizeption. Daher wurden Studien zur Behandlung des Cholestase-induzierten Pruritus mit Serotonin(5-HT3)-Rezeptorantagonisten wie Ondansetron initiiert. Die Ergebnisse dieser Studien waren allerdings uneinheitlich (5–9).
Chronische Niereninsuffizienz
Pruritus wurde in der Vergangenheit von über 80 Prozent aller Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter einer chronischen Dialysetherapie angegeben, während in neueren Untersuchungen unter verbesserter Dialysetechnik noch etwa 20 bis 25 Prozent der Patienten betroffen sind. Dialysepflichtige Kinder scheinen mit etwa zehn Prozent seltener unter Juckreiz zu leiden. Die Wahl des Nierenersatzverfahrens (Peritoneal-, Hämodialyse) spielt eine untergeordnete Rolle für das Auftreten des renalen Pruritus. Der renale Pruritus tritt unabhängig von Geschlecht, Alter und Rasse sowie der Ätiologie der Niereninsuffizienz etwa zu gleichen Teilen lokalisiert oder generalisiert am ganzen Körper auf. Die Intensität des Pruritus korreliert nicht mit der Höhe des Serumharnstoffes.

Verschiedene pathogenetische Faktoren werden für den Pruritus des dialysepflichtigen Patienten diskutiert:

- Hauttrockenheit (Xerosis cutis), möglicherweise mitbedingt durch erhöhte Vitamin-A-Spiegel in der Epidermis

- endogene Opioide, die bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz erhöhte Serumspiegel aufweisen, allerdings nicht eng mit dem Auftreten von Pruritus korrelieren

- Interleukin-2 (IL-2), das in hohen Dosen, wie sie im Rahmen einer Chemotherapie verabreicht werden, oft pruritogen wirkt und bei Patienten mit renalem Pruritus möglicherweise vermehrt freigesetzt wird

- neurogene Faktoren wie eine anomale kutane Innervation bei terminaler Niereninsuffizienz und eine urämische periphere Neuropathie.

Die frühere Vermutung, dass ein sekundärer Hyperparathyreoidismus für den renalen Pruritus mitverantwortlich sei, da bei Patienten mit renalem Pruritus die Parathormonspiegel über denen von beschwerdefreien Patienten lagen, wurde in neueren Untersuchungen nicht bestätigt. Auch ein Zusammenhang zwischen renalem Pruritus und Calciumphosphat-Ablagerungen in der Haut sowie im Vergleich zu Nierengesunden erhöhten Plasmahistaminspiegeln und gesteigerter kutaner Mastzellproliferation ließ sich nicht belegen (10–12).
Krankheiten des hämatopoetischen Systems
Pruritus tritt bei hämatopoetischen Krankheiten häufig auf und kann anderen Manifestationen der Grunderkrankung um Jahre vorausgehen. Pruritus wird von 30 bis 50 Prozent der Patienten mit Polycythaemia rubra vera (PV) und 10 bis 30 Prozent der Patienten mit Morbus Hodgkin angegeben, während nur etwa zwei bis drei Prozent der Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen über Pruritus berichten. Pruritus wurde vor 40 Jahren wegen seiner angeblichen prognostischen Bedeutung als B-Symptom geführt. Patienten mit PV geben typischerweise einen stechenden Juckreiz an, der insbesondere nach heißem Duschen oder Baden auftritt und meist nur von kurzer Dauer (15 bis 60 Minuten) ist. Dieser so genannte aquagene Pruritus wird aber auch bei anderen hämatopoetischen Krankheiten angegeben und ist somit nicht pathognomonisch für die PV. Erhöhte Plasma- und Urinhistaminspiegel sowie vermehrt aggregierte Thrombozyten, die die Juckreizmediatoren Serotonin und Prostaglandin E2 freisetzen, werden als Ursache des Pruritus bei PV diskutiert. Beim Morbus Hodgkin ist ein brennender Juckreiz typisch, der lokalisiert im Einstromgebiet befallener Lymphknoten oder generalisiert vor allem beim nodulär-sklerosierenden Subtyp mit mediastinaler Beteiligung auftritt (13, 14).
Diagnostik
Die Ursachen des Pruritus sine materia sind vielfältig (Kasten 1) und erfordern eine exakte diagnostische Klärung (Kasten 2). Neben der ausführlichen Anamnese mit Fragen zu Juckreizaktivität, -qualität und -lokalisation sowie Fragen nach B-Symptomen wie Nachtschweiß, Fieber und relevantem Gewichtsverlust, ist die klinische Untersuchung mit Inspektion des gesamten Integuments und besonderer Berücksichtigung des Lymphknotenstatus und der Abdominalorgane unverzichtbar.
Laboruntersuchungen sollten folgende Parameter berücksichtigen: Blut-
bild einschließlich Differenzialblutbild und Thrombozyten, Serumleberwerte (Alaninaminotransferase [ALT], Aspartataminotransferase [AST], alkalische Phosphatase, g-GT, Bilirubin), Nierenfunktionsparameter (Kreatinin, Harnstoff; eventuell Phosphat, Calcium, intaktes Parathormon (iPTH), Glucose, Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BKS), C-reaktives Protein (CRP), Lactatdehydrogenase (LDH), Ferritin und Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH).
Bildgebende Untersuchungen schließen Thoraxröntgen und Abdomen-sonographie ein. Eine erweiterte Labordiagnostik sowie gezielte radiologische und endoskopische Untersuchungen erfolgen anamnese- und befundgeleitet. Jeder unklare und persistierende Pruritus sine materia sollte in periodischen Abständen von maximal sechs Monaten reevaluiert werden.
Therapie
Eine effektive Therapie des Pruritus sine materia ist angesichts des noch lückenhaften Verständnisses neuropathophysiologischer Mechanismen und der bisher nicht eindeutig identifizierten Pruritogene, die für die verschiedenen Formen des Juckreizes verantwortlich sind, häufig schwierig. Die Entwicklung evidenzbasierter Therapiestrategien ist angesichts der Subjektivität der Empfindung „Juckreiz“ und des Problems der adäquaten Quantifizierbarkeit zusätzlich erschwert. Daher wurden für die Evaluation neuer Therapieansätze piezoelektrische Kratzdetektoren zur Objektivierung und Quantifizierung von Juckreiz alternativ zu visuellen Analogskalen oder einfachen Intensitäts-Scores (zum Beispiel 0/10 bis 10/10), die das subjektive Empfinden des Patienten widerspiegeln, gefordert.
Die Behandlung der dem Juckreiz zugrunde liegenden Erkrankung steht im Vordergrund. Für weitere symptomatische Therapiemaßnahmen empfiehlt sich ein stufenweises Vorgehen. Allgemeine, nicht evidenzbasierte Empfehlungen beinhalten die Vermeidung von Provokationsfaktoren – Nahrungsbestandteile wie scharfe Gewürze können Juckreiz aggravieren –, Verzicht auf zu häufiges Baden und Duschen in heißem Wasser, ausreichende Flüssigkeitszufuhr, regelmäßige Hautpflege mit rückfettenden und rehydrierenden Externa, angepasste lockere Kleidung vorzugsweise aus Baumwolle, Stressvermeidung und psychosomatische Therapieansätze.
Zur topischen Behandlung wurden (nicht evidenzbasiert) kühlende Emulsionen, Olivenöl, Menthol, Kampfer, Harnstoff, Gerbstoffe, Polidocanol und weitere Lokalanästhetika eingesetzt. Antidepressiva und topische Anthistaminika sind wenig effektiv und sollten wegen des Risikos einer Kontaktsensibilisierung zurückhaltend eingesetzt werden. Insbesondere bei renalem Pruritus und bei Polycythaemia vera wurden günstige Effekte einer UV-Therapie und – bei renalem Pruritus – regelmäßiger Saunagänge berichtet.
Die systemische Therapie verschiedener Formen des Pruritus wird im Folgenden besprochen.
Spezifische Pruritusbehandlung
Cholestase-assoziierter Pruritus
Ursodeoxycholsäure (UDCA, 10–15 mg/kg/d) stellt die Basisbehandlung der chronischen cholestatischen Leberkrankheiten des Erwachsenen dar (Tabelle 1). Die Datenlage zum antipruritogenen Effekt zusätzlich zu dem bekannten anticholestatischen Effekt von UDCA bei diesen Krankheitsbildern ist uneinheitlich, zumal in placebokontrollierten Therapiestudien der Pruritus kein Hauptzielkriterium darstellte und nur einen Teil der Patienten betraf. Ein eindeutig günstiger Effekt von UDCA konnte für den Pruritus als Leitsymptom der intrahepatischen Schwangerschaftscholestase gezeigt werden.
Colestyramin (alternativ Colestipol), 1 bis 4 × 4 g/d, ist ein Anionenaustauscherharz, das viele amphiphile Substanzen wie Gallensäuren und Medikamente im Darmlumen bindet und deren Resorption verhindert, deshalb mindestens vier bis fünf Stunden zeitversetzt zur Einnahme von Medikamenten wie UDCA und fettlöslichen Vitaminen appliziert werden sollte. Die Mehrheit der Patienten berichtet über eine Linderung des Pruritus nach Colestyramineinnahme. Meteoristische und obstipierende Nebenwirkungen werden von einem Teil der Patienten beklagt, die Resorption fettlöslicher Nahrungsbestandteile wird behindert.
Therapieversuche mit Antihistaminika (zum Beispiel Terfenadin, 2 × 60 mg/d) sind bei Cholestase-assoziiertem Pruritus meistens erfolglos.
Rifampicin (2 × 150 mg/d; maximal 2 × 300 mg/d, wenn Bilirubin < 3 mg/dL) zeigt bei der Mehrzahl der Patienten ein gutes Ansprechen auf den Cholestase-assoziierten Pruritus möglicherweise über eine massive Induktion des Cytochrom P450 3A, ist aber bei etwa fünf Prozent der Behandelten mit einer Hepatitis belastet, die häufig erst nach sechs bis zwölf Wochen auftritt (Kontrolle der Serumleberwerte!), jedoch nach Absetzen von Rifampicin in der Regel abklingt.
Oral applizierbare Opiatantagonisten (beispielsweise Naltrexon, 25 bis 50 mg/d) oder die kurzzeitige parenterale Gabe von Naloxon (2 bis 3 × 0,4 mg/d s.c.) wirken ebenfalls antipruritogen, müssen aber bei cholestatischen Patienten wegen eines drohenden „Opiatentzugssyndroms“ in den ersten Behandlungstagen einschleichend dosiert werden und sollten in der Langzeitbehandlung wegen eines Gewöhnungseffektes an zwei von sieben Tagen ausgesetzt werden (zum Beispiel am Samstag und am Sonntag).
Umstritten und in ihrer Wirksamkeit nicht belegt in der Behandlung des Cholestase-assoziierten Pruritus sind Hautlotionen und UV-Lichttherapie. Zur Gabe des Serotoninantagonisten Ondansetron (3 × 4 mg/d bis 3 × 8 mg/d) wurden widersprüchliche Ergebnisse berichtet.
Als neue experimentelle Therapieoption wird die Gabe von Delta-9-Tetrahydrocannabinol (Dronabinol), einem Cannabispräparat, diskutiert, das ebenfalls die pruritogene Neurotransmission zu beeinflussen scheint. Randomisierte, kontrollierte Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Cannabispräparaten zur Therapie des Cholestase-assoziierten Pruritus fehlen. Kasuistische Mitteilungen decken sich mit eigenen Beobachtungen hinsichtlich der allenfalls passageren Juckreizlinderung unter Plasmapharese, Albumindialyse oder nach Gallendrainage. Ein ansonsten intraktabler schwerer Pruritus stellt in ausgewählten Fällen eine Indikation zur Lebertransplantation dar (7–9, 15–18).
Renaler Pruritus
Die Optimierung der Dialyseeffektivität stellt die Grundlage der Behandlung des Pruritus bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz dar (Tabelle 2). Eine deutliche Juckreizminderung wurde beim renalen Pruritus mit der selektiven UVB-Strahlentherapie erreicht. Die lokale Anwendung von Capsaicin (0,025 Prozent Creme, 3 bis 6 ×/d) wurde als lindernd beschrieben. Capsaicin ist ein Alkaloid aus der Chilischote, das nach topischer Anwendung in der Haut an den Vanilloidrezeptor 1 auf sensorischen Nervenfasern bindet und über einen intrazellulären Calciumanstieg und Depolarisation der Nervenfasern mit Exozytose sekretorischer Vesikel die Substanz-P-Speicher der C-Nervenfasern leert und dadurch die Juckreizperzeption unterdrückt. Durch die Freisetzung von Neuropeptiden kommt es zu Beginn der Therapie zu zeitlich limitierten, brennenden Dysästhesien im Anwendungsbereich. Limitierend ist die mehrmals tägliche Anwendung (3 bis 6 × täglich), die den Einsatz bei generalisiertem Pruritus einschränkt.
Zur topischen Behandlung des renalen Pruritus wurde Tacrolimus (0,03 Prozent Salbe, 2 × /d) unter der Vorstellung eingesetzt, die lokale Bildung von inflammatorischen, potenziell pruritogenen Zytokinen zu hemmen. Patienten mit renalem Pruritus berichteten über eine deutliche Reduktion des Juckreizes unter einer Behandlung mit Tacrolimus. Ursächlich hierfür ist möglicherweise neben der Hemmung von inflammatorischen Zytokinen auch eine direkte Wirkung an den Nervenfasern. Eine aktuelle kontrollierte Studie konnte allerdings keinen Vorteil gegenüber Placebo zeigen.
Colestyramin (zweimal 5 g/d) und Aktivkohle (6 g/d) führten in kleinen Studien bei Patienten mit renalem Pruritus zu einer Linderung der Beschwerden. Als denkbarer Wirkmechanismus wird wie bei dem Cholestase-induzierten Pruritus die Hemmung der intestinalen Resorption pruritogener Substanzen diskutiert. Das Antikonvulsivum Gabapentin zeigte sich in einer kontrollierten Studie einer Placebobehandlung hinsichtlich der Linderung des renalen Pruritus überlegen.
Behandlungsversuche mit Antihistaminika und dem Mastzellstabilisator Ketotifen waren selten ausreichend wirksam. Bezüglich der juckreizhemmenden Wirkung von Erythropoetin sind die Untersuchungsergebnisse uneinheitlich: während in einer kontrollierten Studie an 20 Hämodialysepatienten über ein deutliches Ansprechen berichtet wurde, zeigte eine zweite Studie keine signifikante antipruritogene Wirkung von Erythropoetin. Eine antipruritogene Wirksamkeit des Serotoninantagonisten Ondansetron, die in kasuistischen Mitteilungen berichtet worden war, konnte in größeren klinischen Studien nicht bestätigt werden.
Ähnliches gilt für Opioidrezeptorantagonisten, deren therapeutischer Effekt in Einzelfallberichten und ersten Doppelblindstudien bei renalem Pruritus als günstig beschrieben wurde, die in neueren Studien aber ohne signifikante antipruritogene Wirkung blieben (11, 12, 19–23).
Pruritus bei hämatopoetischen Krankheiten
Die Therapie der Grunderkrankung stellt eine wesentliche Behandlungsmaßnahme des Pruritus, vor allem bei lymphoproliferativen Krankheiten wie Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphomen, dar. Für die Polycythaemia vera wurden günstige Effekte einer Behandlung mit Acetylsalicylsäure (1 bis 3 × 500 mg/d), Paroxetin (10 bis 20 mg/d) und Interferon alpha (3 bis 35 × 106 IU/Woche) berichtet (13, 24, 25).

Prof. Dr. med. Ulrich Beuers erhielt Honorare für Vorträge von der Falk Foundation, Freiburg, und Studienunterstützung von Dr. Falk Pharma, Freiburg. Dr. med. Thomas Pusl versichert, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskript eingereicht: 21. 7. 2005, revidierte Fassung angenommen: 10. 11. 2005

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(21): A 1462–70.


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Ulrich Beuers
Medizinische Klinik und Poliklinik II – Großhadern
Klinikum der LMU München
Marchioninistrasse 15
81377 München
E-Mail: [e-mail]

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