ArchivDeutsches Ärzteblatt23/2006Phosphodiesterase-Hemmer: Blockade der Wirkstoffe ist unterschiedlich stark

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Phosphodiesterase-Hemmer: Blockade der Wirkstoffe ist unterschiedlich stark

Dtsch Arztebl 2006; 103(23): A-1626

Sommer, F.

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LNSLNS Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil entfalten ihre erektionsfördernde Wirkung, indem sie am Enzym Phosphodiesterase-5 (PDE5) mit dessen eigentlichem Substrat, dem zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP), um die Bindungsstelle konkurrieren. Die dadurch bedingte Akkumulation von cGMP fördert die Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur und sorgt so für eine verstärkte Blutzufuhr im Corpus cavernosum.
Jedoch unterscheiden sich die drei derzeit verfügbaren PDE5-Inhibitoren in vitro in der Potenz, mit der sie PDE5 hemmen. Die größte Hemmstärke hat Vardenafil, die schwächste Sildenafil. Das gereinigte Enzym wird durch Vardenafil etwa 20fach stärker blockiert als durch Sildenafil. Welche Strukturunterschiede der beiden Moleküle für die unterschiedliche biochemische Potenz verantwortlich sind, wurde erst kürzlich geklärt. Die divergierende Wirkstärke beeinflusst – neben der Pharmakokinetik – auch die klinischen Parameter der Therapie der erektilen Dysfunktion (ED).
Gefäßrelaxierende Wirkung
Die bei ED eingesetzten Wirkstoffe Vardenafil, Sildenafil und Tadalafil hemmen selektiv die PDE5, die fast ausschließlich im Corpus cavernosum vorkommt. Sie besetzen am Enzym die Stelle, an die eigentlich cGMP bindet, um abgebaut zu werden.
cGMP vermittelt als Botenstoff die gefäßrelaxierende Wirkung von Stickstoffmonoxid (NO).
Über die Hemmung des cGMP-Abbaus bewirken die PDE5-Inhibitoren eine cGMP-Akkumulation im Corpus cavernosum und den zuführenden Gefäßen und verstärken dort die Wirkung von NO. Dies erklärt auch, warum ohne sexuellen Stimulus, der zunächst den NO-Signalweg in Gang setzen muss, PDE5-Hemmer keinerlei Wirkung auf die erektile Funktion haben. Untersucht man in vitro die Stärke der Bindung der verschiedenen PDE5-Inhibitoren an die katalytische Bindungsstelle des Enzyms, findet man zwischen Vardenafil und Sildenafil – je nach Art der Experimente – Unterschiede um einen Faktor von zehn bis 40.
Beide Wirkstoffe unterscheiden sich in ihrer Molekülstruktur durch einen Methyl- (Sildenafil) beziehungsweise Ethylrest (Vardenafil) und verschiedenartige Ringsysteme. Bei Versuchen von Corbin et al. mit „Chimären“-Molekülen, bei denen die charakteristischen Strukturen beider Wirkstoffe unterschiedlich kombiniert sind, zeigte sich, dass die biochemische Potenz (IC50 = die Konzentration, bei der in vitro 50 Prozent der PDE5-Aktivität blockiert wird) vom Methyl- beziehungsweise Ethylrest nahezu nicht beeinflusst wird (1). Die Autoren schließen aus ihren Experimenten, dass die Ringsysteme die unterschiedliche Wirkpotenz der beiden PDE5-Hemmer verursachen, eventuell durch eine effektivere Interaktion zwischen Vardenafil und dem Enzym (2).
Die hier gemessene In-vitro-Potenz der PDE5-Inhibitoren ist nicht mit ihrer klinischen Wirksamkeit gleichzusetzen. Diese lässt sich nur anhand klinischer Daten bestimmen und wird durch viele weitere Faktoren, wie verabreichte Dosis, intestinale Absorption, Lebermetabolismus und renale Exkretion beeinflusst. Die hohe Potenz von Vardenafil könnte den in Studien belegten, besonders raschen Wirkeintritt (ab der zehnten Minute) (3) erklären, weil bereits sehr früh nach der Einnahme effektive Hemmkonzentrationen am Wirkort erreicht werden.
Angemessene Wirkdauer
Weitere Untersuchungen zeigen, dass Vardenafil länger an der Bindungsstelle verweilt als die beiden anderen PDE5-Inhibitoren (2). Dies begünstigt eine angemessene Wirkdauer. Im Kaninchenmodell zeigte Vardenafil auch nach Ablauf des Vierfachen der Plasma-Halbwertszeit noch Wirkung (4) – auch beim Menschen übersteigt die Wirkdauer die Halbwertszeit (etwa vier Stunden). In einer multizentrischen Studie wurden für Vardenafil im primär geprüften Zeitfenster bis sechs Stunden, aber auch darüber hinaus (bis zwölf Stunden) hohe Erfolgsraten verzeichnet.
Nach zwölf Wochen Behandlung stiegen die Penetrationsrate (von 65,2 auf 94,5 Prozent), die Zahl der erfolgreich abgeschlossenen Geschlechtsverkehr-Versuche (von 33,7 auf 89,0 Prozent) und die Zufriedenheit mit der sexuellen Erfahrung beim Geschlechtsverkehr (von 24,6 auf 87,1 Prozent) erheblich an (5). Eine Studie von Meryn et al. zeigt ebenfalls, dass acht Stunden nach Einnahme von Vardenafil noch gute Erfolgsraten erreicht werden (6). Die in diesen Studien beobachtete hohe Wirksamkeit von Vardenafil wurde auch in einer Langzeitstudie belegt (7).
Warum Tadalafil trotz schnellerer Dissoziation von der Bindungsstelle ein klinisch besonders langes Wirkfenster zeigt, ist wahrscheinlich auf pharmakokinetische Besonderheiten, beispielsweise eine langsamere intestinale Absorption oder einen verzögerten hepatischen Abbau, zurückzuführen.
Trotz gleichem Wirkungsmechanismus der drei PDE5-Inhibitoren Vardenafil, Sildenafil und Tadalafil zeigen sich klinische Unterschiede in der ED-Therapie bezüglich Wirkpotenz, Wirkungseintritt und Wirkdauer. Vardenafil weist ein sehr günstiges, den Erwartungen des Patienten angepasstes Wirkfenster auf.

Literatur
1. Corbin JD et al.: Neurochem Int 2004; 45: 859–63.
2. Blount MA et al.: Mol Pharmacol 2004; 66: 144–52.
3. Montorsi F et al.: 7th Congress of the European Federation of Sexology (EFS). Brighton, UK, 2004.
4. Bischoff E: Int J Impot Res 2004; 16 Suppl 1: 34–7.
5. Porst H, Lunglmayr G: MMW Fortschr Med 2005; 147: 43.
6. Meryn S et al.: World Congress on Men’s Health & Gender Wien 2005; Poster.
7. Stief C et al.: Int J Clin Pract 2004; 58: 230–9.

Univ.-Prof. Dr. med. F. Sommer
Department für Männergesundheit und Klinik und Poliklinik für Urologie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
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