ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2006Vorhofflimmern: Grundlagenforschung liefert neue Therapieansätze

MEDIZIN

Vorhofflimmern: Grundlagenforschung liefert neue Therapieansätze

Optimising the management of atrial fibrillation – insights from a national expert network

Schotten, Ulrich; Dobrev, Dobromir; Kirchhof, Paulus; Kääb, Stefan; Lewalter, Thorsten; Goette, Andreas

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS Zusammenfassung
Trotz fortschreitender Kenntnisse der Pathophysiologie des Vorhofflimmerns (VHF) wurden in den letzten Jahrzehnten kaum wesentliche Fortschritte in der Behandlung erzielt. Die Erfolgsrate pharmakologischer Kardioversionen ist immer noch begrenzt, eine Rhythmuskontrolle gelingt selten langfristig und oft nur um den Preis erheblicher Nebenwirkungen. Zur Prävention von Schlaganfällen werden noch immer Antikoagulantien eingesetzt, deren Hauptkomplikation Blutungen sind. Das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung seit 2003 geförderte „Kompetenznetz Vorhofflimmern“ soll Vorschläge zur Verbesserung der aktuell angewandten Therapien unterbreiten und neue Therapieoptionen untersuchen. Im Folgenden sind einige aus dieser Arbeit gewonnenen pathophysiologischen Erkenntnisse und die aus ihnen möglicherweise erwachsenden klinischen – im Wesentlichen pharmakologischen – Anwendungen zusammengefasst. Die Therapieüberlegungen reichen von Ionenkanalblockern über organprotektive Wirkstoffe bis zu genetischen Ansätzen. Daneben werden bereits bestehende Ablationsverfahren, die das Wiederauftreten von VHF verhindern sollen, im Rahmen des Netzwerkes verfeinert.

Schlüsselwörter: Vorhofflimmern, Pathophysiologie, Remodeling, Fibrose, Antiarrhythmika

Summary
Optimising the management of atrial fibrillation – insights from a national expert network
Despite recent progress in understanding the pathophysiology of atrial fibrillation, the management of patients with this arrhythmia has hardly changed in recent years. The success rate of cardioversion is still limited, maintenance of sinus rhythm can only be achieved at the cost of significant side-effects and prevention of thromboembolic events still requires potentially harmful anticoagulation therapy. The primary objective of the "Network of Competence in Atrial Fibrillation", which has been supported since 2003 by the German Federal Ministry of Education and Research, is to make suggestions for improved treatments and to help optimise clinical outcomes in atrial fibrillation. This article summarizes some of the new pathophysiological insights gained within this network and possible drug and other treatment strategies arising from these insights. The new therapeutic approaches include new ion channels blockers, organprotective compounds, and genetic approaches. Besides, the network intends to refine existing ablation therapies for atrial fibrillation.

Key words: atrial fibrillation, pathophysiology, remodeling, fibrosis, antiarrhythmic drugs

Vorhofflimmern (VHF) ist mit etwa einer Million Betroffenen in Deutschland die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung. Die Prävalenz liegt bei ein Prozent und wird sich in den kommenden 30 Jahren aufgrund der Altersentwicklung voraussichtlich verdoppeln. Zu den wesentlichen klinischen Manifestationen des VHF gehören Palpitationen und Schwindel, verminderte körperliche Belastbarkeit und Dyspnoe sowie die Folgen von Thrombembolien. Durch diese Komplikationen steigen bei Patienten mit VHF Morbidität und Mortalität um 50 Prozent an – mit relevanten sozio-ökonomischen Auswirkungen.
In den letzten zehn Jahren hat das Verständnis für pathophysiologische Prozesse, die das Auftreten von VHF begünstigen oder die Chronifizierung der Rhythmusstörung beschleunigen, deutlich zugenommen. So zeigte sich in Tierexperimenten, dass künstlich hervorgerufenes VHF sich selbst erhält und im Laufe der Zeit immer weniger auf pharmakologische Kardioversionsversuche anspricht (1). Hierfür sind Veränderungen des Vorhofmyokards verantwortlich, die elektrische, kontraktile und ultrastrukturelle Eigenschaften der Vorhöfe betreffen (Grafik 1, „Kleeblattstruktur“ der pathophysiologischen Umbauprozesse bei VHF). Durch eine Verminderung des Ca2+-Einstroms in die atrialen Herzmuskelzellen (2) kommt es zu einer Verkürzung des Aktionspotenzials (elektrisches Remodeling). Das erhöht die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von kreisenden Erregungen und begünstigt somit die Chronifizierung der Rhythmusstörung. Die Abnahme des Ca2+-Einstroms ist nicht auf eine verminderte Anzahl der Kanalproteine pro Zelle (3), sondern eher auf einen verringerten Phosphorylierungsgrad der Kanalproteine durch eine erhöhte Aktivität von Proteinphosphatasen zurückzuführen (Grafik 2) (4). Darüber hinaus bewirkt der Rückgang des Ca2+-Einstroms den Verlust der atrialen Kontraktionskraft (5), der auch einige Zeit nach der Kardioversion noch bestehen bleibt (kontraktiles Remodeling) (6). Die Blut-flussgeschwindigkeit im Vorhof nimmt ab und gerinnungshemmende Therapien werden notwendig, um thromboembolische Komplikationen zu vermeiden. Die Schwäche der Vorhofmuskulatur fördert die Dilatation der durch erhöhten intraatrialen Druck gedehnten Vorhöfe. Die zunehmende Vergrößerung der Vorhöfe setzt strukturelle Umbauprozesse in Gang, die zu zellulärer Hypertrophie, beschleunigtem Zelltod und Fibrosierung führen (strukturelles Remodeling) (7). Die Folgen sind ein Anstieg der Muskelmasse und Reizleitungsstörungen im Vorhof, die die Stabilität der Kreiserregungen weiter erhöhen und die Auslösung von VHF durch einzelne atriale Ektopien begünstigen.
Neben VHF selbst können auch strukturelle Herzerkrankungen Ursache der Bildung eines solchen Substrates für VHF sein. Je ausgeprägter die Vergrößerung des Vorhofs, desto wahrscheinlicher ist das Auftreten von VHF. Herzinsuffizienz und Mitralklappenfehler sind daher stärker mit dem Entstehen von VHF assoziiert als andere kardiovaskuläre Erkrankungen wie Hypertonie oder koronare Herzerkrankung. Ausgelöst wird die Rhythmusstörung häufig von atrialen Ektopien. Haissaguerre und Mitarbeiter beschrieben die Induktion von VHF durch repetitive fokale atriale Salven mit Ursprung in einer oder mehreren Pulmonalvenen (8). Dieses „fokale“ VHF ist keine Sonderform mit einem kontinuierlich aktiven Fokus, sondern meist lediglich die Triggerarrhythmie für das Auftreten der bekannten multiplen Vorhofkreiserregungen.
Neue Behandlungskonzepte mit klassischen Antiarrhythmika
Ionenkanalblockierende Antiarrhythmika können etwa die Hälfte der Vorhofflimmer-Rezidive verhindern, allerdings um den Preis von Nebenwirkungen, insbesondere von ventrikulärer Proarrhythmie (9). Üblicherweise werden Antiarrhythmika zur Prophylaxe von VHF dauerhaft verordnet. VHF verursacht jedoch nur zeitlich begrenzte elektrophysiologische Veränderungen, die als „elektrisches remodeling“ zusammengefasst werden (7), besonders die oben erwähnte Herabsetzung der Vorhof-Refraktärzeit, die das Auftreten von VHF erleichtern kann. Eine Blockade von Natrium- oder Kaliumkanälen kann die Verkürzung des Aktionspotenzials und der Refraktärperiode im Vorhof aufheben oder verringern und somit das elektrische Remodeling teilweise umkehren. Durch die Einnahme solcher Aktionspotenzial-verlängernder Medikamente (zum Beispiel Flecainid, Propafenon, Chinidin, Sotalol, Disopyramid, Dofetilid) kann das Wiederauftreten von VHF insbesondere in den ersten Wochen nach einer Kardioversion verhindert werden (Evidenzgrad B [10]). Amiodaron ist offenbar wirksamer als andere Antiarrhythmika. Prinzipiell ist es jedoch unerheblich, über welchen Ionenkanal der Aktionspotenzial-verlängernde Effekt erzielt wird. Nach einigen Wochen Sinusrhythmus hat sich das Vorhofmyokard „elektrisch erholt“, das heißt die durch VHF erzeugte Verkürzung des Aktionspotenzials hat sich zurückgebildet (11). Danach ist eine Aktionspotenzial-verlängernde Behandlung möglicherweise unnötig oder aufgrund von proarrhythmischen Nebenwirkungen sogar schädlich (9, 12). Ob eine solche antiarrhythmische Kurzzeittherapie zur gezielten Umkehr des elektrischen Remodeling tatsächlich ebenso effektiv und sicherer ist als die übliche anti- arrhythmische Langzeittherapie nach Kardioversion, wird in der Flec-SL-Studie im „Kompetenznetz Vorhofflimmern“ klinisch überprüft (13).
Daten aus dem Kompetenznetz legen ferner nahe, dass langsam dissoziierende Natriumkanalblocker (zum Beipiel Flecainid) die Refraktärperiode über das Ende des Aktionspotenzials hinaus ausdehnen (14). Dieser Effekt kann, über die Verlängerung des Aktionspotenzials, Extraystolen aus den Pulmonalvenen unterdrücken und so das Wiederauftreten von VHF hemmen. Die Bedeutung der Postrepolarisations-Refraktärität für die Verhinderung von VHF ist jedoch noch nicht systematisch untersucht.
Perspektiven durch neuartige Kaliumkanalblocker
In den 1990er-Jahren entdeckte eine kanadische Arbeitsgruppe einen bis dahin unbekannten Kaliumstrom, der zur frühen Repolarisation des kardialen Aktionspotenzials beiträgt: den „ultrarapid delayed rectifier current“ (IKur). Das Besondere dieses Stromes ist, dass er fast ausschließlich am Vorhof aktiv ist, nicht aber am Ventrikel. Es ist denkbar, dass sich die vorhofselektiven Eigenschaften pharmakologisch nutzen lassen.
Die Blockade des vorhofselektiven IKur mit neu entwickelten Kaliumkanalblockern erlaubt es erstmals, die Aktionspotenzialdauer und die Refraktärzeit spezifisch nur am Vorhof zu verlängern (Grafik 3a), wohingegen die QT-Dauer unverändert bleibt. In Tierexperimenten konnte tatsächlich eine deutliche Verlängerung der Aktionspotenzialdauer und der Refraktärzeit in flimmernden Vorhöfen gezeigt werden (15). Dadurch nimmt die Größe der Kreiserregungen zu, während deren Frequenz abnimmt. Mehr und mehr Kreiserregungen werden dadurch gestoppt und die Arrhythmie sistiert (Grafik 3b). Die QT-Zeit blieb bei diesen Experimenten unverändert. Zu ventrikulären Pro-arrythmien kam es nicht.
Grafik 3a zeigt eine weitere wichtige Eigenschaft der neuen Kaliumkanalblocker. Sie verlängern nicht nur das Aktionspotenzial, sondern erhöhen auch dessen Plateaupotenzial. Theoretische Überlegungen deuten darauf hin, dass eine Steigerung des Plateaupotenzials einen positiv inotropen Effekt zur Folge haben müsste. Experimente an isolierten Kardiomyozyten belegen, dass eine IKur-Blockade tatsächlich ausschließlich in Vorhofmyozyten die Kontraktionskraft intensiviert – durch eine Formveränderung des Aktionspotentials (16). Auch im Tiermodell konnte die positiv inotrope Wirkung am Vorhof dargelegt werden. Obwohl nach der Kardioversion von VHF in diesen Experimenten die atriale Kontraktion vollständig aufgehoben war, konnte sie durch Infusion eines IKur-Blockers sogar auf übernormale Werte gesteigert werden (17).
Erkenntnisse über die Wirksamkeit der neuen Kaliumkanalblocker beim Menschen sind bisher begrenzt. Man weiß, dass eine IKur-Blockade die Kontraktionskraft isolierter Vorhoftrabekel von Patienten mit VHF deutlich erhöht und das Aktionspotenzial solcher Vorhofpräparate verlängert (18). In einer ersten in den USA und Kanada durchgeführten multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie (19) führte die intravenöse Gabe des IKur-Blockers RSD1235 bei Patienten mit neu aufgetretenem VHF (in den zurückliegenden 3–72 Stunden) in 61 Prozent der Fälle zur Kardioversion gegenüber 5 Prozent der Patienten, denen ein Placebo verabreicht worden war. Die Nebenwirkungsrate war nicht höher als bei Placebogabe. Angesichts der noch sehr begrenzten Erfahrungen werden die derzeit laufenden klinischen Untersuchungen allerdings die Wirksamkeit und auch die Sicherheit dieser neuen Substanzen noch belegen müssen.
Prävention durch ACE-Hemmer
Die meisten der kardialen Grunderkrankungen, die als Risikofaktor für das Auftreten von VHF angesehen werden, wie zum Beispiel Linksherzinsuffizienz oder hypertensive Herzerkrankung, aktivieren das atriale Angiotensin-II-System (20). Angiotensin II führt durch Bindung an den Angiotensin-II-Typ1-Rezeptor (AT1-Rezeptor) zu einer Stimulierung von Fibroblasten. Daraus resultiert eine verstärkte Kollagenbildung. Die Kollagenakkumulation führt zu einer progressiven interstitiellen Fibrosierung der Vorhöfe mit Separation von Myozyten. In Myozyten selbst induziert Angiotensin II eine Zellhypertrophie (Grafik 4). Die Angiotensin-II-abhängigen interstitiellen Veränderungen sowie die gesteigerte Anisotropie hypertrophierter Myozyten können aufgrund der Änderungen der Erregungsleitung ein morphologisches arrhythmogenes Substrat bilden. Das Auftreten von VHF wird so begünstigt (21). Neben dem hemmenden Effekt auf die Erregungsausbreitung vermehrt Angiotensin II die Häufigkeit der fokalen Ektopie durch Erhöhung der präsynaptischen Katecholaminausschüttung und direkte Effekte auf die Na+/Ca2+- und Na+/H+-Austauscher.
Retrospektive Analysen mehrerer multizentrischer Studien deuten auf die Wirksamkeit von ACE-Hemmern beziehungsweise AT1-Rezeptorantagonisten zur Primärprävention von VHF bei Hypertonus und Herzinsuffizienz hin. Prospektive Studien, die diese Annahme stützen, sind bislang nicht abgeschlossen. Die ANTIPAF-Studie (Angiotensin-II-Antagonist in Paroxysmal Atrial Fibrillation Trial) ist eine multizentrische, Placebo-kontrollierte, randomisierte Doppelblindstudie, die den Einsatz von AT1-Rezeptorblockade zur Reduktion der Episoden von paroxysmalem VHF untersucht. Die Ergebnisse von ANTIPAF werden voraussichtlich im Laufe des Jahres 2007 vorliegen.
Genetische Aspekte
Neben den wesentlichen Erkenntnissen zur Pathophysiologie des strukturellen, des kontraktilen und des elektrischen Remodelings gewinnen Befunde zur Genetik des VHF eine zunehmende Bedeutung.
Die Mehrzahl der Patienten ist älter als 50 Jahre und leidet an einer strukturellen Herzerkrankung, sodass sich ein genetischer Zusammenhang zunächst nicht aufdrängt (10). Bei 15–30 Prozent der Patienten findet man keine fassbare Ursache für VHF. Bei systematischer Untersuchung liegt bei diesen Patienten mit idiopathischem VHF (oder „lone AF“, etwa 15 Prozent) eine positive Familienanamnese vor. Von der Erstbeschreibung einer familiären Form von VHF durch Wolf 1943 dauerte es mehr als 30 Jahre bis Brugada und Mitarbeiter 1997 durch klassische Kopplungsuntersuchungen einen ersten genetischen Locus für familiäres VHF identifizieren konnten (22). Mittlerweile sind zwei weitere Loci dazu gekommen und drei kausale Gene wurden identifiziert, die Proteine myokardialer Kaliumkanäle kodieren (23). Die bisher beschriebenen Mutationen erklären nur einen kleinen Bruchteil der familiären Formen von VHF und auch hier bleiben noch Fragen offen.
Interessanterweise gibt es auch bei den häufigen Formen von VHF erste Hinweise auf eine genetische Komponente. Aktuelle Daten aus einer Analyse der Framingham Studie zeigen ein erhöhtes VHF-Risiko von 1,85 (95-Prozent-Konfidenzintervall [KI] 1,12–3,06; p = 0,02), wenn ein Elternteil betroffen war im Vergleich zu gesunden Eltern. Das VHF-Risiko erhöhte sich auf 3,17 (95-Prozent-KI 1,71–5,86; p < 0,001), wenn
nur Probanden berücksichtigt wurden, die jünger als 75 Jahre waren und keine strukturelle Herzerkrankung aufwiesen (24). In einigen Studien gelang es, einen positiven Zusammenhang zwischen häufigen Genvarianten (Polymorphismen) und VHF im Kontext von Herzinsuffizienz und anderen strukturellen Herzerkrankungen nachzuweisen (23).
Die systematische auch im Rahmen des Kompetenznetzes unternommene Suche nach weiteren und neuen Krankheitsgenen und genetischen Modifikatoren für familiäres VHF verspricht ein tieferes Verständnis der Pathophysiologie und möglicherweise auch neue Therapiestrategien bei Patienten mit VHF. Hierbei stehen sowohl die genetische Anfälligkeit für die Krankheitsentstehung als auch die genetische Ursache für das individuelle Ansprechen auf eine bestimmte Therapie im Vordergrund.
Katheterablation zur Behandlung von VHF
Obwohl es sich bei der Kathederablation um kein pharmakologisches Verfahren handelt, soll diese Methode wegen ihrer klinischen Bedeutung und rasanten Entwicklung hier erwähnt werden. In der kathetergestützten VHF-Behandlung kann man zum jetzigen Zeitpunkt zwei Prinzipien unterscheiden: zum einen die Eliminierung des VHF-Triggers und zum anderen die so genannte Substratmodifikation.
Haissaguerre (8) geht in seinem Konzept der Triggereliminierung davon
aus, dass der führende anatomische Ursprungsort für die fokale extrasystolische VHF-Induktion („fokal induziertes VHF“) in den Lungenvenen liegt. Nach transseptaler Punktion und Identifikation der arrhythmogenen muskulären Venenanteile versucht man, die distal in der Pulmonalvene gelegenen Muskelfasern durch ostiale, das heißt im Übergangsbereich von Pulmonalvene zu linkem Vorhof
lokalisierte Hochfrequenzstromapplikationen elektrisch zu isolieren. Etwa 50
bis 70 Prozent der Patienten leiden nach Pulmonalvenenablation nicht mehr an VHF, auch wenn sie keine antiarrhythmische Medikation erhalten. Seltene, aber schwere Komplikationen dieser Therapie sind die Perikardtamponade und die Entwicklung einer Pulmonalvenenstenose mit konsekutiver pulmonal-arterieller Hypertonie.
Bei der Substratmodifikation nach Pappone (25) werden um die Pulmonalvenenostien unter Mithilfe eines elektronanatomischen Mappingsystems (CARTO-System) zirkuläre lineare Läsionen gesetzt. Der dabei erzeugte elektrophysiologische Effekt entspricht am ehesten einer Substratmodifikation des perivenösen Vorhofmyokards und gegebenenfalls auch einer Leitungsverzögerung zwischen Vorhof und Pulmonalvene. Die Erfolgsrate liegt nach Pappone bei 85 Prozent (mittlere Nachbeobachtungszeit zehn Monate), wird aber auch niedriger angegeben. Eine seltene Komplikation der linksatrialen Substratmodifikation ist die ösophagoatriale Fistelbildung, die bereits von mehreren Arbeitsgruppen mit zum Teil letalem Ausgang beschrieben worden ist. Welche Eigenschaften solche Läsionslinien haben müssen, um das Wiederauftreten von VHF möglichst effektiv zu unterbinden, wird im Kompetenznetz derzeit untersucht (GAP-AF Studie).
Resümee und Ausblick
In den vergangenen 30 Jahren bestand die Therapie des VHF im Wesentlichen in der medikamentösen Behandlung mit den Zielen:
- Kardioversion und Rhythmuskontrolle,
- Frequenzkontrolle bei Patienten, bei denen sich Sinusrhythmus nicht dauerhaft wiederherstellen lässt,
- Antikoagulation.
Künftig werden diese Strategien durch einige zusätzliche Aspekte ergänzt. Im Vordergrund wird hierbei die Verzögerung oder Verhinderung der Bildung eines strukturellen Substrates für VHF (zum Beispiel durch ACE-Hemmer oder AT1-Antagonisten) stehen. Möglicherweise kann die Dauer einer Aktionspotenzial-verlängernden Behandlung verkürzt werden. Eine höhere Erfolgsquote bei der Rhythmuskontrolle ist ferner von „individualisierten“ Therapien zu erwarten, die individuelle Charakteristika des Patienten (wie das Vorliegen eines bestimmten Substrates für VHF oder genetische Prädispositionen) berücksichtigen. Hoffnungen werden auch in neu entwickelte Kalium-Kanalblocker gesetzt. Sie sollen neben einer verbesserten Rhythmuskontrolle auch die Wiederherstellung der Vorhofkontraktion nach Kardioversion ermöglichen. Ergänzt werden diese pharmakologischen Ansätze durch den rasanten Fortschritt der Ablationstechniken in den letzten Jahren. Durch Eliminierung der Trigger und Modifikation des Substrates von VHF – insbesondere bei paroxysmalem Auftreten – können sie die Lebensqualität betroffener Patienten erheblich verbessern (e1).

Manuskript eingereicht: 5. 9. 2005, revidierte Fassung angenommen: 14. 11. 2005

Priv.-Doz. Kirchhof hat Honorare von Astra Zeneca und Medtronic erhalten, ist außerdem als Berater von 3M Medica und Takeda tätig. Er ist Leiter der Flec-SL-Studie. Priv.-Doz. Goette ist Principle Investigator der ANTIPAF-Studie des „Kompetenznetz Vorhofflimern“, die von der Firma Sankyo Pharma unterstützt wird. Priv.-Doz. Dobrev, Priv.- Doz. Kääb, Priv.-Doz. Lewalter und Priv.-Doz. Schotten erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des Internationalen Committee of Medical Journal Editors besteht.

Das „Kompetenznetz Vorhofflimmern“ wird vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert. www.kompetenznetz-vorhofflimmern.de

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(25): A 1743–8.


Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. Dr. Ulrich Schotten
Department of Physiology
University Maastricht, PO Box 616
6200 MD Maastricht
Niederlande
E-Mail: Schotten@fys.unimaas.nl
1.
Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA: Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 1995; 92: 1954–68. MEDLINE
2.
Van Wagoner DR, Pond AL, Lamorgese M, Rossie SS, McCarthy PM, Nerbonne JM: Atrial L-type Ca2+ currents and human atrial fibrillation. Circ Res 1999; 85: 428–36. MEDLINE
3.
Schotten U, Haase H, Frechen D, Greiser M, Stellbrink C, Vazquez-Jimenez JF et al.: The L-type Ca(2+)-channel subunits alpha(1C) and beta(2) are not downregulated in atrial myocardium of patients with chronic atrial fibrillation. J Mol Cell Cardiol 2003; 35: 437–43. MEDLINE
4.
Christ T, Boknik P, Wohrl S, Wettwer E, Graf EM, Bosch RF et al.: L-type Ca2+ current downregulation in chronic human atrial fibrillation is associated with increased activity of protein phosphatases. Circulation 2004; 110: 2651–57. MEDLINE
5.
Schotten U, Duytschaever M, Ausma J, Eijsbouts S, Neuberger HR, Allessie M: Electrical and contractile remodeling during the first days of atrial fibrillation go hand in hand. Circulation 2003; 107: 1433–39. MEDLINE
6.
Manning WJ, Silverman DI, Katz SE, Riley MF, Come PC, Doherty RM et al.: Impaired left atrial mechanical function after cardioversion: relation to the duration of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1535–40. MEDLINE
7.
Allessie M, Ausma J, Schotten U: Electrical, contractile and structural remodeling during atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002; 54: 230–46. MEDLINE
8.
Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, Takahashi A, Hocini M, Quiniou G et al.: Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998; 339: 659–66. MEDLINE
9.
Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ, Janse MJ, Rosen MR, Antzelevitch C et al.: The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatory implications. Report on a policy conference of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21: 1216–31. MEDLINE
10.
Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, Cannom DS, Crijns HJ, Frye RL et al.: ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to develop guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 2001; 22: 1852–23. MEDLINE
11.
Hobbs WJ, Fynn S, Todd DM, Wolfson P, Galloway M, Garratt CJ: Reversal of atrial electrical remodeling after cardioversion of persistent atrial fibrillation in humans. Circulation 2000; 101: 1145–51. MEDLINE
12.
Kirchhof P, Eckardt L, Franz MR, Monnig G, Loh P, Wedekind H et al.: Prolonged atrial action potential durations and polymorphic atrial tachyarrhythmias in patients with long QT syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2003; 14: 1027–33. MEDLINE
13.
Kirchhof P, Fetsch T, Hanrath P, Meinertz T, Steinbeck G, Lehmacher W et al.: Targeted pharmacological reversal of electrical remodeling after cardioversion – rationale and design of the Flec-SL Trial. American Heart Journal 2005; in press. MEDLINE
14.
Kirchhof PF, Fabritz CL, Franz MR: Postrepolarization refractoriness versus conduction slowing caused by class I antiarrhythmic drugs: antiarrhythmic and proarrhythmic effects. Circulation 1998; 97: 2567–74. MEDLINE
15.
Blaauw Y, Gogelein H, Tieleman RG, van Hunnik A, Schotten U, Allessie MA: „Early“ class III drugs for the treatment of atrial fibrillation: efficacy and atrial selectivity of AVE0118 in remodeled atria of the goat. Circulation 2004; 110: 1717–24. MEDLINE
16.
Schotten U, Lamorgese M, Castel L, Harks E, Goegelein H, Van Wagoner DR: The Ito/IKur blocker AVE0118 increases atrial contractility by enhancement of reverse mode Na/Ca exchange. Heart Rhythm 2005; 2: S13-abstract.
17.
Schotten U, de Haan S, Blaauw Y, Goegelein H, Allessie M: Complete restoration of atrial contractility by the atrial K+-channel blocker AVE0118 after cardioversion of atrial fibrillation in the goat. Circulation 2004; 110: III–97.
18.
Wettwer E, Hala O, Christ T, Heubach JF, Dobrev D, Knaut M et al.: Role of IKur in controlling action potential shape and contractility in the human atrium: influence of chronic atrial fibrillation. Circulation 2004; 110: 2299–6. MEDLINE
19.
Roy D, Rowe BH, Stiell IG, Coutu B, Ip JH, Phaneuf D et al.: A randomized, controlled trial of RSD1235, a novel anti-arrhythmic agent, in the treatment of recent onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 2355–61. MEDLINE
20.
McEwan PE, Gray GA, Sherry L, Webb DJ, Kenyon CJ: Differential effects of angiotensin II on cardiac cell proliferation and intramyocardial perivascular fibrosis in vivo. Circulation 1998; 98: 2765–73. MEDLINE
21.
Li D, Fareh S, Leung TK, Nattel S: Promotion of atrial fibrillation by heart failure in dogs: atrial remodeling of a different sort. Circulation 1999; 100: 87–95. MEDLINE
22.
Brugada R, Tapscott T, Czernuszewicz GZ, Marian AJ, Iglesias A, Mont L et al.: Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation. N Engl J Med 1997; 336: 905–11. MEDLINE
23.
Wiesfeld AC, Hemels ME, Van Tintelen JP, Van den Berg MP, Van Veldhuisen DJ, Van Gelder IC: Genetic aspects of atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2005; 67: 414–8. MEDLINE
24.
Fox CS, Parise H, D'Agostino RB Sr., Lloyd-Jones DM, Vasan RS, Wang TJ et al.: Parental atrial fibrillation as a risk factor for atrial fibrillation in offspring. JAMA 2004; 291: 2851–55. MEDLINE
25.
Pappone C, Oreto G, Lamberti F, Vicedomini G, Loricchio ML, Shpun S et al.: Catheter ablation of paroxysmal atrial fibrillation using a 3D mapping system. Circulation 1999; 100: 1203–08. MEDLINE
e1.
Weerasooriya R, Jais P, Hocini M, Scavee C, MacLe L, Hsu LF et al.: Effect of catheter ablation on quality of life of patients with paroxysmal atrial fibrillation. Heart Rhythm 2005; 2: 619–23.
1. Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA: Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 1995; 92: 1954–68. MEDLINE
2. Van Wagoner DR, Pond AL, Lamorgese M, Rossie SS, McCarthy PM, Nerbonne JM: Atrial L-type Ca2+ currents and human atrial fibrillation. Circ Res 1999; 85: 428–36. MEDLINE
3. Schotten U, Haase H, Frechen D, Greiser M, Stellbrink C, Vazquez-Jimenez JF et al.: The L-type Ca(2+)-channel subunits alpha(1C) and beta(2) are not downregulated in atrial myocardium of patients with chronic atrial fibrillation. J Mol Cell Cardiol 2003; 35: 437–43. MEDLINE
4. Christ T, Boknik P, Wohrl S, Wettwer E, Graf EM, Bosch RF et al.: L-type Ca2+ current downregulation in chronic human atrial fibrillation is associated with increased activity of protein phosphatases. Circulation 2004; 110: 2651–57. MEDLINE
5. Schotten U, Duytschaever M, Ausma J, Eijsbouts S, Neuberger HR, Allessie M: Electrical and contractile remodeling during the first days of atrial fibrillation go hand in hand. Circulation 2003; 107: 1433–39. MEDLINE
6. Manning WJ, Silverman DI, Katz SE, Riley MF, Come PC, Doherty RM et al.: Impaired left atrial mechanical function after cardioversion: relation to the duration of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1535–40. MEDLINE
7. Allessie M, Ausma J, Schotten U: Electrical, contractile and structural remodeling during atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002; 54: 230–46. MEDLINE
8. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, Takahashi A, Hocini M, Quiniou G et al.: Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998; 339: 659–66. MEDLINE
9. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ, Janse MJ, Rosen MR, Antzelevitch C et al.: The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatory implications. Report on a policy conference of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21: 1216–31. MEDLINE
10. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, Cannom DS, Crijns HJ, Frye RL et al.: ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to develop guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 2001; 22: 1852–23. MEDLINE
11. Hobbs WJ, Fynn S, Todd DM, Wolfson P, Galloway M, Garratt CJ: Reversal of atrial electrical remodeling after cardioversion of persistent atrial fibrillation in humans. Circulation 2000; 101: 1145–51. MEDLINE
12. Kirchhof P, Eckardt L, Franz MR, Monnig G, Loh P, Wedekind H et al.: Prolonged atrial action potential durations and polymorphic atrial tachyarrhythmias in patients with long QT syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2003; 14: 1027–33. MEDLINE
13. Kirchhof P, Fetsch T, Hanrath P, Meinertz T, Steinbeck G, Lehmacher W et al.: Targeted pharmacological reversal of electrical remodeling after cardioversion – rationale and design of the Flec-SL Trial. American Heart Journal 2005; in press. MEDLINE
14. Kirchhof PF, Fabritz CL, Franz MR: Postrepolarization refractoriness versus conduction slowing caused by class I antiarrhythmic drugs: antiarrhythmic and proarrhythmic effects. Circulation 1998; 97: 2567–74. MEDLINE
15. Blaauw Y, Gogelein H, Tieleman RG, van Hunnik A, Schotten U, Allessie MA: „Early“ class III drugs for the treatment of atrial fibrillation: efficacy and atrial selectivity of AVE0118 in remodeled atria of the goat. Circulation 2004; 110: 1717–24. MEDLINE
16. Schotten U, Lamorgese M, Castel L, Harks E, Goegelein H, Van Wagoner DR: The Ito/IKur blocker AVE0118 increases atrial contractility by enhancement of reverse mode Na/Ca exchange. Heart Rhythm 2005; 2: S13-abstract.
17. Schotten U, de Haan S, Blaauw Y, Goegelein H, Allessie M: Complete restoration of atrial contractility by the atrial K+-channel blocker AVE0118 after cardioversion of atrial fibrillation in the goat. Circulation 2004; 110: III–97.
18. Wettwer E, Hala O, Christ T, Heubach JF, Dobrev D, Knaut M et al.: Role of IKur in controlling action potential shape and contractility in the human atrium: influence of chronic atrial fibrillation. Circulation 2004; 110: 2299–6. MEDLINE
19. Roy D, Rowe BH, Stiell IG, Coutu B, Ip JH, Phaneuf D et al.: A randomized, controlled trial of RSD1235, a novel anti-arrhythmic agent, in the treatment of recent onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 2355–61. MEDLINE
20. McEwan PE, Gray GA, Sherry L, Webb DJ, Kenyon CJ: Differential effects of angiotensin II on cardiac cell proliferation and intramyocardial perivascular fibrosis in vivo. Circulation 1998; 98: 2765–73. MEDLINE
21. Li D, Fareh S, Leung TK, Nattel S: Promotion of atrial fibrillation by heart failure in dogs: atrial remodeling of a different sort. Circulation 1999; 100: 87–95. MEDLINE
22. Brugada R, Tapscott T, Czernuszewicz GZ, Marian AJ, Iglesias A, Mont L et al.: Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation. N Engl J Med 1997; 336: 905–11. MEDLINE
23. Wiesfeld AC, Hemels ME, Van Tintelen JP, Van den Berg MP, Van Veldhuisen DJ, Van Gelder IC: Genetic aspects of atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2005; 67: 414–8. MEDLINE
24. Fox CS, Parise H, D'Agostino RB Sr., Lloyd-Jones DM, Vasan RS, Wang TJ et al.: Parental atrial fibrillation as a risk factor for atrial fibrillation in offspring. JAMA 2004; 291: 2851–55. MEDLINE
25. Pappone C, Oreto G, Lamberti F, Vicedomini G, Loricchio ML, Shpun S et al.: Catheter ablation of paroxysmal atrial fibrillation using a 3D mapping system. Circulation 1999; 100: 1203–08. MEDLINE
e1. Weerasooriya R, Jais P, Hocini M, Scavee C, MacLe L, Hsu LF et al.: Effect of catheter ablation on quality of life of patients with paroxysmal atrial fibrillation. Heart Rhythm 2005; 2: 619–23.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema