ArchivDeutsches Ärzteblatt26/2006Alpha-1-Antitrypsin-Mangel – eine versteckte Ursache der COPD: Überblick über Pathogenese, Diagnostik, Klinik und Therapie

MEDIZIN

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel – eine versteckte Ursache der COPD: Überblick über Pathogenese, Diagnostik, Klinik und Therapie

Alpha-1 antitrypsin deficiency – a rare cause for COPD

Dtsch Arztebl 2006; 103(26): A-1828 / B-1569 / C-1518

Biedermann, Alexander; Köhnlein, Thomas

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LNSLNS Zusammenfassung
Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel beruht auf einer häufigen, genetisch bedingten Störung. Die Erkrankung manifestiert sich an der Lunge in Form einer chronisch obstruktiven Bronchitis mit Lungenemphysem (COPD) sowie an der Leber als eine chronische Hepatitis mit Übergang zur Leberzirrhose. Die Diagnose ist durch die Bestimmung der Alpha-1-Antitrypsin-Konzentration im Serum zu stellen. Alle Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen sollten einmal im Leben auf einen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel getestet werden. Die Therapieoptionen der Lungenbeteiligung bestehen aus antiobstruktiven und antiinflammatorischen Maßnahmen. Das therapeutische Spektrum wird durch die Substitutionstherapie erweitert. Behandlungsziel ist eine Verlangsamung der raschen Abnahme der pulmonalen Leistungsfähigkeit.

Schlüsselwörter: Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Lungenemphysem, Leberzirrhose, neonatales hepatisches Syndrom

Summary
Alpha-1 antitrypsin deficiency – a rare cause for COPD
Alpha-1 antitrypsin deficiency is a widespread genetic disorder. It typically affects the lungs, resulting in chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and/or the liver, where it causes chronic hepatitis and liver cirrhosis. The diagnosis can be established by measuring the serum alpha-1 antitrypsin concentration. All patients with chronic pulmonary diseases should be tested for alpha-1 antitrypsin deficiency once in their live.
Treatment of the pulmonary manifestations comprises anti-obstructive and anti-inflammatory drugs, as for COPD of other aetiologies. Additionally, substitution with human alpha-1 antitrypsin can be considered. All treatment is aimed at preventing the otherwise rapid decline of lung function and exercise capacity.

Key words: alpha-1 antitrypsin deficiency, emphysema, liver cirrhosis, neonatal hepatic syndrome


Alpha-1-Antitrypsin ist ein 52-kDa-Molekül, das hauptsächlich in den Hepatozyten produziert und in den Blutkreislauf ausgeschüttet wird. Normalerweise beträgt die tägliche Syntheserate circa 34 mg/kg und führt zu einer Serumkonzentration von 150–300 mg/dL. Alpha-1-Antitrypsin (Synonym: Alpha-1-Proteinasen-Inhibitor) ist in allen Körpergeweben nachweisbar, scheint aber in erster Linie in der Lunge physiologisch bedeutsam zu sein. Aufgrund der großen Kontaktfläche der Lunge mit der Atmungsluft findet in diesem Organ ständig eine Vielzahl von zellulären Abwehrvorgängen statt. Vor allem aus neutrophilen Granulozyten werden dabei hochaktive Proteasen in das umgebende Lungengewebe freigesetzt.
Eine der wichtigsten Proteasen ist die neutrophile Elastase, die mit ho-
her Aktivität das Organ Lunge im Sinne einer „Selbstandauung“ zerstören kann. Beim Gesunden ist das fragile Alveolargewebe durch mehrere Antiproteasen geschützt. Diese Schutzenzyme liegen im Überschuss vor und verursachen eine irreversible Inaktivierung vor allem der neutrophilen Elastase.
Alpha-1-Antitrypsin ist quantitativ und auch hinsichtlich der Bindungsaffinität zur neutrophilen Elastase die wichtigste Antiprotease. Demzufolge ist die Balance zwischen Proteasen und Antiproteasen in der Lunge von Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel zur Proteasenseite verschoben. Dieses Ungleichgewicht hat einen langsam progredienten Verlust an Struktur- und Funktionsproteinen zur Folge (Grafik 1) (13).
Die Prävalenz des homozygoten Alpha-1-Antitrypsin-Mangels wird in der europäischen Bevölkerung auf 0,01 bis 0,02 Prozent geschätzt. In Deutschland beträgt die Zahl der homozygot Betroffenen etwa 12 000, davon ist schätzungsweise ein Drittel manifest erkrankt. Der Großteil aller Alpha-1-Antitrypsin-Mangelträger ist heute nicht identifiziert oder wird unter anderen Diagnosen, wie zum Beispiel Asthma bronchiale oder chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD) geführt (4, 5). Die mittlere Lebenserwartung von homozygoten Mangelträgern liegt derzeit bei Rauchern zwischen 48 und 52 Jahren, und bei Nichtrauchern zwischen 60 und 68 Jahren (6).
Genetik und Krankheitsverlauf
Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist eine autosomal rezessiv vererbbare Erkrankung, das heißt, die geerbten Allele von beiden Elternteilen müssen einen Defekt aufweisen, damit das Krankheitsbild erkennbar wird. Die gesunden Phänotypen werden mit den Buchstaben M (M1 bis M6) gekennzeichnet. Gebräuchlich ist die Kurzformel PI*MM, die zwei M-Allele als genetischen Code für den Proteinaseninhibitor (PI) beschreibt.
Mutationen im genetischen Code für Alpha-1-Antitrypsin bewirken eine verminderte und/oder fehlerhafte Synthese und Freisetzung von Alpha-1-Antitrypsin-Molekülen (Grafik 2). Der häufigste Defekttyp ist der homozygote Z-Phänotyp (PI*ZZ). Dieser geht mit einer erheblich verringerten Serumkonzentration an Alpha-1-Antitrypsin einher, meist sind nur circa 20 bis 50 mg/dL nachweisbar. Dadurch ist die antiproteolytische Kapazität hochgradig herabgesetzt.
Neben den homozygoten gibt es auch heterozygote Varianten, zum Beispiel PI*MZ und PI*SZ. Träger von heterozygoten Gen-Varianten haben meistens eine normale Alpha-1-Serumkonzentration und nur in Ausnahmefällen pulmonale oder hepatische Manifestationen (7).
Man geht heute davon aus, dass ein dauerhafter Abfall der Serumkonzentration unter 35 Prozent des mittleren Normalwertes, also unter 80 mg/dL, schwere Lungenschäden in Form von chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD) verursacht. Erste pulmonale Symptome, also Husten, Auswurf, Dyspnoe unter Belastung und später auch in Ruhe, treten typischerweise zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr auf. Bis zu 20 Prozent der Patienten entwickeln zusätzlich eine bronchiale Hyperreaktivität. Das Krankheitsbild ist progredient und endet in einer respiratorischen Insuffizienz mit ausgeprägtem, basal betontem Lungenemphysem (Abbildung) (8).
Die Entstehung von Leberschäden ist weniger gut aufgeklärt als die Pathogenese der Lungenerkrankung. Eine Lebererkrankung wird nur bei einer kleinen Zahl von Patienten mit homozygotem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel vom Typ PI*ZZ beobachtet. Das gleichzeitige Auftreten von Lungen- und Leberschäden im selben Individuum wurde bisher nur sehr selten beobachtet (9).
Im Neugeborenenalter entwickelt sich bei einem kleinen Teil der Alpha-1-Antitrypsin-defizienten Patienten ein neonatales hepatisches Syndrom mit Ikterus, der meist nach wenigen Wochen spontan rückläufig ist. Diese Manifestationen sind nicht zwangsläufig mit einer Lebererkrankung in späteren Lebensjahren verbunden.
Ab dem Kindes- beziehungsweise Jugendalter können die Symptome einer Hepatitis oder einer Leberzirrhose auftreten. Die abnorm synthetisierten Alpha-1-Antitrypsin-Moleküle der Phänotypen PI*ZZ und einiger sehr seltener M-Varianten (PI*MMalton oder PI*MDuarte) haben die Eigenschaft, durch Polymerisation riesige Molekülverbände zu bilden.
Diese Prozesse finden kurze Zeit nach der Synthese noch innerhalb der Leberzelle statt. Histologisch kann eine Akkumulation von Alpha-1-Antitrypsin im rauhen endoplasmatischen Retikulum beobachtet werden. Die gebildeten Molekülkomplexe sind für die Hepatozyten nicht mehr expor-
tierbar und führen längerfristig zur Zellschädigung und über eine Fibrose zur Leberzirrhose (10). Bei Alpha-1-Antitrypsinmangel-bedingter Leberzirrhose ist die Inzidenz eines primären Leberzellkarzinoms deutlich erhöht (11).
Diagnostik
Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel zählt innerhalb von Atemwegserkrankungen zu den häufig erst spät oder gar nicht erkannten Krankheitsursachen. Der Verdacht auf das Bestehen der Erkrankung ist durch die Bestimmung der Serum-Alpha-1-Antitrypsin-Konzentration zu bestätigen oder zu widerlegen.
Allerdings ist Alpha-1-Antitrypsin ein Akute-Phase-Protein, dessen Synthese beispielsweise bei einem Infekt gesteigert wird. In dieser Situation kann bei einem Mangelträger eine deutlich höhere Alpha-1-Antitrypsin-Serumkonzentration gemessen werden, als im infektfreien Intervall. Daraus folgt die Empfehlung, zeitgleich zur Alpha-1-Antitrypsin-Bestimmung das C-reaktive Protein (CrP) zu messen, um die genannte Situation mit pseudonormalem Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel ausschließen zu können.
Gegenüber der Absolutwertbestimmung im Serum ist das Abschätzen des Alpha-1-Antitrypsin-Gehalts aus der Serumelektrophorese („alpha-1 Zacke“) wesentlich unsicherer. Die Sensitivität der Serumelektrophorese scheint stark zu variieren. Deshalb wird nur die Serumkonzentration als Basis für die Diagnosestellung empfohlen (12).
Bei einer verminderten Konzentration kann in einem zweiten Schritt eine Phänotypisierung des Alpha-1-Antitrypsins erfolgen. Die zusätzliche Bestimmung des Genotyps bringt für die klinische Routine keine weiteren Informationen.
Zumindest die Serumkonzentrationsbestimmung wird von den meisten Laboratorien für Klinische Chemie angeboten. Vor wenigen Jahren wurde in den USA mit dem Projekt „dried blood spot“ eine außergewöhnlich
kostengünstige Quantifizierungsmöglichkeit des Alpha-1-Antitrypsins eingeführt. Am Deutschen Alpha-1-Antitrypsin-Zentrum an der Philipps-Universität Marburg besteht die Möglichkeit, durch Einsendung eines so genannten „Alpha-1-kit“ den Phänotyp beziehungsweise den Genotyp im Rahmen eines Pilotprojekts kostenlos bestimmen zu lassen (Kasten 1). Alpha-1-kits sind spezielle Filterpapierstreifen, auf die wenige Bluttropfen eines Probanden aufgebracht werden. Ähnlich wie beim Neugeborenen-Screening kann daraus die genannte Diagnostik erfolgen. Die Blutproben können für die Serumkonzentrationsbestimmung mehrere Tage, für die Phänotyp- oder Genotyp-Bestimmung mehrere Wochen bei Raumtemperatur gelagert werden.
Zusätzlich zu den Patienten mit den beschriebenen Symptomen sollte bei allen Patienten mit einer chronischen Atemwegserkrankung einmal im Leben eine Diagnostik bezüglich Alpha-1-Antitrypsin-Mangel erfolgen (Kasten 2). In weiteren Schritten sollten auch die eventuell noch asymptomatischen Blutsverwandten eines bekannten Alpha-1-Antitrypsin-Mangelträgers untersucht werden, um rechtzeitig prophylaktische Maßnahmen ergreifen zu können.
Therapie
Das therapeutische Vorgehen unterscheidet sich zunächst nicht von der Standardtherapie der chronisch obstruktiven Bronchitis (13). Nikotinkarenz ist Grundvoraussetzung für den Erfolg aller weiteren Maßnahmen. Obligatorisch ist eine regelmäßige Physio- und Atemtherapie. Zur Infektionsprophylaxe ist die Pneumokokken-Schutzimpfung, in den Herbstmonaten auch eine Grippeschutzimpfung, zu empfehlen.
In den letzten Jahren wurde die chirurgische Lungenvolumen-Reduktion („lung volume reduction surgery“) auch bei Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel bedingtem Lungenemphysem versucht. Die langfristigen Resultate waren bei diesen Patienten jedoch enttäuschend, sodass sich diese Methode nicht als Standardtherapie etablieren konnte (14). In weit fortgeschrittenem Krankheitsstadium kann die Therapieoption der Lungen­trans­plan­ta­tion diskutiert und der Patient an einem entsprechenden Zentrum vorgestellt werden.
Seit einigen Jahren misst man der Substitution mit humanem Alpha-1-Antitrypsin, die derzeit in einigen Ländern Europas und in den Vereinigten Staaten an etwa 4 000 Patienten durchgeführt wird, hohe Bedeutung zu. Dabei handelt es sich um die parenterale Gabe von Alpha-1-Antitrypsin, das aus humanem Spenderblut gewonnen wird und in Deutschland seit 1987 erhältlich ist.
Für eine Substitutionstherapie kommen Alpha-1-Antitrypsin-defiziente Patienten infrage, deren Serumspiegel unter 80 mg/dL liegt, und die nicht rauchen. Eine weitere Bedingung ist eine mittelgradig eingeschränkte Lungenfunktion, gemessen am Atemstoß (FEV1), der zwischen 35 Prozent und 65 Prozent vom Soll liegen muss. Darüber hinaus kommen Patienten mit normaler Lungenfunktion und nachgewiesenem raschen FEV1-Verfall von > 100 mL pro Jahr in Betracht. Bei Patienten mit sehr weit fortgeschrittenem Emphysem konnte ein Therapieerfolg bisher nicht nachgewiesen werden (15, 16).
Es empfiehlt sich, aus Sicherheitsgründen die erste Applikation in der Klinik zu verabreichen. Bei problemloser Substitution können alle weiteren Applikationen in der Praxis des Haus- oder Facharztes erfolgen.
Zur Effizienz der langjährigen Substitutionstherapie wurden bisher nur wenige klinische Studien publiziert. Der retrospektive Vergleich zweier Patientenkollektive, eines aus Deutschland, bei denen eine wöchentliche Substitution mit Alpha-1-Antitrypsin vorgenommen wurde, und eines aus Dänemark, wo keine Substitution erfolgte, zeigte einen geringeren Abfall der Ausgangs-FEV1 bei den substituierten deutschen Patienten (53 mL pro Jahr). Im Gegensatz dazu lag der Abfall bei den nichtsubstituierten dänischen Teilnehmern bei 75 mL/Jahr. Statistisch signifikant waren die Unterschiede nur in der Subgruppe mit einem Ausgangs-FEV1-Wert zwischen 31 Prozent und 65 Prozent der Norm (p < 0,02) (17, 18).
In den Vereinigten Staaten wurden die klinischen Verläufe von 1 129 Patienten aus einem Alpha-1-Antitrypsin-Patienten-Register retrospektiv analysiert (19). In einer Multivarianz-Analyse zeigte sich in der Gruppe der substituierten Patienten eine niedrigere Mortalitätsrate (Odds Ratio 0,79; p < 0,02). Die jährliche Abnahme der FEV1 konnte bei Patienten mit mittelgradig fortgeschrittenem Krankheitsbild, das heißt bei Patienten mit einem FEV1 zwischen 35 Prozent und 49 Prozent vom Soll, signifikant vermindert werden (p < 0,03).
Die beiden genannten Observationsstudien erlauben lediglich die Schlussfolgerung, dass der Abfall der spirometrischen Messwerte bei Patienten mit mittelgradig bis hoher Einschränkung des Atemstoßes reduziert werden kann. Prospektive Studien, die auch andere Parameter wie Mortalität, Lebensqualität, körperliche Leistungsfähigkeit und Dichtemessung des Lungengewebes einbeziehen, liegen bislang noch nicht vor (20).

Manuskript eingereicht: 3. 1. 2006, revidierte Fassung angenommen: 26. 1. 2006

Dr. Köhnlein bekam Vortragshonorare und Reisekostenunterstützung von den Firmen Bayer Vital, Talecris und ZLB Behring.

Dr. Biedermann erhielt Vortragshonorare und Reisekostenerstattungen von den Firmen Bayer AG und Talecris.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(26): A 1828–32.


Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Alexander Biedermann
Klinikum der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz
III. Medizinische Klinik,
Schwerpunkt Pneumologie
Langenbeckstraße 1, 55131 Mainz
E-Mail: dr.biedermann@email.de
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