ArchivDeutsches Ärzteblatt27/2006Onkologie: Nachweis von Tumorstammzellen leitet Paradigmenwechsel ein

MEDIZINREPORT

Onkologie: Nachweis von Tumorstammzellen leitet Paradigmenwechsel ein

Junker, Annette

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS
Tumorstammzellen, die von Körperstammzellen (Bild) abstammen können, stehen wahrscheinlich an der „Spitze“ innerhalb der Hierarchie der Krebszellen. Foto: dkfz
Tumorstammzellen, die von Körperstammzellen (Bild) abstammen können, stehen wahrscheinlich an der „Spitze“ innerhalb der Hierarchie der Krebszellen. Foto: dkfz
2. Mildred-Scheel-Cancer-Conference der Deutschen Krebshilfe: Anzahl und Funktionalität von Tumorstammzellen im Primärtumor sind von Bedeutung für Therapie und Prognose.
Bisher beruht das klinische Vorgehen bei der Krebserkrankung noch auf der Annahme, dass alle Zellen eines Tumors die gleichen Eigenschaften besitzen und zu seinem Wachstum beitragen. Neue Erkenntnisse legen jedoch nahe, dass Tumorzellen möglicherweise hierarchisch gegliedert sind, mit einer Tumorstammzelle an der Spitze und davon abgeleiteten, differenzierteren Tumorzellen darunter. Nach dieser Hypothese sind nur wenige solcher „Pilotzellen“ für das Wachstum eines Malignoms verantwortlich.
Tumorstammzellen können sowohl von Körperstammzellen als auch von bereits differenzierteren Zellen abstammen, die sich wieder „entdifferenziert“ haben. Sie sind gekennzeichnet durch stetige Selbsterneuerung sowie die Fähigkeit, zu allen im Tumor vorkommenden differenzierten Tumorzellen auszureifen; und sie weisen spezifische Marker auf.
Bisher wurden Tumorstammzellen nachgewiesen bei akuter und chronischer myeloischer Leukämie in der Blastenkrise, Mammakarzinom, Medulloblastom sowie Glioblastom. Es ist aber durchaus möglich, dass sie in weiteren – wenn nicht sogar in allen – Krebsentitäten vorkommen. Der Nachweis von Tumorstammzellen in einer Tumorentität kann zu einer grundlegenden Änderung in der Therapie aufgrund von anderen prognostischen Einschätzungen führen.
So würden nicht wie bisher die zahlenmäßig überwiegenden differenzierten Tumorzellen für die Prognose und die Beurteilung des Therapieansprechens ausschlaggebend sein, sondern die Anzahl und die Funktionalität der wenigen Tumorstammzellen im Primärtumor und in den Metastasen. Ein Malignom mit Tumorstammzellen könnte nur dann erfolgreich therapiert werden, wenn eben diese ausgeschaltet werden. Da sich Tumorstammzellen jedoch relativ langsam teilen, sind sie möglicherweise resistent gegen die konventionelle Chemotherapie, die bevorzugt sich schnell teilende Zellen tötet. Außerdem besitzen manche Tumorstammzellen „Pumpen“, welche die Zytostatika wieder aus der Zelle heraustransportieren. In dem Sinne könnte der Nachweis von Tumorstammzellen zu einer Modifikation der konventionellen Chemotherapie und einer Anwendung von „targeted“-Therapien führen.
Bei der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden ist auch die große Ähnlichkeit zwischen Tumor- und Körperstammzellen zu berücksichtigen. Diese kann dazu führen, dass Therapien gegen Tumorstammzellen auch die Stammzellen lebenswichtiger Organe wie Knochenmark, Darm und Haut treffen könnten. „Wir müssen daher ganz spezifische Unterschiede zwischen Tumor- und Gewebestammzellen definieren, um eine nebenwirkungsarme Therapie zu entwickeln“, so Priv.-Doz. Dr. med. Christian Beltinger von der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin in Ulm.
Die Erforschung von Tumorstammzellen steht noch ganz am Anfang. Im Rahmen eines von der Deutschen Krebshilfe mit einer Million Euro geförderten Forschungsverbundes, dessen Sprecher Beltinger ist, untersuchen Wissenschafter die Tumorstammzellen in Gehirn- und anderen Nervenzelltumoren des Kindesalters sowie in Haut- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Dem Verbund gehören universitäre Einrichtungen und Forschungsinstitute in Bonn, Heidelberg, Köln, München und Ulm an.
p53-MDM2-Wechselwirkung als Ziel einer Krebstherapie
Der Tumorsuppressor p53 hemmt wirkungsvoll das Zellwachstum und fördert die Apoptose. Dabei wird der Tumorsuppressor engmaschig kontrolliert von MDM2, das an p53 gebunden wird und dessen transkriptionale Aktivität und Stabilität vermindert. Viele Tumoren produzieren MDM2 im Übermaß, um die p53-Funktion zu hemmen. In dem Sinne könnte eine Hemmung der p53-MDM2-Bindung eine Möglichkeit für neue Krebstherapien sein. Der Studiengruppe um Lubo Vassilev (Sofia) ist es gelungen, potente und selektive Antagonisten gegen die p53-MDM2-Verbindung zu entwickeln, die Nutlins.
Die Nutlins sind kleine Moleküle. Sie interagieren spezifisch mit der p53-Bindungsstelle für MDM2 und können p53 so vor der Hemmwirkung durch MDM2 schützen. Die Behandlung von Krebszellen, die den p53-Wildtyp aufwiesen, mit Nutlins stabilisierten p53 und führten zu einer wieder normalen Funktion des Tumorsuppressors. Die orale Verabreichung von Nutlin-3 an Nacktmäusen mit menschlichen Tumorzellen führten zu einer Hemmung des Tumorwachstums und einer Regression. Krebszellen mit verstärkter Expression von MDM2-Genen zeigten sich in vitro und in vivo am sensibelsten gegenüber Nutlin-3. Aber Nutlin-3 ist ebenfalls effektiv in der Behandlung von Tumorzelllinien mit normaler MDM2-Expression. Somit besteht die Hoffnung, dass viele Krebspatienten mit p53-Wildtyp von dem Antagonisten der p53-MDM2-Bindung profitieren könnten.
Aussicht auf neue Strategie beim Prostatakarzinom
Das männliche Geschlechtshormon Testosteron, das hauptsächlich im Hoden des Mannes gebildet wird, spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Prostatakarzinoms. In der Prostata aktiviert es unter anderem die Zellteilungsgene. Testosteron übt seine Funktion über den Androgenrezeptor aus, der im Zellkern als Transkriptionsfaktor fungiert. Die endokrine Therapie des Prostatakarzinoms beschränkt sich bisher darauf, die Produktion des männlichen Geschlechtshormons bei den Patienten zu senken, um damit das unkontrollierte Zellwachstum in der Prostata zu hemmen.
Die Untersuchungen unter der Leitung der Freiburger Wissenschaftler Prof. Dr. med. Roland Schüle und Dr. med. Eric Metzger setzen auf der Ebene der Genregulation an. Die DNA ist um kugelförmige Proteine gewickelt, die so genannten Histone. Die Dichte dieser DNA-Proteinkomplexe ist einer der Faktoren, die darüber entscheiden, ob die Bausteine der DNA abgelesen werden, da die Proteine Teile der Erbinformation abdecken können.
Der Methylierungsstatus von Histonen stellt eine Funktion in der Genregulation dar. Das Hinzufügen von Methylgruppen an bestimmte Aminosäuren von Histonen verhindert, dass die mit ihnen assoziierten Gene abgelesen werden. Methylgruppen führen zu einer engeren Zusammenlagerung der Histone und erhöhen damit die Packungsdichte der DNA-Proteinkomplexe. Dies erschwert der Transkriptionsmaschinerie den Zugang zu den DNA-Abschnitten und führt damit zu einer Verlangsamung der Zellteilung. Aber so wie die Methylierung Transkription verhindern kann, könnte Demethylierung ein Mechanismus sein, über den Transkription in den Zellen aktiviert wird.
Die Untersuchungen der Freiburger Forschergruppe knüpfen hier an. Sie entdeckten ein Enzym, das Methylgruppen abspaltet, die Lysin-spezifische Demethylase LSD1. LSD1 verringert die Packungsdichte dieser Gene, sodass die genetische Information zur Zellteilung häufiger abgelesen werden kann als normal. Unter dem Einfluss von LSD1 vermehren sich deshalb die Zellen viel schneller. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass LSD1 eine Rolle im Androgen-abhängigen Tumorwachstum spielt: Durch die Interaktion des Androgenrezeptors mit LSD1 wird das Histon H3 spezifisch am Lysin in der Position 9 demethyliert.
Dies führt zur Aktivierung bestimmter Gene und hat eine ungewollte Vermehrung des Prostatagewebes zur Folge. Eine Hemmung der Demethylase LSD1 ist durch die chemische Substanz Pargyline möglich. Auf diese Weise wird die Androgenrezeptor-abhängige Transkription blockiert und die Zellvermehrung unterbunden.
Somit haben die Wissenschaftler einen neuen Mechanismus der Genregulation aufgedeckt. Die Aktivität der Gene, die eine Rolle im Zellwachstum der Prostata spielen, ist vom Methylierungsstatus der Histone an spezifischen Lysinen abhängig und kann in beide Richtungen gesteuert werden: Methylierung hemmt, Demethylierung aktiviert die Genexpression. Der Grad der Methylierung ist abhängig von der Lysin-spezifischen Demethylase LSD1. Dieser Mechanismus eröffnet einen neuen Weg, über den die Funktion des Androgenrezeptors reguliert werden kann, unabhängig von der Menge an Testosteron, das der Körper produziert.
Dies betrifft Tumoren aller Gewebe, in denen der Androgenrezeptor eine wichtige Rolle spielt, neben der Prostata auch Tumoren des Gehirns und des Hodens. Darüber hinaus gibt die Menge an dem Enzym LSD1 in den Tumorzellen der Prostata Aufschluss über die Aggressivität des Tumors. Dies ist ein wichtiger Indikator, der dabei hilft, das ideale Therapiekonzept für den jeweiligen Tumor zu finden. Annette Junker
Apothekerin für Klinische und Onkologische Pharmazie

Korrekturen Rote Liste® 2006

Die Rote Liste® Service GmbH bittet folgende Berichtigungen in der Buchausgabe sowie den elektronischen Publikationen zu beachten:

Präparateteil/Haupteinträge

12 010 – Apidra 100 E/ml
Packungsgröße:
korrekt: 5 Inj.Fl. 198,08 A, PZN = 0175165
anstatt: 1 Inj.Fl. 198,08 A, PZN = 0175165

71 363 – Fluspi® 1,5/-Stechampulle
Eingruppierung:
korrekt: 71.B.2.1.5. (Neuroleptika)
anstatt: 71.B.4.1.1. (Tranquillantia/
Anxiolytika)

71 364 – Fluspirilen beta® 1,5/-Stechampulle
Eingruppierung:
korrekt: 71.B.2.1.5. (Neuroleptika)
anstatt: 71.B.4.1.1. (Tranquillantia/
Anxiolytika)

71 365 – Imap® 1,5 mg
Eingruppierung:
korrekt: 71.B.2.1.5. (Neuroleptika)
anstatt: 71.B.4.1.1. (Tranquillantia/
Anxiolytika).

Kommentare

Die Kommentarfunktion steht zur Zeit nicht zur Verfügung.

Fachgebiet

Zum Artikel

Der klinische Schnappschuss

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Stellenangebote