ArchivDeutsches Ärzteblatt27/2006„UAW – Aus Fehlern lernen“: Potenziell tödlich verlaufende Wechselwirkung zwischen Brivudin (Zostex®) und 5-Fluoropyrimidinen

BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Bundes­ärzte­kammer

„UAW – Aus Fehlern lernen“: Potenziell tödlich verlaufende Wechselwirkung zwischen Brivudin (Zostex®) und 5-Fluoropyrimidinen

Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft

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LNSLNS Zu den Aufgaben der AkdÄ gehören die Erfassung, Dokumentation und Bewertung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW). Viele Meldungen beziehen sich auf im Prinzip vermeidbare, aber dennoch immer wieder vorkommende UAW. Um aus Fehlern zu lernen, möchte die AkdÄ Sie im Folgenden über solche Fälle informieren.
Brivudin (Zostex®) ist zur Behandlung des Herpes zoster bei immunkompetenten Erwachsenen zugelassen (1). Im Jahr 2004 wurden 800 000 DDD verordnet, dies entspricht einer Zunahme um 26,4 Prozent im Vergleich zum Vorjahr (2). Werden zeitnah zu Brivudin (Zostex®) 5-Fluoropyrimidine wie 5-Fluorouracil (5-FU) gegeben, die zum Beispiel in der Therapie des Mammakarzinoms und von kolorektalen Karzinomen eingesetzt werden, kann es zu einer potenziell tödlich verlaufenden Wechselwirkung kommen.
Auf diese prinzipiell bekannte Gefahr möchte die AkdÄ anlässlich einer aktuellen Meldung hinweisen.
Ein 75-jähriger Mann war wegen eines Rektumkarzinoms im Stadium III mit vier Zyklen eines 5-FU enthaltenden Therapieregimes behandelt worden. Wenige Wochen später erkrankte der Patient an einem Herpes zoster. Deswegen verschrieb eine Hautärztin ihm Brivudin (Zostex®) in der laut Fachinformation empfohlenen Dosierung von einer Tablette (125 mg) pro Tag über sieben Tage.
Drei Tage nach Ende der Therapie mit Brivudin wurde der Patient zur Gabe eines weiteren Zyklus mit 5-FU stationär aufgenommen. Unglücklicherweise berichtete der Patient nicht, dass er kurze Zeit zuvor Brivudin (Zostex®) eingenommen hatte und wurde regulär mit 5-FU behandelt und entlassen.
Drei Tage später stellte er sich mit ausgeprägten Schleimhautläsionen im Krankenhaus vor und wurde aufgrund seines schlechten Allgemeinzustandes sofort stationär aufgenommen.
Er entwickelte eine ausgeprägte Leuko- und Thrombozytopenie (Leukozyten bis 200/µl trotz G-CSF-Therapie, Thrombozyten 10 000/µl). Trotz intensivmedizinischer Behandlung verstarb der Patient drei Wochen später unter dem klinischen Bild einer Sepsis.
Der AkdÄ liegen zwei weitere Berichte über Patienten vor, die Brivudin und 5-FU gleichzeitig angewendet hatten. Davon ist eine Patientin ebenfalls verstorben. In der Literatur findet sich außerdem ein weiterer Fall der Interaktion mit tödlichem Ausgang aus der Schweiz (3).
Das Nukleosidanalogon Brivudin hemmt durch seinen (virustatisch inaktiven) Hauptmetaboliten Bromvinyluracil die Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) irreversibel. DPD ist ein Enzym, das den Metabolismus sowohl von natürlichen Nukleosiden als auch von Pyrimidin-Derivaten wie 5-FU reguliert. Die Hemmung des Enzyms führt zu einer Akkumulation und verstärkten Toxizität von 5-FU (1, 4). Deswegen ist die Gabe von Brivudin bei Patienten unter einer Chemotherapie mit 5-FU-haltigen Arzneimitteln (einschließlich topisch anzuwendender 5-FU-Zubereitungen) absolut kontraindiziert. Dies gilt auch für Wirkstoffe, deren aktiver Metabolit 5-FU ist, wie zum Beispiel Capecitabin (Xeloda®) und Tegafur (UFT® Hartkapseln), ebenso wie für Flucytosin (Ancotil®)(1).
Nach Angaben in der Fachinformation ist die volle Funktionstüchtigkeit der DPD 18 Tage nach Einnahme der letzten Tablette (Zostex®) wiederhergestellt. Sicherheitshalber sollte zwischen der Therapie mit Brivudin (Zostex®) und dem Beginn einer Therapie mit 5-FU-haltigen Arzneimitteln ein zeitlicher Abstand von mindestens vier Wochen eingehalten werden (1).
Werden Brivudin und 5-FU-haltige bzw. verwandte Arzneimittel versehentlich gleichzeitig verabreicht, müssen beide Arzneimittel sofort abgesetzt und wirkungsvolle Maßnahmen zur Reduktion der 5-FU-Toxizität ergriffen werden; die sofortige Einweisung in ein Krankenhaus wird empfohlen. Symptome einer 5-FU-Intoxikation können unter anderem Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe oder Mukositis sein (1).
Während bei Brivudin (Zostex®) zum Beispiel durch deutliche Warnhinweise in der Gebrauchs- und Fachinformation sowie auf der Schachtel nachdrücklich über die Wechselwirkung und die damit verbundenen, unter Umständen lebensbedrohlichen Risiken für den Patienten informiert wird, fehlt umgekehrt bei einigen 5-FU-haltigen Präparaten (zum Beispiel 5, 6) jeglicher Hinweis auf eine mögliche Interaktion mit Brivudin. Eine Ergänzung von entsprechenden Warnhinweisen für alle 5-FU-haltigen Präparate ist daher zu fordern.
Im Beipackzettel für Brivudin sollte besonders hervorgehoben und für den Patienten verständlich betont werden, dass auch eine weiter zurückliegende Behandlung mit diesem Mittel den weiterbehandelnden Ärzten mitgeteilt werden muss.
Bitte teilen Sie der AkdÄ alle beobachteten Nebenwirkungen mit, auch und gerade wenn diese im Prinzip vermeidbar gewesen wären. Nur ein offener Umgang mit Fehlern kann beim behandelnden Arzt und bei anderen zur Vermeidung eines erneuten Auftretens führen. Alle Meldungen werden strikt vertraulich behandelt. Sie können für die Meldung den in regelmäßigen Abständen im Deutschen Ärzteblatt auf der vorletzten Umschlagseite abgedruckten Berichtsbogen verwenden oder diesen aus der AkdÄ-Internetpräsenz www.ak dae.de abrufen.

Literatur
1. Berlin-Chemie AG: Fachinformation „Zostex®“. Stand: Februar 2004.
2. Kern WV: Antibiotika und Chemotherapeutika. In: Schwabe U, Paffrath D (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2005. Springer Medizin Verlag Heidelberg; 2006: 325–49.
3. Marston A, Leibundgut G, Kühne M, Bravo AR, Hofer S, Ludwig C: Eine tödliche Arzneimittelinteraktion. Schweiz Med Forum 2006; 6: 350–2.
4. Keizer HJ, De Bruijn EA, Tjaden UR, De Clercq E: Inhibition of fluorouracil catabolism in cancer patients by the antiviral agent (E)-5-(2-bromovinyl)-2’-deoxyuridine. J Cancer Res Clin Oncol 1994; 120: 545–9.
5. Riemser Arzneimittel AG: Fachinformation „5-FU Lederle“. Stand: Februar 2003.
6. Merck Pharma GmbH: Fachinformation „UFT® Hartkapseln“. Stand: November 2005.
Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft, Postfach 12 08 64, 10598 Berlin, Telefon: 0 30/40 04 56-5 00, Fax: 0 30/40 04 56-5 55, E-Mail: info@akdae.de
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