ArchivDeutsches Ärzteblatt8/1997Ethik-Kommissionen in der Arzneimittelforschung: Wachsende Bedeutung internationaler Regeln

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Ethik-Kommissionen in der Arzneimittelforschung: Wachsende Bedeutung internationaler Regeln

Gleiter, Christoph H.

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LNSLNS Fragen zur Rolle der Ethik-Kommission (EK) in der Arzneimittelforschung wurden auf der Herbsttagung der Arbeitsgemeinschaft für angewandte Humanpharmakologie (AGAH e.V.) Ende September 1996 in Rostock mit Vertretern aller beteiligten Institutionen diskutiert. Die Tagung war in Zusammenarbeit mit dem Arbeitskreis Medizinischer Ethik-Kommissionen in der Bundesrepublik Deutschland veranstaltet worden.


Der Stellenwert der Ethik-Kommissionen wurde in der 5. Novelle zum Arzneimittelgesetz (AMG) vom Gesetzgeber anerkannt und institutionalisiert, stellte Carsten Scholz, Hannover, fest. Nach der Aufnahme dieser Pflicht in das AMG schützten nun die aufgrund öffentlich-rechtlicher, landesrechtlicher Normen eingerichteten Ethik-Kommissionen die Rechte von Probanden und Patienten. Zu den Aufgaben einer EK gehöre auch die Entgegennahme von Meldungen über schwerwiegende oder unerwartete unerwünschte Ereignisse und damit auch die Verpflichtung zu Verlaufskontrollen. Scholz empfahl die Entwicklung von Interventionsstrategien bei der Meldung solcher unerwünschter Ereignisse, da andernfalls Haftungsrisiken bestehen könnten.
Häufig sind klinische Studien multizentrisch angelegt. Damit stellt sich die Frage nach der Konsultation von EK in anderen (meist europäischen) Ländern. Ingrid Klingmann, Brüssel, stellte eine Übersicht für die westeuropäischen Länder vor. Klinische Studien aller Phasen müßten entsprechend den Good-ClinicalPractice-Guidelines der Europäischen Union vorgenommen werden. Bisher wurde dies in unterschiedlichem Umfang umgesetzt: als Gesetz wurden diese Regelungen in Dänemark, Deutschland, Frankreich, Griechenland, den Niederlanden, Irland, Spanien und Österreich übernommen, in Belgien und Großbritannien nur als Guidelines. Italien hat keine bindenden gesetzlichen Regularien hierzu. In der Praxis werde aber, so Klingmann, in allen Ländern immer ein Ethikvotum eingeholt. Ausführlichere Bestimmungen zur Konstitution, Zusammensetzung und Vorgehensweise von Ethik-Kommissionen gebe es nur in Spanien und Österreich, alle anderen Länder beschränken sich auf relativ unbestimmte Empfehlungen.
Das European Forum for Good Clinical Practice habe Standard Operating Procedures ausgearbeitet, die Minimalanforderungen und Empfehlungen enthalten mit dem Ziel der Harmonisierung der Organisation und Vorgehensweise von Ethik-Kommissionen, Beschleunigung der Arzneimittelentwicklung und damit der rascheren Verfügbarkeit neuer Therapien. Weitere Gesetzesänderungen seien aufgrund der am 17. Januar 1997 in Kraft getretenen "Note for Guidance on Good Clinical Practice" (CPMP/ICH 135/95) zu erwarten.


Die Verhältnisse in Osteuropa
Matthias Quosigk, Hannover, berichtete über die Verhältnisse in Osteuropa. Probleme im Hinblick auf EthikKommissionen in osteuropäischen Ländern ergäben sich durch die schwer überschaubare und ständig im Fluß befindliche Rechtslage. Viele Gesetze seien den gegenwärtigen Verhältnissen noch nicht angepaßt oder aber nach Anpassung noch nicht in Kraft gesetzt. In Anlehnung an die EC-Guidelines arbeiteten die EK in Estland, Slowenien, Litauen, Polen und in der Slowakei. In einigen Ländern gibt es zentrale Ethikkommissionen (Estland, Slowenien, Litauen, Lettland und Bulgarien), in Bulgarien daneben auch lokale EthikKommissionen. In Rumänien sind sie noch im Aufbau begriffen.


Ziele eines Prüfplans
Thomas R. Weihrauch, Wuppertal, ging auf die Ethik-Kommission als Standortfaktor für die klinische Prüfung von Arzneimitteln in Deutschland ein. Er hob dabei auf den Paradigmenwechsel der Arzneimittelentwicklung ab. Zunehmend würden Substanzen frühzeitig multizentrisch und multinational klinisch entwickelt. Der hohe Wettbewerbsdruck verlange von den pharmazeutischen Unternehmern eine Optimierung der Arzneimittelentwicklung, die ihren Ausdruck in internationalem Projektmanagement finde. Deutschland als Standort für die Arzneimittelentwicklung werde zunehmend kritischer gesehen. Hierzu trügen, neben anderen Gründen, das wenig positive Image und die geringe öffentliche Akzeptanz der klinischen Arzneimittelforschung hierzulande bei.
Auch Ethik-Kommissionen könnten zu einem Standortfaktor werden. Dies betreffe vor allem multizentrische Studien, deren Beratung durch verschiedene EK auf Länderebene nicht einheitlich und teilweise nur schleppend vorgenommen werde. Hieraus entstünden Verzögerungen des Studienbeginns von bis zu sechs Monaten mit entsprechenden finanziellen Einbußen durch die Verzögerung der Entwicklung.
Karl Feiden, Bonn, betonte die Bedeutung internationaler Regeln für die Arbeit der Ethik-Kommission. Studien, die nicht diesen Regeln folgen, würden von den Zulassungsbehörden als nicht verwertbar eingestuft und nicht für die Zulassung berücksichtigt. Damit seien solche Prüfungen auch unethisch, da für die eingeschlossenen Versuchspersonen ein Risiko bestehe, dem kein entsprechender Erkenntnisgewinn gegenüberstehe.
Die Tatsache, daß entsprechend den europäischen GCP-Guidelines von den EK ein zustimmendes Votum gefordert wird, erfordere auch in verstärktem Maß die Beurteilung der wissenschaftlichen Qualität eines Prüfplans. Ursula Gundert-Remy, Göttingen, wies darauf hin, daß in diesen Guidelines Arzneimittelprüfungen, die nicht adäquat geplant wurden, als unethisch angesehen werden.
Auch die "Grundsätze für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln", die "Verfahrensgrundsätze des Arbeitskreises medizinischer EthikKommissionen in der Bundesrepublik Deutschland" und das AMG heben auf die wissenschaftliche Qualität des Prüfplans ab. Vor allem die Begründung und die Ziele eines Prüfplans müßten begutachtet werden. Dies bedürfe einer ausführlichen Literaturübersicht mit konkretem Bezug und Angabe des medizinischen Kontexts, der klaren Darstellung des konkreten Untersuchungsziels mit Zielgrößen, statistischer Behandlung der erhobenen Daten und Begründung für die Wahl des Studiendesigns und der Angabe der abgeleiteten Extrapolationen. Nicht zu vergessen sei auch die Begutachtung der praktischen Durchführbarkeit der klinischen Prüfung.


Methodische Fragen
Seit 1995 sind entsprechend der 5. Novelle zum AMG nicht nur die Unterlagen der pharmakologischtoxikologischen Prüfung, sondern auch der Prüfplan und die Voten der Ethik-Kommission dem BfArM vorzulegen. Friedrich Hackenberger, Berlin, berichtete über die bisherigen Erfahrungen zur Vorlage der EKVoten seit dem Inkrafttreten dieser Novelle. Danach wurden 323 Erstvorlagen von Prüfplänen zu 257 verschiedenen Arzneimitteln mit zugehörigem Votum eingereicht. Unter diesen Voten waren vier Vorlagen mit nicht zustimmendem Votum der für den Prüfleiter zuständigen EK. Das BfArM geht davon aus, daß ein zustimmendes Votum die Begutachtung der allgemeingültigen Fragen wissenschaftlicher Qualität, Risiken der verwendeten Präparate, die geplanten Methoden und die Einhaltung der Rechte der Studienteilnehmer abdeckt. Darüber hinaus gebe es Fragen, die nur durch die lokale Ethik-Kommission beurteilt werden können. Darunter fielen die Beurteilung der Einrichtung, deren personelle Besetzung oder die fachliche Qualifikation des Prüfers.
Da einige Bundesländer noch keine nach Landesrecht gebildete Ethik-Kommission haben, werden vom BfArM die Voten der von den zuständigen Behörden mitgeteilten und bisher lokal zuständigen EK als der für den Sitz des Prüfleiters zuständigen Ethik-Kommission anerkannt. Bei zustimmendem Votum würden die vorgelegten Unterlagen von der Bundesoberbehörde ausschließlich auf formale Vollständigkeit geprüft. Auffallend sei, daß Auflagen der EK sich bisher nahezu ausschließlich auf die Modalitäten der Aufklärung und Einverständniserklärung, seltener auf die Methodik des Prüfplans und bisher in keinem Fall auf die pharmakologisch-toxikologischen Unterlagen bezogen hätten. In den vier Fällen einer Vorlage mit nicht zustimmendem Votum waren methodische Fragen des Prüfplans und in einem Fall die Risikobewertung der EK der Grund. In einem Fall sei das nicht zustimmende Votum wegen schwerwiegender wissenschaftlicher Mängel des Prüfplans durch Widerspruch bestätigt worden.
Die Veranstaltung zeigte, daß eine Reihe von Maßnahmen auf europäischer und nationaler Ebene dazu geführt haben, die Konsultation der Ethik-Kommissionen durch den Prüfarzt stärker zu strukturieren und zu formalisieren.


Prof. Dr. med. Christoph H. Gleiter
Komm. Leiter der Abteilung Klinische Pharmakologie Universität Göttingen
Robert-Koch-Straße 40
37075 Göttingen

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