ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/2006HPV-Vakzine: Der erste Impfstoff gegen Krebs

MEDIZINREPORT

HPV-Vakzine: Der erste Impfstoff gegen Krebs

Dtsch Arztebl 2006; 103(31-32): A-2086 / B-1798 / C-1741

Bördlein, Ingeborg

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Die mit Pfeilen gekennzeichneten Zellen sind mit humanen Papillomviren infiziert, erkennbar am hellen Hof um den Zellkern. Foto: Roche
Die mit Pfeilen gekennzeichneten Zellen sind mit humanen Papillomviren infiziert, erkennbar am hellen Hof um den Zellkern. Foto: Roche
Die Wirkdauer der Vakzine zur Prävention des Zervixkarzinoms, an dessen Entwicklung Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums maßgeblich beteiligt waren, liegt bei fünf Jahren.

Ein lang gehegter Traum der Krebsforscher wurde jetzt Wirklichkeit. Der erste Impfstoff gegen Krebs ist vor kurzem in den USA auf den Markt gekommen. Die Vakzine ist gegen die wichtigsten krebsauslösenden Viren des Zervixkarzinoms, die humanen Papillomviren HPV 16 und 18, gerichtet. Sie kann nach dem Ergebnis umfangreicher Studien in 70 Prozent aller Fälle vor Gebärmutterhalskrebs schützen. Zudem verhindert sie die Infektion mit den Niedrigrisiko-Typen HPV 6 und 11, die für 90 Prozent aller Genitalwarzen verantwortlich sind.
Die Entwicklung des Impfstoffs ist eine Erfolgsgeschichte, in der es allerdings auch einige Hürden zu überwinden galt. Dass diese Geschichte geschrieben werden kann, basiert vor allem auf Forschungsarbeiten der Wissenschaftler um den Virologen Prof. Dr. med. Dr. h. c. mult. Harald zur Hausen (Heidelberg), den langjährigen wissenschaftlichen Vorstand des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg. Sie konnten beweisen, dass Gebärmutterhalskrebs tatsächlich durch Viren ausgelöst wird, und legten damit den Grundstein für die Impfstoffentwicklung. Kürzlich wurde die erste auf dem Markt zugelassene Vakzine der Pharmafirma Sanofi Pasteur MSD namens „Gardasil®“ beim DKFZ vorgestellt.
Zur Hausen beschrieb den Weg von der Vermutung zur Erkenntnis. Epidemiologische Studien hatten schon lange den Verdacht nahe gelegt, dass ein durch Geschlechtsverkehr übertragener Erreger für die Entstehung von Gebärmutterhalskrebs verantwortlich sein könnte. Die untersuchten bekannten Erreger von Geschlechtskrankheiten hatten das onkogene Potenzial jedoch nicht.
Ende der 60er-Jahre kamen dann die Viren in den Fokus der Forscher: In der Arbeitsgruppe zur Hausens gelang es erstmals, in frischem Tumormaterial, unter anderem beim Burkitt-Lymphom, das Erbgut des Epstein-Barr-Virus nachzuweisen. Beim Gebärmutterhalskrebs wurde zunächst intensiv nach dem Herpes-simplex-Typ-2-Virus gesucht, weil amerikanische Forscher einen Zusammenhang postuliert hatten: „Komplett erfolglos“, erinnert sich zur Hausen.
Eine umfangreiche Literaturrecherche brachte den Virologen auf die richtige Spur. Er fand Berichte darüber, dass Genitalwarzen – wenn auch selten – maligne entarten können. Als Erreger dieser Warzen war das humane Papillomvirus (HPV) bereits bekannt. Die Forscher spekulierten, dass das Warzenvirus womöglich auch etwas mit dem Gebärmutterhalskrebs zu tun haben könnte.
Seit Anfang der 70er-Jahre beschäftigten sich die Wissenschaftler mit dieser Virengruppe, die sich als äußerst heterogen herausstellte, wie der damalige Doktorand zur Hausens, Lutz Gissmann, erstmals herausfand. Ihm war es in der Zeit von 1980 bis 1982 gelungen, die genitalen Warzenviren zu isolieren. Enttäuschend war, dass diese Viren nicht oder kaum im Tumormaterial des Zervixkarzinoms gefunden wurden.
Wenig später wurden die Hauptverursacher dieser weltweit zweithäufigsten Krebsart bei Frauen in der Freiburger Forschergruppe zur Hausens dingfest gemacht: HPV 16 war für die Hälfte und HPV 18 für etwa ein Fünftel dieser Tumoren verantwortlich.
In den folgenden Jahren fand zur Hausens Mitarbeiterin Elisabeth Schwarz am DKFZ heraus, dass die HPV-DNA auf charakteristische Weise ins Erbgut der Zelle eingebaut wird und dass zwei Gene des Virus, E6 und E7, in den Zellen des Gebärmutterhalses aktiv sind. Magnus von Knebel-Doeberitz aus dem Labor zeigte, dass die Aktivität dieser beiden Gene tatsächlich für das bösartige Wachstum der Zellen verantwortlich ist. Frank Rösl aus der Forschergruppe fand heraus, warum manche der HPV-infizierten Zellen trotz Aktivität der Onkoproteine E6 und E7 nicht zu bösartigen Zellen transformieren.
Normalerweise gehen Zellen, in welchen die Proliferation induziert wird, in Apoptose. Nur wenn sich Mutationen durch die Aktion von E6 und E7 akkumulieren, die mit dem Überleben der Zellen kompatibel sind, kommt es zur malignen Transformation. „Das erklärt auch, warum Gebärmutterhalskrebs nur eine seltene Folge dieser ungemein häufigen Virusinfektion ist“, folgert zur Hausen. Außerdem begründet es den langen Zeitraum bis zur malignen Entartung.
Desinteresse der Industrie
Wenn Viren in dem Maße an der Krebsentstehung beteiligt sind, sollte es möglich sein, einen Impfstoff dagegen zu entwickeln. 1984 hat sich zur Hausen mit dieser Idee an deutsche Pharmafirmen gewandt, war jedoch auf wenig Begeisterung gestoßen. Die Ätiologie des Krebses sei zu unklar, und es gäbe wohl keinen guten Markt für einen Impfstoff. Später haben amerikanische Firmen dann diese Idee aufgegriffen. Damit seien etwa fünf Jahre in der Impfstoffentwicklung verloren gegangen, bedauert zur Hausen.
Foto: Digene
Foto: Digene
Wie muss man das Immunsystem aktivieren, um eine HPV-Infektion zu verhindern? Diese Frage stand am Anfang der Impfstoffentwicklung, erinnert sich Prof. Dr. rer. nat. Lutz Gissmann, der heutige Leiter der Abteilung Genomveränderungen und Carcinogenese am Deutschen Krebsforschungszentrum. Der Infektionsverlauf mit Papillomviren bei Hunden, Kaninchen und Rindern gab den Hinweis. Es wurde gezeigt, dass so genannte neutralisierende Antikörper, die dreidimensionale Strukturen auf Viruspartikeln erkennen, die Infektion verhindern können.
Wie kann nun das menschliche Immunsystem zur Produktion solcher neutralisierender Antikörper gebracht werden? Das war die nächste Frage. Der klassische Weg der Impfherstellung – die Inaktivierung und Vermehrung infektiöser Viren – konnte nicht beschritten werden, da sich Papillomviren in Zellkulturen nicht gut vermehren.
Somit musste man die Gentechnik heranziehen, um einen rekombinanten Impfstoff zu bekommen. Man stieß auf die Virus-like-particles (VLPs): „Diese Virusproteine lagern sich zu einer Struktur zusammen, die der Proteinkapsel des Virus entspricht, aber ,leer‘ ist“, erläuterte Gissmann. Aufgrund dieser Eigenschaft erweisen sich die VLPs als geradezu ideal für einen Impfstoff: Sie werden wegen ihrer identischen Struktur vom Immunsystem wie ein infektiöses Virus wahrgenommen, sind es aber nicht: Sie sind immunogen, aber nicht infektiös.
Im Jahre 1992 wurden die ersten VLPs der Papillomviren öffentlich gemacht. Ein Jahr später kam der Durchbruch, als Gissmann in Kooperation mit amerikanischen Forschern am National Institute of Health (NIH) zeigen konnte, dass nur ein bestimmtes Virusprotein, das L1-Gen des „Hochrisikovirustyps“ HPV 16, in der Lage ist, große Mengen von VLPs zu bilden. Die Patentrechte auf das Gen wurden nach anfänglichen Problemen mit dem Urheberrecht schließlich dem DKFZ und dem NIH gemeinsam zugesprochen. Damit war die Basis für den jetzt zugelassenen Impfstoff geschaffen, und die Pharmafirmen sind auf den Plan getreten.
Der von Sanofi Pasteur MSD entwickelte Impfstoff wurde als erster im Juni von der amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen und steht jetzt in den USA und Mexiko zur Verfügung. Wie Prof. Dr. med. Peter Hillemanns (Direktor der Abteilung für Geburtshilfe und Allgemeine Gynäkologie der Medizinischen Hochschule Hannover) ausgeführt hat, wurden die Sicherheit und Wirksamkeit der Vakzine bereits in den Phase-II-Studien gezeigt und jetzt in den Phase-III-Studien (Villa LL et al.; Lancet Oncol 2005, 6[5]: 271–8) mit mehr als 25 000 Probandinnen überzeugend belegt. Hillemanns ging explizit auf die Ergebnisse einer Phase-III-Studie zur Wirksamkeit des tetravalenten Impfstoffs Gardasil mit 5 455 Frauen in den Altersgruppen zwischen 16 und 23 Jahren ein (Villa LL et al.; Eurogin Congress, Paris 2006; SS 15–2: 106). Endpunkt war das Auftreten von HPV 6/11/16/18 induzierten Zervixdysplasien (CIN) und Genitalwarzen. Die Frauen wurden nach einer mittleren Nachbeobachtung von 20 Monaten mit HPV-Abstrich, Zytologie und Biopsie nachuntersucht.
Bei den 2 240 geimpften Probandinnen wurde keine einzige Dysplasie gesehen. In der Placebogruppe waren es 37. Auch äußere Genitalläsionen, beispielsweise Feigwarzen und Dysplasien an der Vulva und Vagina, wurden durch die Impfung zu 100 Prozent verhindert. 40 Läsionen wurden dagegen in der Placebogruppe gesehen. Die Verträglichkeit der dreimaligen Impfung (Tag eins, Monat zwei und sechs) war sehr gut. In 90 Prozent sei es lediglich zu einer lokalen Reaktion an der Injektionsstelle mit Schmerzen und Rötung gekommen. In zehn Prozent der Fälle sei Fieber aufgetreten.
Hillemanns betonte, dass die Impfung lediglich zur Vorbeugung einer Papillomvirus-Infektion indiziert sei. Bereits bestehende Dysplasien ließen sich dadurch nicht beeinflussen. Die belegte Wirkdauer des Impfstoffes liege bei fünf Jahren. Ob eventuell eine Auffrischimpfung nötig sein könnte, wird in einer Folgestudie in Skandinavien überprüft.
Hillemanns zufolge könnten durch Einführung einer flächendeckenden Impfung – bis zu 70 Prozent aller Männer und Frauen machen einmal eine HPV-Infektion durch – zahlreiche Eingriffe bei Krebsvorstufen verhindert werden. Allein 50 000 Konisationen würden jährlich in Deutschland durchgeführt. Die Impfung mache die Früherkennungsuntersuchung mit Zervixabstrich aber keineswegs überflüssig, warnte der Gynäkologe. Die Gefahr sei dann, dass es zum Aufschießen unentdeckter Dysplasien komme, die durch die Impfung nicht eliminiert werden könnten.
Mit der europäischen Zulassung des Impfstoffs durch die EMEA ist nach Aussage von Dr. med. Erika Harzer (Sanofi Pasteur MSD) Anfang kommenden Jahres zu rechnen. Der Expositionsgipfel mit dem Virus läge zwischen 15 und 17 Jahren, wenn die sexuelle Aktivität einsetzt. Idealer Impfzeitpunkt wäre deshalb die beginnende Pubertät. Um dies umzusetzen, bedürfe es der Kooperation und des Einsatzes unterschiedlicher Fachgruppen, wie zum Beispiel der Kinder- und Jugendärzte, der Gynäkologen und der Allgemein- und Hausärzte. Am besten wäre ihrer Einschätzung nach die Implementierung der HPV-Impfung im Rahmen eines Programms ähnlich der Rötelnimpfung.
Entwicklungsländer brauchen Impfstoff am nötigsten
Weltweit erkranken jährlich etwa eine halbe Million Frauen an Gebärmutterhalskrebs, der Großteil davon in Entwicklungsländern. In Europa liegt die Neuerkrankungsrate bei 33 500, in Deutschland bei 8 000 Frauen pro Jahr. Nach dem Brustkrebs ist das Zervixkarzinom europaweit die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei jungen Frauen unter 44 Jahren: In 2002 starben in Europa 14 638 Frauen. Die Infektionsrate mit HPV ist bei sexuell aktiven Menschen zwar hoch, in den allermeisten Fällen wird es durch die körpereigene Abwehr jedoch wieder eliminiert. Bei etwa zehn bis 20 Prozent kommt es zu persistierenden Infektionen und Zervixläsionen unterschiedlicher Graduierung. Nur in einem Prozent der Fälle entwickle sich letztlich ein Zervixkarzinom, erklärte Gissmann.
Nach Einschätzung zur Hausens liegt das Problem einer flächendeckenden Impfstrategie weniger in den westlichen Industrieländern als vielmehr in den Ländern der Dritten Welt. Aufgrund fehlender Früherkennungsprogramme sei das Zervixkarzinom in Ländern wie Afrika, Indien und Thailand drei- bis viermal häufiger. Er appellierte an die Herstellerfirmen, Überlegungen anzustellen, wie die Preise für den Impfstoff langfristig zu senken seien. Möglicherweise müssten neue Wege der Impfherstellung gefunden werden, die es finanziell erlaubten, diese Impfstoffe auch in den Entwicklungsländern einzusetzen.
Die Dreifachimpfung kostet in den USA derzeit 360 Dollar. Nach Angaben der Firmensprecherin wird der Preis in Europa etwa bei 300 Euro liegen. Ingeborg Bördlein


Epidemiologie der humanen Papillomviren

Humane Papillomviren (HPV) sind weltweit die häufigsten Erreger sexuell übertragbarer Viruserkrankungen. Die verbreitetste klinische Manifestationsform der sexuell übertragbaren HPV-Infektionen sind die benignen genitoanalen Warzen. In den USA und in Europa werden Warzen des Genitoanalbereichs bei circa ein Prozent der sexuell aktiven Erwachsenen zwischen dem 15. und 45. Lebensjahr nachgewiesen.
Die latente HPV-Infektion mit alleinigem labortechnischen Nachweis viraler DNA ohne klinische, histologische oder zytologische Auffälligkeit findet sich bei etwa zehn Prozent der Geschlechtsaktiven. Der Anteil von HPV-Antikörper-positiven Personen wird auf 60 Prozent der Bevölkerung geschätzt. Der Antikörpernachweis ist hinweisend auf eine frühere oder aktuelle Infektion mit HPV.
Die Inkubationszeit genitoanaler Warzen ist bei mindestens vier Wochen bis zu mehreren Monaten sehr variabel. Begleitumstände wie Balanitis, nässende Ekzeme, Ausfluss und Ödeme sowie Fehlbildungen können die Infektion mit HPV fördern.
Den wichtigsten unabhängigen Risikofaktor stellt die Anzahl der Sexualpartner während des Lebens dar. Andere sexuell übertragbare Erkrankungen wie HIV-Infektion, Herpes genitalis, Syphilis und die Infektion mit Chlamydia trachomatis können einen Einfluss auf den Verlauf und auch auf die Behandlung der Genitalwarzen haben. Ein wichtiger Kofaktor ist das Zigarettenrauchen. Auch Drogen, beispielsweise Cannabis, Kokain sowie immunsuppressive Medikamente, spielen eine Rolle.
Quelle: AWMF online

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