Milde Formen der Schilddrüsenfehlfunktion: Ursachen, Diagnostik, Vorgehen

Zusammenfassung
Eine milde, das heißt, latente oder auch subklinische, Hyperthyreose ist laborchemisch durch wiederholt gemessene TSH-Spiegel unterhalb des Referenzbereiches bei noch normalen Schilddrüsenhormonkonzentrationen definiert. Die milden Überfunktionszustände sind mit häufig uncharakteristischen klinischen Symptomen und kardiovaskulären Risiken wie Tachykardien, Vorhofflimmern, linksventrikulärer Hypertrophie und eingeschränkter, vor allem diastolischer Funktion verbunden. Diese stellen zunehmend eine Behandlungsindikation dar. Dagegen ist das Morbiditätsrisiko der milden Hypothyreose weniger klar definiert. Im Einzelfall sprechen die meist uncharakteristische klinische Symptomatik mit trockener Haut, Obstipation oder Kälteintoleranz schon bei normalen Schilddrüsenhormonkonzentrationen, aber TSH-Spiegeln oberhalb 2,5 mU/L zwar für einen zeitlich begrenzten Therapieversuch mit Schilddrüsenhormonen. Es fehlen bislang jedoch Daten, die eine Absenkung des bisher gebräuchlichen TSH-Referenzbereichs von 4 mU/L rechtfertigen. Zudem muss gerade bei milden Formen der Schilddrüsenunterfunktion die Gefahr einer Übertherapie mit Schilddrüsenhormonen berücksichtigt werden.

Schlüsselwörter: subklinische Hyperthyreose, subklinische Hypothyreose, Schilddrüse, Funktionsstörung, Epidemiologie

Summary
Subclinical hyperthyroidism
Mild (latent or subclinical) hyperthyroidism is characterized by suppressed TSH serum levels when circulating thyroid hormone concentrations are still within the reference range. These mild forms of hyperthyroidism are associated with an increased incidence of tachycardia, artrial fibrillation, left ventricular hypertrophy and impaired diastolic function requiring treatment. Mild hypothyroidism, on the other hand, presents a less clear clinical picture. There may be uncharacteristic symptoms with dry skin, constipation or cold intolerance which may suggest a limited therapeutic trial with thyroxine even when TSH serum levels are between 2.5 and the generally used upper limit of the reference range of 4.0 mU/L. Currently there are however no published data to confirm a benefit of the frequently proposed lowering of the upper cut-off limit of TSH of 4.0 mU/L. This seems especially important as the danger of accidental TSH suppression has been reported.

Key words: subclinical hyperthyroidism, subclinical hypothyroidism, dysfunction, thyroid, epidemiology


Milde, das heißt, latente oder auch subklinische, Schilddrüsenfunktionsstörungen sind als eine laborchemische Konstellation definiert, bei der die Schilddrüsenhormonkonzentrationen noch im Referenzbereich liegen, TSH aber oberhalb oder unterhalb desselben gemessen wird. Zusätzlich sind oft unspezifische klinische Symptome nachweisbar, die initial eine weiterführende Labordiagnostik auslösen.
Die Diagnose beruht auf der Definition eines TSH-Referenzbereichs, der in den letzten Jahren in großen Populationsstudien genauer erfasst wurde. Die Ergebnisse dieser Studien haben aktuell zu Diskussionen über eine Neufassung der Referenzgrenzen für TSH geführt. In großen epidemiologischen Untersuchungen fand man Hinweise für einen TSH-Normalwert, der nicht wie bislang üblich von 0,3 bis 4 mU/L reicht, sondern nur zwischen 0,3 und 2,5 mU/L schwankt (1, 2). Insbesondere lässt eine kürzlich publizierte epidemiologische Untersuchung an mehr als 9 000 Probanden aus Mecklenburg-Vorpommern (SHIP-1-Studie) gerade für den deutschen Raum an engere Normgrenzen denken, weil dort TSH-Spiegel zwischen 0,3 und 2,12 mU/L mit einem Median von 1,4 mU/L angegeben wurden (2). Darüber hinaus gibt es in einer Langzeitstudie über Einwohner der englischen Kleinstadt Whickham, die über einen Zeitraum von 20 Jahren nachbeobachtet worden sind, klare Hinweise, dass sich bereits oberhalb eines TSH-Basalspiegels von circa 2,5 mU/L im Laufe der Jahre häufig eine manifeste Hypothyreose der Schilddrüse entwickelt (3). Im Rahmen dieser Langzeitbeobachtung trat in der Folge eine klinisch eindeutige Unterfunktion bei nahezu fünf Prozent der nicht vortherapierten Teilnehmer mit einem initialen TSH-Grenzwert von über 2,5 mU/L, aber noch normalen peripheren Schilddrüsenhormonen auf. In ähnlicher Weise lässt sich die Entwicklung einer manifesten Hyperthyreose aus Werten vorhersagen, die unter 0,1 mU/L TSH bei peripher normalen Schilddrüsenhormonen liegen.
Eine Veränderung der Normgrenzen von TSH, insbesondere eine Absenkung des oberen Grenzwertes, würde die diagnostische Vorgehensweise und die Entscheidung zur therapeutischen Intervention erheblich beeinflussen. Daher sollen hier Ergebnisse diskutiert werden, die in Konsensuskonferenzen der Sektion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie und der Arbeitsgemeinschaft Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin zur Sicherheit der Labordiagnostik erarbeitet wurden. Sie stellen die Charakteristika der klinischen Veränderungen bei milden Schilddrüsenfunktionsstörungen und ihre gesundheitlichen Langzeitkonsequenzen der Sicherheit und Effektivität der therapeutischen Maßnahmen gegenüber.
Einflüsse auf die TSH-Messung
Wenn aus der alleinigen Auslenkung eines TSH-Spiegels aus der definierten Norm die Diagnose eines behandlungsbedürftigen Krankheitsbildes resultiert, müssen besonders strenge Maßstäbe an dessen Bestimmung angelegt werden und die physiologischen Einflüsse auf die Höhe des Spiegels genau bekannt sein.
TSH ist ein glykosyliertes Hormon, dessen Bioaktivität entscheidend von seinen Zuckerresten abhängt. Dieser glykosylierte Anteil des TSH als Maß der Bioaktivität wird in der üblichen Antikörper-abhängigen Messung des Hormons nicht berücksichtigt. Daher kann der Nachweis von immunaktivem, biologisch aber inaktivem TSH zum Beispiel bei Patienten mit hypothalamisch-hypophysärem Ausfall, zu Fehlinterpretationen führen (4). TSH-Messungen werden immer auf eine internationale Standardpräparation bezogen und müssen, wie eine internationale Konsensusleitlinie fordert, mit laboreigenen Referenzbereichen an Gesunden abgeglichen werden (5).
Neben diesen methodischen Problemen findet man eine Vielzahl von Einflussgrößen, die auch beim Gesunden den TSH-Spiegel akut verändern können. So weist die TSH-Sekretion eine ausgeprägte zirkadiane und pulsatile Schwankung auf, die 30 bis 50 Prozent des Minimalwertes beträgt. Diese Tatsache muss bei grenzwertig niedrigen Werten nach Abnahme in den Nachmittagsstunden berücksichtigt werden (6).
Akuter Schlafentzug erhöht deutlich die basalen TSH-Spiegel, wohingegen Fasten die TSH-Serumspiegel auf etwa die Hälfte des Ausgangsspiegels senken kann (7) (Kasten 1). Chronische, schwere Allgemeinerkrankungen mit kataboler Stoffwechselfunktion im Sinne einer „nicht thyreoidalen Erkrankung (NTI)“ supprimieren die TSH-Spiegel zum Teil vollständig. Demgegenüber können auch beim Schilddrüsengesunden in der Phase der Überwindung einer solchen Erkrankung physiologischerweise die TSH-Spiegel auf Werte über 4 mU/L ansteigen (8). Auch Spurenelemente wie Jod und Medikamente wie Dopamin, Somatostatin, Glucocorticoide, Metoclopramid, Sulpirid und Sexualsteroide können die Serum-TSH-Konzentrationen erheblich verändern (6, 9–12).
Häufigkeit subklinischer Funktionsstörungen
Populationsstudien mit mehr als 60 000 Personen weltweit zeigen je nach Jodangebot und Ernährungsform eine Häufigkeit zwischen ein und fünf Prozent einer subklinischen oder manifesten Hypothyreose in der Allgemeinbevölkerung. Dieser Anteil steigt auf sieben bis 26 Prozent bei über 50-Jährigen. Dagegen liegt die Häufigkeit eines unter 0,3 mU/L supprimierten Serum-TSH-Spiegels im Sinne einer subklinischen Hyperthyreose bei 0,5 bis fünf Prozent (Tabelle). Auch hier ist die Jodversorgung von entscheidender Bedeutung. So wurde in der Colorado Thyroid Disease Prevalence Study bei mehr als 25 000 Personen eine Häufigkeit der Schilddrüsenüberfunktion von 0,7 Prozent festgestellt, wenn die Entscheidungsgrenze für TSH bei 0,1 mU/L lag, wohingegen diese bei einer Entscheidungsgrenze von 0,3 mU/L auf 2,1 Prozent anstieg (13).
In Deutschland ist die Häufigkeit der Hyperthyreose höher. Dies ist durch die höhere Frequenz von Schilddrüsenautonomien durch langjährigen Jodmangel begründet. Die SHIP-1-Studie wie die Heinz-Nixdorf-Recall-Studie zeigen eine Häufigkeit der subklinischen beziehungsweise milden Hyperthyreose mit Serum-TSH-Spiegeln kleiner 0,3 mU/L von 2,2 beziehungsweise 4,3 Prozent und eine Prävalenz einer manifesten Hyperthyreose von circa 0,6 bis 0,7 Prozent ([2] und persönliche Mitteilung von Prof. K. Mann, Essen).
Aus diesen Populationsstudien ergibt sich ein übereinstimmender Median von circa 1,4 mU/L (14). Die daraus abgeleiteten Referenzgrenzen stimmen ebenfalls gut überein und liegen zwischen 0,3 und etwa 2,5 mU/L. Alle Studien zeigen, dass der Einfluss des Lebensalters gering ist.
Symptome und Risiken der milden Hyperthyreose
Endogene Ursachen einer milden Schilddrüsenüberfunktion sind beispielsweise ein Morbus Basedow, eine Schilddrüsenautonomie in Einzelknoten oder multinodösen Strumen; exogene Gründe sind zum Beispiel eine Überdosierung von Schilddrüsenhormonen oder die beabsichtigte Suppressionstherapie bei Schilddrüsenkarzinomen (Kasten 2).
Die Symptome einer milden Form der Schilddrüsenüberfunktion sind oft diffus. Sie vermindern aber durch die höhere Frequenz vor allem katecholaminerger Symptome, wie Palpitationen, Tremor, Schwitzen und Hitzeintoleranz, Angst und Nervosität die Lebensqualität. Dies ist in einer Reihe von Testverfahren nachgewiesen worden (17). Weitere Symptome sind Konzentrationsstörungen, die möglicherweise mit der etwa dreifach erhöhten Rate für die Entwicklung einer Demenz oder einer Alzheimer-Erkrankung bei Patienten mit milden Schilddrüsenüberfunktionen assoziiert sein können (15). Auslöser der Symptomatik ist eine individuelle, gegebenenfalls organspezifische, besondere Sensitivität gegenüber Schilddrüsenhormonen.
Die klinisch wichtigsten Symptome und Zeichen sind kardiovaskuläre Probleme, die sich in Sinustachykardien, in prämaturen atrialen Schlägen, sowie in Vorhofflimmern äußern. So findet man in mehreren Studien ein erhöhtes Risiko des Vorhofflimmerns bei erniedrigtem TSH im Vergleich zu euthyreoten Personen, wobei das relative Risiko bei über fünf liegt. Darüber hinaus stellt die leichte Schilddrüsenüberfunktion ein unabhängiges Risiko für Vorhofflimmern bei Patienten mit präexistenten kardialen Risikofaktoren dar. Die milde Hyperthyreose erhöht die Arbeitsbelastung des Herzens und führt zu einer linksventrikulären Hypertrophie, zu einer eingeschränkten diastolischen Funktion und insbesondere unter Belastung zu Störungen der systolischen Funktion. Dies äußert sich vor allem in einer signifikant verminderten Belastungsfähigkeit, einer geringeren Sauerstoffaufnahme unter Belastung und einer Veränderung der anaeroben Schwelle. Besonders das Vorhofflimmern und die linksventrikuläre Hypertrophie haben eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität zur Folge, wie Studien an über 60-Jährigen mit einem Serum-TSH-Spiegel von unter 0,5 mU/L bei Nachuntersuchungen über einen Zeitraum von zehn Jahren belegen (16).
Die Risiken einer manifesten Hyperthyreose für die Entwicklung von Osteoporose und Frakturen ist unbestritten. Schilddrüsenhormone führen über ihren Einfluss auf das so genannte „bone remodeling“ zu einer negativen Calciumbilanz und zu einem Verlust der Knochensubstanz. Hinsichtlich der milden Hyperthyreoseformen sind die Daten weniger eindeutig: zumindest vier Querschnittstudien an prä- und fünf Studien an postmenopausalen Frauen zeigen einen verstärkten Knochenmasseverlust, wohingegen in zwölf Studien an prä- und elf Studien an postmenopausalen Frauen keine solchen Veränderungen erkannt wurden. Untersuchungen, die auf die exogene Gabe von Thyroxin fokussieren, ergaben, dass die Dosis von L-Thyroxin eine wichtige Rolle spielt. Darüber hinaus scheint die milde Form der Hyperthyreose vor allem Skelettabschnitte mit einem hohen Anteil an kortikalem Knochen zu betreffen (17).
Symptome und Risiken der milden Hypothyreose
Große populationsbasierte Studien an mehr als 60 000 Personen zeigen, dass, ähnlich der milden Form der Schilddrüsenüberfunktion, auch die milde Hypothyreose abhängig von der Jodversorgung ist. In gut versorgten Gegenden, wie den USA, ist der prozentuale Anteil von Hypothyreosen, besonders der subklinischen Formen, hoch und beträgt bis zu zehn Prozent. In schlecht mit Jod versorgten Gegenden, wie es Deutschland über Jahrzehnte war, liegt der Anteil niedriger.
Zwei aktuelle epidemiologische Untersuchungen aus Mecklenburg-Vorpommern beziehungsweise Nordrhein-Westfalen zeigen, dass der Anteil von manifesten und milden Formen der Hypothyreose in der Allgemeinbevölkerung zwischen 0,5 und 6,1 Prozent liegt.
Die endogenen Ursachen dieser Fehlfunktion sind chronische Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse, sowie seltener ein Zustand nach de-Quervain-Thyreoiditis (Kasten 2). Zu den exogenen Gründen zählt neben der selten gewordenen externen Bestrahlung des Halses vor allem die Radiojodtherapie, wobei neue Nachuntersuchungen an Patienten mit einem solitären autonomen Adenom eine Hypothyreoserate von bis 60 Prozent nach zehn Jahren aufweisen. Auch nach Operationen kann sich eine subklinische Hypothyreose ausbilden. Medikamente wie Amiodaron, das auch Überfunktionszustände auslösen kann, sind selten Ursache einer Hypothyreose. Weitere medikamentös ausgelöste Formen der subklinischen Hypothyreose sind nach Gabe jodhaltiger Substanzen, nach Lithiumapplikation, nach dopaminergen Substanzen oder nach Übertherapie mit thyreostatischen Medikamenten beschrieben.
Die Symptome der milden Unterfunktion der Schilddrüse sind ähnlich uncharakteristisch wie die der milden Schilddrüsenüberfunktion. Im Rahmen der Colorado Thyroid Disease Prevalence Study konnten mehr als 2 000 Personen mit Schilddrüsenunterfunktion identifiziert werden. Nach ihrer Häufigkeit geordnet findet man Symptome wie trockene Haut, kognitive Funktions- und Gedächtnisstörungen, muskuläre Schwäche und Müdigkeit sowie Muskelkrämpfe, Kälteintoleranz, Schwellungen der Augen, Verstopfung und Heiserkeit signifikant häufiger als bei den euthyreoten Kontrollen. Wichtig ist allerdings auch, dass nur circa 25 Prozent der Patienten mit milder Dysfunktion der Schilddrüse Symptome berichteten, wohingegen 75 Prozent der Patienten keine schilddrüsenspezifischen Probleme bemerkten.
Auch bei der milden Unterfunktion stehen kardiovaskuläre Risikofaktoren im Vordergrund. Diese stehen in Beziehung zu einem erhöhten Arterioskleroserisiko durch einen Anstieg von Gesamt- und LDL-Cholesterin. Zwei Studien beschäftigen sich mit der Entwicklung der Intima-Media-Dicke: Im Vergleich von milden Hypothyreoseformen und Kontrollen zeigen die hypothyreoten Patienten eine höhere Intima-Media-Dicke. Autoimmunerkrankungen mit positiven TPO-Antikörpern scheinen hier eine wichtige Rolle zu spielen und könnten auf die eigenständige Rolle eines inflammatorischen Prozesses bei der Entwicklung kardiovaskulärer Risiken hinweisen.
Neben dem Gefäßrisiko existieren direkte Einflüsse auf die kardialen Funktionen, insbesondere die Diastole. Videodensitometrische Analysen zeigen eine Veränderung des myokardialen Musters. Die Belastungskapazität, das belastungsabhängige Schlagvolumen und der kardiale Index (Blutvolumen in L/min, das pro Minute vom linken Herzen in die Peripherie gepumpt wird) sind bei Patienten mit milden Hypothyreoseformen vermindert. Die Abhängigkeit dieser Zeichen von der subklinischen Schilddrüsenfehlfunktion konnte durch Besserung der Beschwerden nach Gaben von Levothyroxin nachgewiesen werden (18).
Die zweite wichtige Gruppe von Störungen bei milden Hypothyreoseformen sind neuromuskuläre und kognitive Beeinträchtigungen. Es gibt Hinweise, dass nicht nur das Myokard, sondern auch die periphere Skelettmuskulatur verändert ist. Die früher benutzten diagnostischen Kriterien zur Abklärung einer Schilddrüsenunterfunktion wie die Verlängerung der Achillessehnenreflexzeit deuten auf die wichtige Bedeutung der Schilddrüsenhormone für die neuromuskulären Reflexbögen hin. Darüber hinaus liegt eine umfassende Literatur hinsichtlich psychiatrischer Probleme bei Hypothyreosen vor. Allerdings zeigen sich keine klaren Veränderungen in einem TSH-Bereich zwischen 5 und 10 mU/L. Im Rahmen der akuten Aufnahme kommt es allerdings offenkundig häufiger zu Auslenkungen der Schilddrüsenfunktionstests. Dabei wurden in 13 bis 27 Prozent der Fälle Störungen nachgewiesen. Auch Veränderungen der Gedächtnisfunktion, der Häufigkeit depressiver Störungen und anderer kognitiver Funktionen sind in kleinen Studien überprüft worden. Diese Untersuchungen, die oft durch die Benutzung von Fragebögen auch subjektiven Einflüssen ausgesetzt sind, konnten kürzlich durch zwei Untersuchungen ergänzt werden, die durch die Messung so genannter „event-related-potentials“ (ERPs) unabhängig von der aktiven Mitarbeit des Patienten waren (19, 20). Bei beiden Untersuchungen ließ sich eine klare Veränderung spezifischer Hirnleistungen bei der Hypothyreose belegen.
Therapeutischer Nutzen und Gefahren einer Levothyroxin-Therapie
Die Gabe von Levothyroxin kann alle Zeichen einer subklinischen wie manifesten Hyperthyreose auslösen. In mehreren Studien konnten bei 10 bis 33 Prozent aller Probanden unter einer Therapie mit Levothyroxin Serum-TSH-Spiegel unter 0,3 mU/L nachgewiesen werden. Bei 30 bis 50 Prozent dieser Patienten lagen die TSH-Spiegel sogar unter 0,1 mU/L. Daten aus der Colorado Thyroid Disease Prevalence Study wie aktuelle Untersuchungen aus Deutschland (unveröffentlichte Daten der Papillon-3-Studie) zeigen, dass 40 Prozent der Patienten unter einer Levothyroxin-Therapie zu niedrige Serum-TSH-Konzentrationen aufwiesen. Zudem ergab die Nachuntersuchung der Colorado Thyroid Disease Prevalence Study, dass nur bei elf Prozent der Patienten mit supprimierten Serum-TSH-Konzentrationen eine Korrektur der Therapie erfolgte (13, 21). Nach ersten, noch nicht publizierten Daten der Papillon-Nachuntersuchung wird auch in Deutschland die Adaptation der TSH-Spiegel in der Praxis nicht häufiger vorgenommen.
Resümee
Aus den diskutierten Erwägungen wird deutlich, dass nach den Kriterien der evidenzbasierten Medizin negative klinische Folgen einer milden Überfunktion der Schilddrüse sehr viel klarer zu fassen sind als milde Unterfunktionszustände. Während die positiven Effekte einer therapeutischen Korrektur bei milder Hyperthyreose auf klinische Endpunkte gut abgesichert erscheinen, findet sich in Metaanalysen kein gesicherter günstiger Effekt einer Levothyroxin-Therapie bei milden Unterfunktionszuständen und Serum-TSH-Spiegeln von 4 bis10 mU/L oder gar von TSH-Konzentrationen zwischen 2,5 bis 4 mU/L. Allerdings liegen auch klare Indikationen zur Behandlung einer subklinischen Hypothyreose mit Levothyroxin vor (Kasten 3).
Aus diesen Überlegungen ergibt sich, dass eine milde Hyperthyreose mit Serum-TSH-Spiegeln von < 0,3 mU/L bei normalen peripheren Hormonkonzentrationen nach Ausschluss anderer behebbarer Ursachen und nach einer bestätigenden Kontrolle stets behandelt werden sollte (Grafik). Das Ziel einer solchen Behandlung sollte ein TSH-Spiegel zwischen 0,5 und 2 mU/L sein. Die Schilddrüsenfunktion muss danach kurzfristig, das heißt innerhalb von vier Wochen, überprüft werden und auch danach, besonders nach Änderung weiterer interagierender Faktoren, adaptiert werden. In jedem Fall ist eine kontinuierliche Nachsorge der Patienten notwendig.
Trotz der sinnvollen theoretischen Erwägungen anhand von Populationsstudien sollte die Obergrenze des TSH-Referenzbereichs noch nicht wie vorgeschlagen von bisher 4 mU/L auf circa 2,5 mU/L abgesenkt werden. Gründe dafür sind Unsicherheiten in der Messung von TSH und physiologische Einflüsse auf die TSH-Sekretion. Zudem sind positive klinische Effekte einer Therapie gegenwärtig nicht belegt. Umgekehrt bestehen – wie diskutiert – besonders bei nicht ausreichender Nachkontrolle Risiken für eine Übertherapie mit den negativen Folgen einer Hyperthyreose-Problematik.
Die Entscheidung, den Patienten nicht lediglich weiter zu kontrollieren sondern mit Thyroxin zu substituieren, sollte daher im TSH-Bereich zwischen 4 und 10 mU/L besonders aber bei TSH < 4 mU/L kritisch getroffen werden. Bevor ein Therapieversuch mit Levothyroxin begonnen wird, sollten die klinische Symptomatik und Risikofaktoren wie positive anti-TPO-Antikörper sowie ein Zustand nach Schilddrüsenoperation oder Radiojodtherapie berücksichtigt und nachfolgend das klinische wie laborchemische Ergebnis der Intervention geprüft werden.

Manuskript eingereicht: 22. 6. 2005, revidierte Fassung angenommen: 4. 1. 2006

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(31–32): A 2110–15.


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Georg Brabant
Department of Endocrinology
Christie´s Hospital
Wilmslow Road
Manchester M20 4BX
Großbritannien
E-Mail: [e-mail]

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