ArchivDeutsches Ärzteblatt34-35/2006Fortschritte in der Diagnostik und Therapie der Amyloidosen

MEDIZIN

Fortschritte in der Diagnostik und Therapie der Amyloidosen

Progress in the diagnosis and treatment of amyloidosis

Dtsch Arztebl 2006; 103(34-35): A-2237 / B-1938 / C-1873

Schönland, Stefan O.

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LNSLNS Zusammenfassung
Amyloidosen sind lebensbedrohliche Komplikationen von chronischen Entzündungen und monoklonalen Gammopathien oder treten als familiäre Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang auf. Zugrunde liegt eine Ablagerung löslicher Serumproteine in Organen, Gefäßen und Nerven. Die Mehrzahl der Amyloidosen ist heute effektiv behandelbar. Eine optimale Versorgung der Patienten setzt voraus, dass die klinische Symptomatik in ihren Besonderheiten und Variationen bekannt ist und rasch die richtigen diagnostischen und therapeutischen Schritte erfolgen. Hierzu muss das verursachende Protein identifiziert werden. Da die heute zur Verfügung stehenden Therapieformen sehr spezifisch und eingreifend sind, sollten Patienten an ein Zentrum mit speziellen Erfahrungen und der Möglichkeit einer interdisziplinären Betreuung überwiesen werden.

Schlüsselwörter: Amyloidose, Kardiomyopathie, Polyneuropathie, nephrotisches Syndrom, Transplantation

Summary
Progress in the diagnosis and treatment of amyloidosis
Amyloidosis arises as a life-threatening complication of chronic inflammation and monoclonal gammopathy, or develops as inborn disease with autosomal-dominant inheritance. The underlying mechanism is the deposition of soluble serum proteins in organs, vessels and nerves. Nowadays, the majority of amyloidosis can be treated effectively. Optimal treatment requires awareness of the wide variety of possible clinical presentations, and swift diagnosis and treatment. To this end, the causative protein must be identified. Because current therapies are specific and invasive, patients should be transferred to a centre with particular experience and the possibility of interdisciplinary support.

Key words: amyloidosis, cardiomyopathy, polyneuropathy, nephrotic syndrome, transplantation

Den Amyloidosen liegen Störungen der Proteinfaltung zugrunde, die dazu führen, dass sich lösliche Proteine infolge einer Konformationsänderung als unlösliche fibrilläre Aggregate ablagern. Dies kann extrazellulär oder intrazellulär, systemisch oder lokalisiert erfolgen. Bis heute sind mehr als 20 amyloidogene Proteine bekannt.
Das klinische Bild ist vielgestaltig und meist uncharakteristisch. Die Einteilung der systemischen Amyloidosen in primäre und sekundäre Formen ist durch eine Klassifizierung nach dem amyloidbildenden Protein ersetzt worden (Tabelle 1).
Nichterbliche systemische Amyloidosen werden durch Immunglobulin-Leichtketten (AL-Typ), Fragmente des Akute-Phase-Proteins Serum-Amyloid-A (AA-Typ) oder fibrillär polymerisiertes 2-Mikroglobulin verursacht. Erbliche Formen treten infolge genetischer Varianten physiologischer Proteine auf. In der Mehrzahl handelt es sich um Transthyretin(TTR)-Varianten.
Grundlegende Aspekte der Diagnostik
Wenn klinisch der Verdacht besteht (Tabelle 2), muss die Amyloidose bioptisch gesichert werden. Einen ersten Hinweis in Formalin-fixierten Gewebeproben liefern diffuse und/oder (peri-) vaskuläre interstitielle Einlagerungen eines amorphen homogenen Materials. Diese verhalten sich in Hämatoxylin-Eosin gefärbten Schnittpräparaten der Routinediagnostik eosinophil. Die histochemische Kongorot-Färbung stellt das Amyloid rötlich dar; polarisationsoptisch leuchtet es, je nach Schnittdicke, grün-gelblich bis rot. Mit entsprechenden Filtersystemen können bereits kleinste Amyloideinlagerungen fluoreszensmikroskopisch im Kongorot-gefärbten Gewebe erkannt werden (1e).
Für die Therapie ist es entscheidend, nach der histochemischen Diagnosesicherung den Typ der Amyloidose zu bestimmen (1). Hinweise können die Begleitumstände (Komorbidität, Herkunft, Laborbefunde, Familienanamnese), die Anamnese und die klinische Manifestation geben. Wegen der unterschiedlichen therapeutischen Konsequenzen ist es erforderlich, das ursächliche Protein eindeutig zu identifizieren. Nach Meinung der Autoren gelingt dies am besten immunhistochemisch; in Zweifelsfällen kommen auch andere, zum Beispiel biochemische Untersuchungen infrage.
AL-Amyloidose
Der AL-Amyloidose liegt eine monoklonale, meist nichtmaligne Plasmazellerkrankung zugrunde. Die Inzidenz beträgt fünf bis 13 Personen pro einer Million Einwohner/Jahr in der nordamerikanischen Bevölkerung (2). Für Europa existieren keine epidemiologischen Daten. Charakteristische klinische Zeichen sind selten. Makroglossie, periorbitale Blutungen (Abbildung 1) und das so genannte „shoulder pad sign“ – Amyloidablagerungen periartikulär, die wie „Schulterpolster“ aussehen – können richtungsweisend sein. Am häufigsten befallen sind Niere, Herz, Darm (Abbildung 2), Leber und autonomes Nervensystem (3). Gelegentlich sind auch Muskeln – in Form einer Myopathie – betroffen (2e, 3e).
Ein bis vier Prozent der Patienten mit monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) entwickeln im Median nach neun Jahren eine AL-Amyloidose (2, 4e). Die Diagnose wird durch den Nachweis der klonalen Plasmazellerkrankung mittels positiver Immunfixation in Serum und/oder im Urin sowie durch den Nachweis einer klonalen Plasmazellvermehrung im Knochenmark gestützt. Eine neue sensitive Methode ist die quantitative Messung der freien Leichtketten im Serum (4). Bei Patienten ohne monoklonale Plasmazellerkrankung oder für die AL-Form untypischer klinischer Präsentation sollte eine Transthyretin-Amyloidose ausgeschlossen werden. Das mediane Überleben der Patienten mit systemischer AL-Amyloidose beträgt ohne Behandlung 10 bis 14 Monate nach Diagnosestellung (2). Die Prognose hängt davon ab, welche und wie viele Organe befallen sind. Patienten mit symptomatischem Herzbefall überleben median weniger als fünf Monate (2).
Die systemische Chemotherapie ist die einzige in Studien gesicherte und prognoseverbessernde Behandlung der Plasmazellerkrankung. Abhängig vom Alter und Allgemeinzustand des Patienten ist entweder eine konventionelle Chemotherapie oder eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) indiziert. Ergebnisse aus Phase-2-Studien belegen, dass durch die Hochdosis-Chemotherapie mit Melphalan (HDM) in einer Dosierung von 140 bis 200 mg/m2 und anschließender ASCT bei bis zu 50 Prozent der Patienten hämatologisch eine komplette Remission erreicht werden kann (5); diese Patienten haben einen signifikanten Überlebensvorteil.
Detaillierte Ergebnisse einer randomisierten Phase-3-Studie, die eine konventionelle mit der HDM-Therapie vergleicht, liegen bisher nicht vor (5e). In einer retrospektiven Matched-pair-Analyse der Mayo-Klinik konnte jedoch ein signifikanter Vorteil für HDM-behandelte Patienten herausgearbeitet werden (6). Die Indikation zur Behandlung mit HDM und ASCT sollte daher bei jedem Patienten mit systemischer AL-Amyloidose in Abhängigkeit von den in der Grafik genannten Kriterien geprüft werden. Die Transplantations-assoziierte Mortalität wurde in Studien mit bis zu 40 Prozent angegeben (7, 6e); sie konnte aber im Laufe der Zeit durch Patientenauswahl und Reduktion der Toxizität der Konditionierungstherapie auf unter 15 Prozent (5, 8) gesenkt werden.
In der Medizinischen Klinik V der Universität Heidelberg wurden bisher 58 Patienten mit AL-Amyloidose in Phase-2-Studien mit einer HDM-Therapie und ASCT behandelt. Die Mortalität dieser Therapie beträgt circa fünf Prozent. 55 Prozent der auswertbaren Patienten erreichten eine komplette Remission der Plasmazellerkrankung. Eine Verbesserung der Organfunktionen wurde bei 41 und eine Stabilisierung bei 56 Prozent der beurteilbaren Patienten beobachtet. Das Gesamtüberleben nach drei Jahren liegt bei 77 Prozent (Grafik) (8, 9).
Fünf bereits dialysepflichtige Patienten konnten ohne schwere Komplikationen stammzelltransplantiert werden. Künftig könnten Substanzen wie Bortezomib oder Lenalidomid neue Therapiemöglichkeiten für Patienten mit Rezidiv nach der Primärtherapie oder persistierender hämatologischer Krankheitsaktivität eröffnen. Prospektive Phase-1/2-Studien zur Behandlung der AL-Amyloidose mit diesen Wirkstoffen wurden begonnen. Erste ermutigende Ergebnisse einer retrospektiven Auswertung zur allogenen Stammzelltransplantation bei der AL-Amyloidose liegen vor (10).
AA-Amyloidose
Weltweit kommt am häufigsten die AA-Amyloidose vor. Sie wird vor allem bei chronisch-entzündlichen Systemerkrankungen diagnostiziert. Das Amyloid entsteht aus einer Degradation von überschüssigem Akute-Phase-Protein Serumamyloid A. Die AA-Amyloidose tritt bei circa ein bis fünf Prozent der in Tabelle 1 genannten Erkrankungen auf. Bei zehn Prozent der Patienten kann die Grunderkrankung der AA-Amyloidose nicht identifiziert werden. Befallen sind häufig:
- die Niere
- die Leber
- die Milz
- und immer der Magen-Darm-Trakt (typische Symptomatik) (Tabelle 2).
Frühdiagnose und konsequente Therapie mit anti-inflammatorischen Substanzen sind die Grundlagen für eine erfolgreiche Behandlung der AA-Amyloidose.
Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) wird autosomal-rezessiv vererbt. Es ist durch rezidivierende Fieberschübe mit begleitender Polyserositis und dem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer AA-Amyloidose charakterisiert. Diese bestimmt die Prognose der Patienten. FMF betrifft überwiegend Menschen, die aus dem östlichen Mittelmeerraum stammen. Die Diagnose kann bei Patienten aufgrund der Familienanamnese und ethnischen Zugehörigkeit klinisch und/oder auf der Basis etablierter Diagnosekriterien (11) gestellt werden.
Eine Colchicintherapie ist effizient und muss lebenslang durchgeführt werden. Sie kann die Entwicklung einer Amyloidose verhindern (12, 7e). Für andere genetisch bedingte Fiebersyndrome und chronisch-rheumatische Erkrankungen wurde eine Wirkung des TNFa-Antagonisten Etanercept in Phase I/II Studien gezeigt (13, 8e), wobei Ergebnisse prospektiv-randomisierter Studien bisher noch nicht vorliegen. 1,3-Propandisulfonat – die erste Substanz, die die Fibrillenbildung verhindern und zur Dissoziation von Fibrillenablagerungen führen soll – wird derzeit in einer klinischen Phase-2/3-Studie untersucht (14).
Transthyretinassoziierte- und andere hereditäre Amyloidosen
Transthyretinassoziierte Amyloidosen
Hereditäre Amyloidosen umfassen eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe autosomal-dominant vererbter Krankheiten mit Manifestation im Erwachsenenalter. Am häufigsten sind sie durch Transthyretin(TTR)-Varianten verursacht. TTR ist ein Serumprotein, das überwiegend in der Leber gebildet wird. Es ist bereits in physiologischer Form leicht amyloidogen und bedingt im Alter die senile systemische Amyloidose (9e). Die Differenzierung der mehr als 80 bekannten TTR-Mutanten erfolgt in spezialisierten Labors mittels isoelektrischer Fokussierung im Harnstoffgradienten (10e) und Sequenzierung des TTR-Gens.
Die am häufigsten vorkommende Methionin-30-Variante zeigt einen frühen und einen späten Altersgipfel. In Deutschland kommen beide Formen vor. Unbehandelt bestimmen eine fortschreitende Polyneuropathie, Herzrhythmusstörungen, Symptome der Kardiomyopathie, Diarrhöen mit Malabsorption und Kachexie sowie orthostatische Hypotonien das klinische Bild (15). Der Tod tritt im Allgemeinen fünf bis 15 Jahre nach Beginn der Symptomatik ein.
Amyloidosen können mit Augenbeteiligungen einhergehen (Abbildung 3) (11e). Nierenfunktionsstörungen führen bei zehn Prozent der Patienten zur Dialysepflichtigkeit (12e, 16). Einige TTR-Mutationen sind durch einen prädominanten oder sogar isolierten Herzbefall gekennzeichnet und manifestieren sich oft erst spät (17). Selten gibt es TTR-Varianten, bei denen Amyloid bevorzugt im ZNS abgelagert wird (13e).
Die orthotope Lebertransplantation ist bisher die einzige effektive Therapie der TTR-Amyloidosen. In frühen Krankheitsstadien kann durch die Entfernung der Leber als Hauptsyntheseort des TTR die Krankheitsprogression gestoppt werden (14e). Da die Leber bis auf die Synthese des mutanten TTR funktionsfähig ist, kann sie Empfängern mit verkürzter Lebenserwartung transplantiert werden (so genannte Domino-Transplantation) (18). Bisher wurde über nur einen Patienten berichtet, der nach einer Domino-Transplantation eine schwere Polyneuropathie mit Amyloidnachweis im Rektum entwickelte (15e). Allerdings sind subklinische Ablagerungen von Amyloid bereits wenige Jahre nach Transplantation einer TTR-Leber nachweisbar (16e). Domino-Transplantierte müssen daher sorgfältig im Hinblick auf eine Amyloidose überwacht werden.
Weil manifeste Symptome meistens nicht rückbildungsfähig sind und das Komplikationsrisiko des Eingriffs mit zunehmender Krankheitsdauer steigt, müssen Diagnose und Indikation zur Transplantation bei TTR-Amyloidosen frühzeitig gestellt werden (19). Ist eine Herzamyloidose klinisch manifest oder liegen klinisch relevante autonome Störungen vor, hat eine Lebertransplantation nur noch einen begrenzten therapeutischen Effekt. Ein „paradoxes“ Fortschreiten der Kardiomyopathie nach Lebertransplantation ist durch Anlagerung von nativem TTR (Wildtyp-TTR) möglich (17e).
Für Patienten mit führender Herzbeteiligung kann eine Herztransplantation, gegebenenfalls auch eine kombinierte oder sequenzielle Herz-Leber-Transplantation, indiziert sein. Eine fortgeschrittene Niereninsuffizienz stellt eine Indikation zur kombinierten Leber-Nieren-Transplantation dar. Bisher sind weltweit über 800 Lebertransplantationen zur Behandlung von TTR-Amyloidosen erfolgt, davon etwa 350 in Domino-Technik. Die Ergebnisse werden in einem Register dokumentiert und analysiert (www.fapwtr.org). Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Lebertransplantation beträgt 77 Prozent (18). Künftige Therapieoptionen sind auf die Entwicklung von Substanzen
gerichtet, die das physiologische TTR stabilisieren oder die Fibrillenbildung hemmen (18e).
Andere erbliche Amyloidosen
Bislang sind sechs weitere Proteine bekannt, bei denen genetische Veränderungen zu systemischen oder organbezogenen Amyloidosen führen (19e) (Tabelle 1). Gesicherte Therapien existieren für diese seltenen Erkrankungen nicht.
Neue Möglichkeiten der kardialen Diagnostik und Therapie der Amyloidosen
Kardiale Ereignisse führen bei mehr als der Hälfte der Patienten mit Amyloidose zum Tod (2, 20). Klinisch manifestiert sich eine kardiale Beteiligung meist mit unspezifischen Symptomen, wie zum Beispiel nachlassender Leistungsfähigkeit, zunehmender Belastungsdyspnoe, peripheren Ödemen, Palpitationen oder Synkopen. Spezifische Hinweise können apparative Untersuchungsverfahren geben (Tabelle 2).
Zur Einschätzung der myokardialen Schädigung beziehungsweise kardialen Funktionseinschränkung sowie der Prognose sollten das kardiale Troponin-T (cTNT) und das brain-natriuretische-Peptid (NT-proBNP) bestimmt werden (20, 21). Mithilfe der Endomyokardbiopsie kann eine kardiale Amyloidose gesichert werden, wenngleich das Risiko für einen Perikarderguss – insbesondere bei rechtsventrikulärer Biopsie – nicht zu vernachlässigen ist. Im Patientenkollektiv der Universität Heidelberg ist es bei 17 Prozent der rechtsventrikulären und bei sechs Prozent der linksventrikulären Biopsien zu einem Perikarderguss gekommen. Insgesamt ist das Risiko für einen Perikarderguss nach Biopsie bei Amyloidose im Vergleich zu anderen Indikationen etwa verdoppelt, sodass in diagnostisch unklaren Situationen die risikoärmere linksventrikuläre Biopsie vorgezogen werden sollte. Bei nichtinvasiver Diagnose entsprechend der jüngst publizierten Konsensusmeinung zur Organbeteiligung (22) wäre im Heidelberger Patientenkollektiv bei 20 Prozent der Patienten eine kardiale Amyloidose nicht diagnostiziert und bei drei Prozent wäre eine falschpositive Diagnose gestellt worden. Patienten mit einer begleitenden Myokarditis, die eine besonders schlechte Prognose aufweisen, können sicher diagnostiziert werden (20e).
Aufgrund der Risiken der Myokardbiopsie werden alternative Verfahren untersucht, mit denen frühzeitig eine kardiale Amyloidose nichtinvasiv detektiert werden kann. Mit dem Gewebedopplerverfahren können bereits leichte Einschränkungen der linksventrikulären Funktion visualisiert werden (21e, 22e). Die kardiale Magnetresonanztomographie erlaubt sowohl eine exakte morphologische als auch funktionelle Untersuchung (Abbildung 4). Einen zusätzlichen Nutzen scheint eine Kontrastmittelverstärkung zu bieten (23e) (Abbildung 4). Speziell für die TTR-Amyloidose konnte ein nuklearmedizinisches Verfahren (99mTc-DPD-Szintigraphie) etabliert werden, das die Amyloidverteilung im Körper, aber auch quantitativ im Herzen darstellt (24e).
Bei einer symptomatischen kardialen Amyloidose sollten neben der Therapie der Grunderkrankung die Möglichkeiten der modernen medikamentösen Herzinsuffizienztherapie ausgeschöpft werden, wobei die Verträglichkeit einer ß-Blocker-Therapie eingeschränkt erscheint. Ob die Rate des plötzlichen Herztodes durch einen internen Kardioverter-Defibrillator reduziert werden kann, wird derzeit im Zentrum in Heidelberg geprüft. Eine ausgeprägte Amyloidkardiomyopathie erschwert die kausale Therapie der AL- und TTR-Amyloidose.
Bei ausgewählten Patienten mit führender Herzbeteiligung, kann eine Herztransplantation nach Ausschluss einer limitierenden Nieren-, Darm- oder Nervenbeteiligung durchgeführt werden, um eine kardiale Dekompensation oder maligne Herzrhythmusstörungen im Rahmen der Chemotherapie beziehungsweise Lebertransplantation zu vermeiden. Formal stellt die Amyloidose nach dem Transplantationsgesetz noch eine Kontraindikation für eine Herztransplantation dar. Aufgrund der verbesserten therapeutischen Möglichkeiten erscheint diese Position nicht mehr adäquat, muss aber im Hinblick auf die Organknappheit im Einzelfall kritisch betrachtet werden. Eine im Verlauf erneut auftretende Transplantatamyloidose (25e) könnte durch eine kausale Therapie im Abstand von ungefähr sechs Monaten verhindert werden (23). Erfahrungen zu solch einem Vorgehen sind jüngst publiziert worden (26e). Im Universitätsklinikum Heidelberg wurden nach individueller Entscheidung bisher fünf Patienten (3 AL-, 2 TTR-Patienten) mit führender Herzamyloidose erfolgreich herztransplantiert; Langzeitergebnisse stehen aus.
Neue Aspekte der Behandlung renaler Amyloidosen
Die spezifische Behandlung einer renalen Amyloidose umfasst neben der Einleitung einer Nierenersatztherapie bei fortgeschrittener Einschränkung der Nierenfunktion vor allem die Therapie des nephrotischen Syndroms. Wichtig ist die Prophylaxe des akuten Nierenversagens durch Vermeidung nephrotoxischer Substanzen wie nichtsteroidale Antirheumatika und Röntgenkontrastmittel.
Bei etwa ein bis zwei Prozent aller Patienten, die in Europa jährlich neu in ein chronisches Dialyseprogramm aufgenommen werden, ist eine systemische Amyloidose ursächlich. In einer großen Serie von Patienten mit AL-Amyloidose wurde ein Drittel der Patienten mit renaler Beteiligung zum Zeitpunkt der Diagnose im Verlauf dialysepflichtig. Die mediane Dauer zwischen Diagnosestellung und Beginn der Dialyse lag bei 14 Monaten, das mediane Überleben nach Beginn des Nierenersatzverfahrens bei acht Monaten (27e). Eine Herzbeteiligung, rasche Verschlechterung der Nierenfunktion, kurze Erkrankungsdauer, höheres Alter und funktionseinschränkende Beteiligung anderer Organsysteme beeinflussen das Überleben an der Dialyse.
Aufgrund der erhöhten Morbidität und Mortalität wurde die Hochdosis-Chemotherapie bei terminal niereninsuffizienten AL-Amyloidose-Patienten bislang sehr kritisch beurteilt. Aktuelle Beobachtungen zeigen jedoch, dass diese Behandlung trotz der erhöhten Toxizität auch bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz effektiv ist (24). Nach Erreichen einer hämatologischen Remission kann eine Nierentransplantation erwogen werden.
Die vorliegenden Daten zur Nierentransplantation bei Patienten mit systemischer Amyloidose beruhen zum großen Teil auf Erfahrungen mit nierentransplantierten Patienten mit AA-Amyloidose. In bis zu 40 Prozent der Fälle wurden, insbesondere bei Weiterbestehen der entzündlichen Grundkrankheit, erneut Amyloidablagerungen im Transplantat beobachtet, was aber nur selten zum Transplantatversagen führte. Der Ausgang einer Nierentransplantation wird vom Schweregrad der systemischen Manifestationen der Amyloidose bestimmt.
Die Mortalität in der Frühphase nach Transplantation liegt mit bis zu 45 Prozent sehr hoch. Haupttodesursachen sind Infektionen und kardiale Ereignisse. In einer Serie mit 62 nierentransplantierten Amyloidose-Patienten (AL-Amyloidose n = 8), lebten fünf Jahre nach Transplantation noch 65 Prozent. Die Überlebensrate nach Nierentransplantation war für AL- und AA-Amyloidose vergleichbar und bei jüngeren Patienten (< 45 Jahre) signifikant besser (28e). Auch zur Nierenlebendspende liegen aus kleineren Serien positive Daten zum Langzeitverlauf nach Nierentransplantation vor (25).
Fazit für die Praxis
Amyloidosen sind lebensbedrohliche Systemerkrankungen. Für die Behandlung stehen Erfolg versprechende Therapien zur Verfügung, insbesondere wenn die Diagnose frühzeitig gestellt wird (Kasten). Aufgrund der Komplexität der Organschädigung und der Therapieverfahren ist eine interdisziplinäre Betreuung dieser Patienten in spezialisierten Zentren notwendig.

Manuskript eingereicht: 22. 8. 2005, revidierte Fassung angenommen: 4. 4. 2006
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Dieses Autorenmanuskript geht maßgeblich auf Diskussionen im Rahmen des „Arbeitskreises für Amyloidosekrankheiten an der Universität Heidelberg“ zurück. Die vorliegende Übersichtsarbeit ist das Ergebnis ausführlicher Diskussionen und der langjährigen und kontinuierlichen Zusammenarbeit mit Jörg Beimler, Nierenzentrum Heidelberg, Sektion Nephrologie der Medizinischen Universitätsklinik; Thomas J. Dengler, Abteilung Kardiologie, Angiologie, Pneumologie, Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Heidelberg; Stefan Dithmar, Universitäts-Augenklinik, Heidelberg; Hartmut Goldschmidt, Abteilung Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie, Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg; Ute Hegenbart, Abteilung Hämatologie, Onkologie, Rheumatologie, Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg; Burkhard M. Helmke, Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg; Ernst Hund, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Heidelberg; Arnt V. Kristen, Abteilung Kardiologie, Angiologie, Pneumologie, Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum Heidelberg; Martina Müller-Schilling, Abteilung Gastroenterologie, Infektionskrankheiten, Vergiftungen, Medizinische Klinik IV, Universitätsklinikum Heidelberg; Reinhard Singer, Leiter des Arbeitskreises, Chirurgische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg.
Namen und Adressen weiterer Mitglieder des Arbeitskreises siehe Internet unter www.amyloidoseinfo.com
zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(3435): A 2237–44.


Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Stefan O. Schönland
Universitätsklinikum Heidelberg
Medizinische Klinik V
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
E-Mail: stefan_schoenland@med.uni-heidelberg.de
Internet: www.amyloidoseinfo.com


Mit „e“ gekennzeichnete Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3406
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