ArchivDeutsches Ärzteblatt34-35/2006Hautveränderungen bei Transplantatempfängern

MEDIZIN

Hautveränderungen bei Transplantatempfängern

Skin changes in transplant recipients

Kempf, Werner; Dummer, Reinhard; Hofbauer, Günther; Binswanger, Ulrich; Burg, Günter

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LNSLNS Zusammenfassung
Die immunsuppressive Therapie verhindert eine Transplantatabstoßung und hat dadurch die weltweite Verbreitung der Organtransplantation ermöglicht. Mit steigender Lebenserwartung und prolongierter Immunsuppression organtransplantierter Patienten nehmen jedoch auch Hauterkrankungen zu. Im Vordergrund stehen epitheliale Neoplasien der Haut, die bei bis zu 40 Prozent der Patienten vorkommen, sowie infektiös bedingte Dermatosen. Zudem wurden in den letzten Jahren neue Krankheitsbilder wie die nephrogene fibrosierende Dermatopathie bei Transplantatempfängern beschrieben. Die Art und Anzahl von Hautneoplasien bestimmen die Intervalle von Untersuchungen des Integumentes, die zwischen ein bis zwölf Monate liegen. Eine frühe Diagnosesicherung durch Biopsien wird empfohlen.

Schlüsselwörter: Hautkrankheiten, Organtransplantation, Immunsuppression, Therapie, Hautneoplasien

Summary
Skin changes in transplant recipients
Immunosuppressive drugs, used to counteract organ rejection have rendered organ transplantation to one of the major achievements in the treatment of end-stage organ failure. But long-term immunosuppression contributes to the development of skin diseases, in particular cancers and infections. Skin cancers, particularly epithelial neoplasms and their precursors, occur in up to 40 per cent of the patients. Accurate documentation of the number and nature of neoplasms is essential in determining the appropriate intervals for skin examination, which may vary form 1 to 12 months. Early diagnosis confirmed by biopsy is recommended.

Key words: skin diseases, organ transplantation, immunosuppression, therapy, skin neoplasias


Seit Beginn der Transplantationen im Jahr 1963 wurden in Deutschland mehr als 70 000 Organe verpflanzt. Die immunsuppressive Therapie ermöglicht Überlebenszeiten nach Transplantation von mehr als 20 Jahren. Die Langzeit-Immunsuppression hat jedoch auch Hauterkrankungen zur Folge. Diese entstehen durch die Interaktion von onkogenen Viren, wie beispielsweise humaner Papillomviren (HPV) und humaner Herpesviren, UV-Licht, der medikamentös bedingten Immunsuppression und genetischer Faktoren (1, 2). Hauttumoren und infektiöse Dermatosen stehen im Vordergrund. Die frühzeitige Erkennung dieser Erkrankungen ist angesichts des potenziell tödlichen Verlaufs sehr wichtig.
Bei den meisten Studien zu Hauterkrankungen bei Transplantatempfängern, auf denen die angegebenen Empfehlungen basieren, handelt es sich um prospektive oder retrospektive Kohortenstudien beziehungsweise Fall­kontroll­studien (Evidenzlevel 3 bis 4).
Hauttumoren
Mehr als 90 Prozent aller Neoplasien bei Transplantatempfängern sind epitheliale Hautneoplasien. Hierzu zählen insbesondere das spinozelluläre Karzinom (SCC) und seine Vorläuferläsionen (1). In den ersten fünf Jahren nach Transplantation erkranken zehn bis 40 Prozent der Patienten an einem oder mehreren epithelialen Hauttumoren (1, 3). Die Inzidenz des SCC ist bei Transplantatempfängern im Vergleich zur übrigen Bevölkerung um das 65fache erhöht und steigt mit der Dauer der immunsuppressiven Therapie an (4). Bei der Entwicklung epithelialer Hauttumoren spielen das Alter des Patienten, der Hauttyp, die vorausgegangene UV-Lichtbelastung, die geographische Lage des Wohnortes sowie die Zusammensetzung und das Ausmaß der immunsuppressiven Therapie eine Rolle (1). Der Krankheitsverlauf beim SCC ist bei Transplantatempfängern aggressiver als bei immunkompetenten Patienten. Das SCC wächst oftmals rascher und neigt stärker zu Lokalrezidiven und Metastasierung (3). Bei Herz- und Lungentransplantierten treten Hautneoplasien früher auf. Das hängt möglicherweise mit der stärkeren Ausprägung der Immunsuppression zusammen (4, 5).
Als prognostisch ungünstig gelten gleichzeitig auftretende multiple Tumoren, die Lokalisation am Kopf und an Übergangsschleimhäuten – zum Beispiel an Lippen und im Anogenitalbereich – sowie histologisch undifferenzierte Tumoren mit einer Dicke von mehr als 5 mm. Ätiologisch dürften neben der UV-Lichtbelastung und der immunsuppressiven Behandlung humane Papillomviren bedeutsam sein (6).
Die klinische Diagnose epithelialer Hautneoplasien bei Transplantierten wird dadurch erschwert, dass sich die Tumoren sehr heterogen manifestieren und vom klinischen Befund nicht immer auf die Ausdehnung und die Aggressivität des Tumors geschlossen werden kann. Dies verlangt eine möglichst frühzeitige Diagnosesicherung durch ausgedehnte Probeexzisionen, wobei diese eine ausreichende Tiefe (bis zur Subkutis) aufweisen sollten. Die Inspektion der Anogenitalregion ist ein fester Bestandteil in der dermatologischen Betreuung von Transplantatempfängern, weil sich anogenitale SCC in drei Prozent der Fälle entwickeln und einen aggressiven Verlauf aufweisen (1, 7) (Abbildung 1).
Die mikrographisch kontrollierte Chirurgie (MGC) mit lückenloser histologischer Schnittrandkontrolle ist das Therapieverfahren der Wahl, insbesondere bei Tumoren mit raschem Wachstum, einem Durchmesser von mehr als 2 cm, einer Lokalisation am Kopf oder genitoanal sowie bei Rezidiven. Eine Radiotherapie epithelialer Hauttumoren ist wegen des erhöhten Risikos für die Entwicklung von Sarkomen in den bestrahlten Arealen ungeeignet. Von dermatologischer Seite aus wird bei multiplen SCC eine Reduktion der immunsuppressiven Therapie empfohlen (2). Nach eigener Erfahrung kann bereits eine geringe Reduktion der immunsuppressiven Therapie das Auftreten neuer Tumoren verlangsamen. Eine niedrig dosierte Gabe von Retinoiden (Acitretin 0,2 bis 0,4 mg/kg Körpergewicht/Tag) über mindestens ein Jahr kann bei Transplantierten mit SCC das Risiko für weitere SCC für drei bis acht Jahre reduzieren (8).
Noch häufiger als invasiv wachsende epitheliale Tumoren findet man Frühformen, so genannte In-situ-Karzinome, in Form aktinischer Präkanzerosen und als Morbus Bowen (Abbildung 2). Überwiegend sind multiple Läsionen erkennbar. Die aktinischen Präkanzerosen treten meist an kontinuierlich dem UV-Licht ausgesetzten Körperstellen, wie Gesicht und Handrücken, auf. Morbus Bowen manifestiert sich häufig auch an intermittierend UV-Licht-exponierten Bereichen wie etwa an Rumpf und Beinen.
Aktinische Präkanzerosen und Morbus Bowen können mittels chirurgischer Exzision, Laser- und Kryochirurgie entfernt oder mit nichtchirurgischen Verfahren behandelt werden (Evidenzlevel II). Die photodynamische Therapie (PDT) mit Aminolävulinsäure oder Methyl-Aminolävulinsäure ermöglicht die gleichzeitige Behandlung multipler Läsionen. Die Ansprechraten dieser Methode sind denen der Laserabtragung und Kryochirurgie ebenbürtig. Präkanzerosen im Gesicht weisen dabei deutlich bessere Remissionsraten auf als Läsionen an den Handrücken (9) (Evidenzlevel I). Mit PDT sollten nur oberflächliche Tumoren behandelt werden.
Die topische Applikation von 5-Fluorouracil, die vom Patienten selbst getätigt wird, ist wirksam, kann aber zu Erosionen führen. Die topische Anwendung von immunaktivierenden Substanzen wie Imiquimod ist eine interessante Therapieform oberflächlicher Neoplasien, weil die Wirkung der systemischen Immunsuppression am Ort der Tumorentstehung zumindest teilweise aufgehoben werden kann. Eine kürzlich publizierte randomisierte und placebokontrollierte Studie zeigte eine gute Verträglichkeit von Imiquimod-5-Prozent-Creme in der Behandlung kutaner Dysplasien bei Nierentransplantierten (10). In einer eigenen Fallserie mit fünf Patienten war die Wirkung von Imiquimod mit dem Effekt der PDT vergleichbar (unveröffentlichte Daten). Auch Bowen-Läsionen sprachen gut auf die Behandlung mit Imiquimod an (11). Die oftmals starke Rötung, Sekretion und Pustelbildung unter Therapie kann jedoch störend wirken. Ein konsequenter UV-Lichtschutz durch den Patienten ist wichtig, um einer Progression der aktinischen Keratosen entgegenzuwirken. Neben dem erhöhten Risiko für die genannten Hautkarzinome besteht bei Transplantatempfängern auch ein deutlich erhöhtes Risiko für andere kutane Neoplasien. Die Inzidenz des neuroendokrinen Karzinoms der Haut (Synonym: Merkelzellkarzinom), ist bei Transplantatempfängern um das 50- bis 500fache erhöht. Dieses Karzinom manifestiert sich meist als rasch wachsender, geröteter Knoten im Bereich des Kopfes und der Extremitäten (Abbildung 3). Der Tumor tritt durchschnittlich 7,5 Jahre nach Transplantation auf (12). Die radikale Tumorentfernung mittels mikrographisch kontrollierter Chirurgie und die Sentinel-Lymphknoten-Untersuchung gelten als Therapie der ersten Wahl. Eine Radiotherapie wird bei regionalen Lymphknotenmetastasen durchgeführt und eine Polychemotherapie angeschlossen. Die Prognose ist trotz dieser Behandlungsschritte mit einer 2-Jahres-Mortalitätsrate von 56 Prozent ungünstig (1, 12).
Das Kaposi-Sarkom (KS) entsteht häufig unter Immunsuppression. Bei Transplantatempfängern ist das Risiko für ein KS um das 80-bis 500fache erhöht. Das KS tritt durchschnittlich bereits ein bis zwei Jahre nach Transplantation auf (7, 13). Bei 90 Prozent der Betroffenen findet man Läsionen an der Mundschleimhaut und bei 20 bis 50 Prozent einen Befall von Lymphknoten, Gastrointestinaltrakt und Lungen. Die Reduktion der Immunsuppression ist der wichtigste Therapieschritt, vor allem bei multifokalem Befall (1). Häufig kommt es jedoch bei Wiederaufnahme der immunsuppressiven Therapie zu Rezidiven. Während Tumorexzision und Kryochirurgie bei limitierter Erkrankung eingesetzt werden, ist bei ausgedehnteren Tumoren eine Chemotherapie (liposomales Daunorubicin) angezeigt. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei ungefähr 70 bis 90 Prozent. Eine kürzlich publizierte Fallserie belegt den erfolgreichen Wechsel auf Sirolimus als Therapie bei Nierentransplantierten.
Das Risiko für ein malignes Melanom (MM) ist nach Transplantation im Vergleich zu den erwähnten Tumoren nur gering erhöht (1,6- bis 3,4fach in Europa). Die Prognose wird auch bei MM nach Transplantation durch die Tumordicke bestimmt. Die Behandlung folgt den allgemeinen Richtlinien, wobei zusätzlich eine Verringerung der immunsuppressiven Therapie anzustreben ist.
Infektionen nach Transplantation
Die immunsuppressive Therapie, mit Einschränkung der T-Zell-vermittelten Immunantwort, geht nicht nur mit einer erhöhten Tumorentstehung einher, sondern begünstigt auch Infektionen, insbesondere virale Infekte (14). Im ersten Jahr nach Transplantation stehen reaktivierte Herpesvirus-Infekte im Vordergrund, wohingegen im weiteren Verlauf durch humane Papillomviren bedingte Erkrankungen zunehmen.
Herpesvirus-Infektionen
Infektionen durch das Varizella-Zoster-Virus (VZV) in Form eines Herpes zoster treten in bis zu 30 Prozent der Fälle im ersten Jahr nach Transplantation auf. Man findet atypische klinische Präsentationen mit langdauernden Ulzerationen und es besteht die Gefahr der kutanen oder viszeralen Dissemination. Bei Knochenmarktransplantierten sind rezidivierende Formen von Varizellen beschrieben worden. Gefürchtet ist eine Primärinfektion mit VZV bei seronegativen Transplantierten. Diese kann zu einer schweren Pneumonie, Enzephalitis oder disseminierten intravasalen Gerinnung führen (15). Herpes-simplex-Virus-Infekte neigen bereits innerhalb der ersten Wochen der immunsuppressiven Behandlung nach Transplantation zur Reaktivierung. Meist ist die klinische Manifestation ähnlich wie bei Immunkompetenten, wobei langdauernde Ulzerationen beobachtet werden.
Die intravenöse Gabe von Aciclovir ist Therapie der Wahl bei HSV- und VZV-Infektionen. Bei leichteren Formen werden auch oral verabreichte Virostatika mit höherer Bioverfügbarkeit (Valaciclovir) angewendet. Eine Resistenzbildung gegenüber den Nukleosidanaloga ist selten (< 10 Prozent der Patienten) und erfordert den Wechsel auf eine Therapie mit Foscarnet.
Infektionen mit humanen Papillomviren
Bei Transplantierten ist die Infektion mit humanen Papillomviren (HPV) eine der häufigsten Hauterkrankungen. Mehr als 90 Prozent der Betroffenen entwickeln HPV-bedingte Warzen (3). Neben der Funktionseinschränkung, wie sie bei großen plantaren Verrucae auftritt, kommt eine nicht unerhebliche soziale Stigmatisierung durch Verrucae an exponierten Körperstellen hinzu. Diese schränkt die sozialen, beruflichen und sportlichen Aktivitäten erheblich ein und kann zu einem großen Leidensdruck bei den Patienten führen.
Bei solitären Läsionen, aber auch bei ausgedehntem Befall ist die Abtragung mittels CO2-Laser oder mittels Elektrokauter effizient (16). Die Kryotherapie eignet sich vor allem bei flachen Warzen im Gesicht oder bei solitären Läsionen. Bei jeder destruktiven Form der Warzentherapie muss der Nutzen gegen das Risiko der postinterventionellen Narbenbildung und bakteriellen Wundinfekte abgewogen werden.
Condylomata acuminata zeigen oft einen ausgeprägten Befall mit großen exophytischen Läsionen. Auch hier ist die Laserchirurgie eine wirkungsvolle Methode zur Behandlung der Erkrankung.
Bisher ist noch ungeklärt, welchen Einfluss benige HPV-assoziierte Warzen auf die Entstehung maligner Epithelproliferationen haben. Es konnte gezeigt werden, dass die Anzahl von Warzen mit der Inzidenz von Hautkarzinomen bei Transplantierten korreliert.
Bakterielle Infektionen
Hautinfektionen mit Bakterien manifestieren sich bei Transplantatempfängern meist als Follikulitis oder Abszesse.
Infektionen mit atypischen Mykobakterien zeigen häufig unspezifische klinische Bilder. Dermale und subkutane granulomatöse oder abszedierende Knoten, erysipelartige Formen und Ulzerationen wurden berichtet (17). Da es bei Infektionen mit atypischen Mykobakterien zur Dissemination mit tödlichem Ausgang kommen kann, ist eine frühzeitige Erkennung durch bioptische und molekularbiologische Diagnostik bedeutend. Die medikamentöse Behandlung der Patienten erstreckt sich meistens über einen Zeitraum von mehreren Monaten.
Pilzinfektionen
Erkrankungen durch Hefepilze zählen zu den häufigsten Pilzinfektionen der Haut und Schleimhäute und neigen zu einem rezidivierenden Verlauf. Die Pityriasis versicolor äußert sich mit hypo- oder hyperpigmentierten, diskret schuppenden Herden am Stamm. Bei den Infektionen mit Dermatophyten stehen die Intertrigo und die Onychomykose im Vordergrund.
Bei ausgeprägten Formen der Onychomykose und der Pityriasis versicolor ist neben einer topischen auch eine systemische antimykotische Behandlung zu erwägen, dabei müssen die Interaktionen von Azol-Präparaten mit zahlreichen Immunsuppressiva beachtet werden. Nach eigener Beobachtung hat sich Terbinafin zur Behandlung ausgedehnter Onychomykosen bei Transplantierten bewährt.
Andere Dermatosen
Direkt medikamentös induzierte Hautveränderungen der immunsuppressiven Therapie erscheinen nach unterschiedlich langer Dauer der Medikation. Häufig sind Alopezien zu beobachten, die durch Azathioprin oder FK506 (Tacrolimus) ausgelöst werden können. Bei einigen Patienten tritt eine Hypertrichose unter Cyclosporin A auf, die vor allem im Wangenbereich subjektiv stark störend wirken kann. Der Wechsel auf ein anderes Immunsuppressivum führt zur Rückbildung der Hypertrichose. Falls dieses Vorgehen nicht möglich ist, kann eine Bleichung der Haare oder eine Laserepilation erwogen werden. Weitere Hautveränderungen umfassen Gingivahyperplasien, Stomatitiden, akneiforme Läsionen und Talgdrüsenhyperplasien (Tabelle).
Die nephrogene fibrosierende Dermatopathie wurde erstmals im Jahr 2001 beschrieben und bezeichnet eine Hauterkrankung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und bei Transplantatempfängern (18). Die Erkrankung manifestiert sich mit derben Papeln und pflastersteinartigen indurierten Plaques. Eine Verdickung der Haut kann die Bewegung einschränken und zu Kontrakturen im Bereich der Gelenke führen. Histologisch lässt sich ein fibrosierender Prozess mit Vermehrung von Faktor XIIIa und CD34-positiven dermalen dendritischen Zellen, die Prokollagen speichern, nachweisen. Die Erkrankung verläuft progredient und oftmals therapierefraktär. Ein Ansprechen auf extrakorporale Photophorese ist beschrieben worden (19).
Betreuung
Organtransplantierte Patienten müssen oft über Jahre bis Jahrzehnte dermatologisch betreut werden. An vielen größeren Zentren gibt es Spezialambulanzen für Transplantatempfänger mit Hauterkrankungen. Die enge Zusammenarbeit zwischen Dermatologen, Internisten, Allgemeinmedizinern und Transplantationschirurgen ist dabei sehr wichtig. Vor der Transplantation ist eine dermatologische Standortbestimmung und die Sanierung kutaner Problemherde (aktinische Präkanzerosen, Verrucae, Pilzinfektionen) anzustreben. Das SCOPE-Netzwerk umfasst eine Vereinigung von Dermatologischen Zentren zur Behandlung von Hauterkrankungen bei Transplantatempfängern (www.scopnetwork.org).
Die Aufklärung des Patienten über einen angemessenen UV-Lichtschutz nach Transplantation ist wichtig, um die Spätkomplikationen der Langzeit-Immunsuppression zu verringern. Auf die Bedeutung des UV-Schutzes sollte der Patient bereits im Rahmen der Transplantationsvorbereitungen hingewiesen werden. Regelmäßige Untersuchungen des gesamten Integumentes, insbesondere auch der Mundschleimhaut und der Perianalregion, sind angezeigt. Bei Patienten mit multiplen SCC, Merkelzellkarzinom oder malignem Melanom sind kurze Intervalle von zwei bis drei Monaten, bei Patienten mit wenigen Präkanzerosen Intervalle von bis zu sechs Monaten nach Therapie der Tumoren anzustreben (Kasten).
Die Bedeutung der regelmäßigen Selbstuntersuchung kann nicht genügend betont werden. Nach Jahren bis Jahrzehnten immunsuppressiver Medikation treten bei einigen Patienten an UV-Licht-exponierten Arealen nebeneinander Verrucae, epitheliale Präkanzerosen und invasive epitheliale Neoplasien auf. Ein solcher Hautzustand wird mit dem Begriff „Mosaikhaut“ (Abbildung 4) umschrieben. Diese Situation bedeutet eine große differenzialdiagnostische und therapeutische Herausforderung. Eine Prioritätenliste in der Abklärung und Behandlung (Therapieplan) hat sich nach eigener Erfahrung für Arzt und Patient als ausgesprochen hilfreich erwiesen.
Die frühzeitige bioptische Diagnostik ist bei der Abklärung von Hautveränderungen sehr bedeutend. Bei einer invasiv wachsenden Neoplasie mit Metastasierungspotenzial, zum Beispiel spinozelluläres Karzinom oder Merkelzellkarzinom, ist eine umgehende radikale Tumorentfernung angezeigt. Die mikrographisch kontrollierte Chirurgie spielt dabei nicht nur bei den epithelialen Hauttumoren eine wesentliche Rolle. Bei multiplen Neoplasien und bei Metastasierung kann die Reduktion der Immunsuppression zur Limitierung der Tumorausbreitung beitragen (2, 20).
Die Dermatologie transplantations-assoziierter Erkrankungen wird sich mit zunehmend längeren Überlebenszeiten der Transplantatempfänger und der damit verbundenen Langzeit-Immunsuppression künftig vermehrt mit der Identifikation von prognostischen Markern für Hochrisikopatienten und neuer, nichtinvasiver Therapieverfahren befassen, um eine frühzeitige Diagnose und Intervention zu ermöglichen. Ziel ist es, die Komplikationen der Langzeit-Immunsuppression an der Haut zu reduzieren und die Lebensqualität organtransplantierter Patienten zu erhalten und sie zu verbessern.

Manuskript eingereicht: 18. 8. 2005, revidierte Fassung angenommen: 10. 2. 2006

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(3435): A 2245–9.


Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med Werner Kempf
Dermatologische Klinik
Universitätsspital Zürich
Gloriastrasse 31
8091 Zürich
Schweiz
E-Mail: kempf@derm.unizh.ch
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