ArchivDeutsches Ärzteblatt36/2006Kausalitätsbewertung hepatotoxischer Reaktionen

MEDIZIN: Editorial

Kausalitätsbewertung hepatotoxischer Reaktionen

Die Achillesferse des Spontanmeldesystems für Arzneimittelnebenwirkungen?

Müller-Oerlinghausen, Bruno

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LNSLNS Medikamente können schwerste, unter Umständen lebensbedrohliche hepatotoxische Reaktionen auslösen. Wie häufig sie tatsächlich vorkommen, ist aus den Daten der nationalen Systeme zur Spontanerfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) nicht zu ermitteln.
In Frankreich wurde bei einer prospektiven größeren Beobachtungsstudie mit entsprechend ausgebildeten Untersuchern eine Häufigkeit von jährlich 14 Fällen auf 100 000 Einwohner berichtet, sechs Prozent dieser Patienten starben (1). In der gemeinsamen UAW-Datenbank des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) machen Leber- und Gallenveränderungen circa 30 Prozent aller eingegangenen Berichte aus (2). Dabei stellt der mit Ikterus einhergehende hepatozelluläre Schaden – im Hinblick auf die Mortalität beziehungsweise die Notwendigkeit einer Lebertransplantation – das deutlich höhere Risiko dar im Vergleich zum rein cholostatischen Ikterus. Das Bekanntwerden hepatotoxischer Reaktionen ist einer der häufigsten Gründe für Änderungen der Fachinformation eines Präparates, für behördlich angeordnete Warnungen oder die Rücknahme der Zulassung (3).
Derartige Zahlen sind nichts anderes als Signale eines zugrunde liegenden Sicherheitsproblems. Es mag ein quantitativ zu vernachlässigendes sein, oder es handelt sich um die Spitze eines Eisbergs, und es ist in Wirklichkeit – bezogen auf die vielfache Anwendung eines einzelnen Präparates – viel gravierender als es nach der Zahl der eingegangenen Meldungen scheint.
Um die Bedeutsamkeit derartiger spontan eingegangener Signale bewerten zu können, müssen unter anderem zwei Fragen gestellt werden:
- Wie deutlich ist im jeweiligen Einzelfall die Kausalität zwischen UAW und angeschuldigtem Wirkstoff?
- Lässt sich die gemeldete Beobachtung in schon vorhandene Erkenntnisse aus bisher eingegangenen Meldungen oder aus zur Zulassung eingereichten Studien integrieren?
Beide Fragen sind meist nicht einfach zu beantworten.
Offene Fragen
Die Kausalität zu beurteilen mag erschwert sein durch das Nichtvorhandensein von Ausgangsbefunden wie zum Beispiel Laborwerten, mangelhafter Information über die zugrunde liegende Krankheit, ihren Verlauf, ihre bisherige Behandlung, über Komorbiditäten und deren pharmakologische Therapie. Manche dieser Informationen können – sofern der Fall direkt der AkdÄ gemeldet wurde – von ihr beim berichtenden Arzt nachträglich erhalten werden. Aber auch damit lässt sich die Frage nach dem ursächlichen Zusammenhang oft nicht ausreichend klären; denn in den wenigsten Fällen liegen Erkenntnisse aus einem Absetz- und Reexpositionsversuch vor (4).
Ob – um die zweite Frage anzutönen – bereits einschlägige Beobachtungen vorliegen, ist deshalb oft nicht entscheidbar, weil die Erfassung von UAW in den vom Hersteller gesponsorten klinischen Studien, die primär der Testung der Wirksamkeit gelten, oft methodisch nicht ausreichend erfolgt und weil die entsprechenden Daten nicht umfassend publiziert werden. Auch werden oft nur Laborwerte wie beispielsweise Leberenzymaktivitäten berichtet, die noch dazu durch die Anwendung bestimmter Cut-off-Werte spezifisch „frisiert“ sind. Erhöhte Aktivitäten der Leberenzyme allein reflektieren aber nicht notwendigerweise einen Leberschaden. Deshalb gehört die Dokumentation klinischer Symptome wie Müdigkeit, Übelkeit oder Schmerzen im rechten oberen Bauchquadranten zur UAW-Erfassung in derartigen Fällen. Im Kontext einer schwer ausgeprägten Lebertoxizität mögen auch eine verlängerte Prothrombinzeit und/oder eine Enzephalopathie hinzukommen (5).
Effektive Spontanerfassung
Je umfangreicher die Dokumentation ist, umso wahrscheinlicher wird eine adäquate Kausalitätsbeurteilung bei der späteren Bearbeitung des Falls. Freilich muss der Wunsch nach möglichst umfassender Dokumentation eines UAW-Verdachts abgeglichen werden mit der Realität einer unter ständigem Zeitdruck arbeitenden Kollegenschaft und der Notwendigkeit, mehr Meldungen als bisher zu induzieren. Dieses Vorgehen betrifft nicht nur Fälle mit wahrscheinlich ursächlichem Zusammenhang, sondern primär solche, bei denen der Verdacht eines Zusammenhangs aufgekommen ist. Darin liegt ein Hauptcharakteristikum eines effektiven Spontanerfassungssystems: Nicht nur alle schweren, alle unbekannten und alle UAWs zu neuen Substanzen werden erfasst (2), sondern Verdachtsfälle aller Art werden berichtet, wie es exemplarisch im britischen Prescription Event Monitoring (PEM) geschieht (6). Beim PEM wurde von einer bekannten Schwachstelle des Spontanerfassungssystems ausgegangen: Demnach meinen Ärzte immer wieder, es lohne sich nicht oder man mache sich lächerlich, einen Fall mit ungesicherter Kausalität zu melden. Das Gegenteil ist der Fall. Nur dann werden neue und die Arzneimittelsicherheit potenziell verbessernde Signale generiert, wenn der pure Verdacht genügt, eine Meldung an die AkdÄ oder das BfArM abzuschicken.
Auch die in dieser Ausgabe des Deutschen Ärzteblatts publizierte, anregende und interessante Arbeit von Teschke et al. (8) reflektiert ein solches Missverständnis der Funktionsweise eines Spontanmeldesystems. Es mag als eine Hilfe für die Institutionen der UAW-Erfassung erscheinen, wenn die Ärzteschaft nur solche Fälle von Lebertoxizität berichtet, deren Kausalität sie nach dem von den Autoren vorgeschlagenen Algorithmus „vorgetestet“ hat. Die meisten Pharmakovigilanz-Experten würden jedoch ein solches Vorgehen ablehnen. Es ist sogar zu befürchten, dass industrielle Vertreter, die bezüglich der Meldung von UAW eine andere Interessenlage haben könnten als AkdÄ oder BfArM, den Arzt mittels eines solchen „Tests“ von der Meldung potenziell wichtiger Signale abhalten. Auch wird die Motivation, spontan UAW-Verdachtsfälle zu melden, durch die Notwendigkeit derartiger vorgeschalteter Überlegungen und „Testungen“ vermutlich nicht gefördert. Es ist darüber hinaus schwer einzusehen, warum speziell für hepatotoxische Reaktionen ein solches Verfahren sinnvoll erscheinen soll, nicht aber für UAWs anderer Organsysteme.
Operationalisiertes Vorgehen
Algorithmische Beurteilungen des potenziellen Zusammenhangs von angeschuldigtem Medikament und unerwünschtem Ereignis sind Sache der Institutionen, die UAW-Meldungen analysieren. Inwiefern ein operationalisiertes Vorgehen, wie es zum Beispiel auch bei den deutschen Pharmakovigilanzzentren üblich ist, tatsächlich zu valideren Einschätzungen der Kausalität führt, ist bis heute nicht erwiesen (7).

Manuskript eingereicht: 15. 3. 2006, angenommen: 16. 3. 2006

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Establishing causality in hepatotoxic drug reactions. The Achilles heel of the voluntary reporting system for adverse drug reactions.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(36): A 2309–10.


Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Bruno Müller-Oerlinghausen
Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft
Jebensstraße 3
10623 Berlin
1.
Sgro C, Clinard F, Ouazir K et al.: Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology 2002; 36: 451–5. MEDLINE
2.
Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft: Pharmakovigilanz. Arzneiverordnung in der Praxis (Sonderheft), 1. Auflage 2005
3.
Temple RJ: Hepatotoxicity through the years: impact on the FDA. www.fda.gov/cder/livertox/Presentations/im1389/sld001.htm.
4.
Hasford J: Methoden zur Erfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen. In: Dölle W, Müller-Oerlinghausen B, Schwabe U, Hrsg.: Grundlagen der Arzneimitteltherapie. BI Wissenschaftsverlag Mannheim, Wien, Zürich 1986; 281–91.
5.
Navarro VJ, Senior JR: Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354: 731–9. MEDLINE
6.
Inman WHW: Prescription-event monitoring. Acta Med Scand 1984; 683 (Suppl.): 119–26.
7.
Schmidt LG, Dirschedl P, Grohmann R et al.: Consistency of assessment of adverse drug reactions in psychiatric hospitals: a comparison of an algorithmic and an empirical approach. Eur J Clin Pharmacol 1986; 30: 199–204. MEDLINE
8.
Teschke R, Hennermann KH, Schwarzenböck A: Arzneimittelbedingte Hepatotoxizität: Diagnostische Hilfe durch Bewertungsskala. Dtsch Arztebl 2006; 103(36): A 2311-8. VOLLTEXT
1. Sgro C, Clinard F, Ouazir K et al.: Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology 2002; 36: 451–5. MEDLINE
2. Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft: Pharmakovigilanz. Arzneiverordnung in der Praxis (Sonderheft), 1. Auflage 2005
3. Temple RJ: Hepatotoxicity through the years: impact on the FDA. www.fda.gov/cder/livertox/Presentations/im1389/sld001.htm.
4. Hasford J: Methoden zur Erfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen. In: Dölle W, Müller-Oerlinghausen B, Schwabe U, Hrsg.: Grundlagen der Arzneimitteltherapie. BI Wissenschaftsverlag Mannheim, Wien, Zürich 1986; 281–91.
5. Navarro VJ, Senior JR: Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354: 731–9. MEDLINE
6. Inman WHW: Prescription-event monitoring. Acta Med Scand 1984; 683 (Suppl.): 119–26.
7. Schmidt LG, Dirschedl P, Grohmann R et al.: Consistency of assessment of adverse drug reactions in psychiatric hospitals: a comparison of an algorithmic and an empirical approach. Eur J Clin Pharmacol 1986; 30: 199–204. MEDLINE
8. Teschke R, Hennermann KH, Schwarzenböck A: Arzneimittelbedingte Hepatotoxizität: Diagnostische Hilfe durch Bewertungsskala. Dtsch Arztebl 2006; 103(36): A 2311-8. VOLLTEXT

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