ArchivDeutsches Ärzteblatt36/2006Arzneimittelbedingte Hepatotoxizität: Diagnostische Hilfe durch Bewertungsskala

MEDIZIN

Arzneimittelbedingte Hepatotoxizität: Diagnostische Hilfe durch Bewertungsskala

Hepatotoxicity by drugs: a diagnostic aid using a scoring system

Teschke, Rolf; Hennermann, Karl-Heinz; Schwarzenböck, Alexander

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LNSLNS Zusammenfassung
Einleitung: Die Diagnose unerwünschter hepatischer Wirkungen von Arzneimitteln ist oft nicht leicht zu stellen, weil eine zeitliche Assoziation für die Kausalitätsevaluation allein nicht ausreicht. Methoden: Die Autoren werteten die Daten einer selektiven Literaturrecherche aus und schlagen einen diagnostischen Algorithmus vor. Ergebnisse: Mithilfe eines einfachen Vortests kann rasch geklärt werden, ob die Ursächlichkeit unwahrscheinlich oder nicht beurteilbar ist. Die weitere Evaluation erfolgt als Haupttest mit einer modifizierten Bewertungsskala von CIOMS (Council for International Organization of Medical Sciences). Mit dieser Skala ist der Grad der Kausalität feststellbar. Der modifizierte CIOMS-Test analysiert quantitativ und berücksichtigt verschiedene Kriterien wie Latenzzeit, Verlauf der Leberwerte, Risikofaktoren, Ko-Medikation, Ausschluss der häufigsten arzneimittelunabhängigen Erkrankungen, bekannte hepatische Nebenwirkungen und Resultate einer ungewollten Reexposition. Im Nachtest sind andere seltene Lebererkrankungen auszuschließen. Diskussion: Das vorgestellte stufenweise Testverfahren ist objektiv und ersetzt eine Ad-hoc-Beurteilung der Kausalität, die umstritten und nicht nachvollziehbar sein kann.

Schlüsselwörter: Arzneimittel, hepatische Nebenwirkungen, Bewertungsskala, Kausalität, Pharmakovigilanz
Summary
Hepatotoxicity by drugs: a diagnostic aid using a scoring system
Objectives: The diagnosis of drug-induced hepatotoxicity is often difficult, as a temporal association alone does not imply a causal relationship. Methods: Selective search of the literature, and development of a diagnostic algorithm. Results: An easy pre-test allows causality to be assessed as "not probable" or "not evaluable". A main test allows further evaluation using a modified score of the CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences), which establishes the likely degree of causality. The modified CIOMS scale evaluates quantitatively and takes into account various criteria including latency period, time trends in the liver function tests, risk factors, co-medication, exclusion of the most frequent non drug causes, known hepatic side effects and results of accidental re-challenge. In the post-test other rare liver diseases must be excluded. Discussion: The algorithm presented is objective and replaces the usual ad-hoc evaluation of causality, which may be debatable and not reproducible.

Key words: drugs, hepatic side effects, score, causality, pharmacovigilance

Bei chemisch definierten Arzneimitteln, Nahrungsergänzungs- und pflanzlichen Mitteln können in verschiedenen Organen unerwünschte Wirkungen auftreten. Die Leber als zentrales Stoffwechselorgan ist dabei häufig involviert (14). Es wird geschätzt, dass bis zu 1 000 der auf dem Markt verfügbaren Arzneimittel klinisch relevante hepatotoxische Nebenwirkungen aufweisen können (5, 6).
Bei bis zu einem Prozent der exponierten Patienten treten in der Leber unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auf (7), bei einzelnen Arzneimitteln wie Amiodaron, Isoniazid oder Valproinsäure sind auch drei bis vier Prozent der Patienten betroffen (8). Die klinische Bedeutung der Hepatotoxizität wird dadurch unterstrichen, dass ein akutes Leberversagen in 55,4 Prozent der Fälle – und damit mehrheitlich – durch Arzneimittel hervorgerufen wird, davon in 22,5 Prozent durch verschreibungspflichtige Arzneimittel und pflanzliche Mittel sowie in 77,5 Prozent der Fälle durch das nicht verschreibungspflichtige Paracetamol (9).
Für den Arzt ist die Frage des Zusammenhangs zwischen Arzneimitteleinnahme und UAW ein allgemeines und komplexes Problem, das alle Medikamente sowie die unterschiedlichsten Organsysteme, einschließlich der Leber, betrifft und nur durch ein stufenweises Vorgehen gelöst werden kann. Jede der folgenden vier Evaluierungsstufen beinhaltet die Erfassung der Daten, die Dokumentation und die entsprechende Kausalitätsprüfung.
In der ersten Stufe ist eine Ad-hoc-Entscheidung des Arztes hinsichtlich der Frage notwendig, ob ein Arzneimittel die nachgewiesene Erkrankung hervorgerufen haben könnte und die entsprechende Therapie daher sofort beendet werden muss.
Die zweite obligate Stufe der Kausalitätsevaluation in der Praxis und der Klinik beginnt mit der detaillierten Erfassung und Dokumentation aller relevanten Befunde und schließt mit einer intensiven Kausalitätsprüfung durch den Arzt ab. Wünschenswert ist dabei ein individuelles Erfassungssystem spezifisch für die Leber und die jeweiligen anderen Organe.
In der dritten Stufe berichtet bei einer gesicherten oder auch nur vermuteten UAW der Arzt darüber an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn oder an die Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) in Berlin gemäß § 6 der Musterberufsordnung für die deutschen Ärzte. Der Wortlaut des Passus ist im folgenden Satz beschrieben: „Ärztinnen und Ärzte sind verpflichtet, die ihnen aus ihrer ärztlichen Behandlungstätigkeit bekannt werdenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft mitzuteilen.“ Hierzu ist ein bezüglich der Patientendaten anonymisiertes Formular auszufüllen, das in regelmäßigen Abständen am Ende des Deutschen Ärzteblatts zu finden ist. Die vom BfArM und der AkdÄ vorgehaltenen Formulare sind ähnlich aufgebaut, wobei nur das Formular des BfArM auch nach der Kausalitätsbeurteilung des behandelnden Arztes fragt. Auch die betroffenen Pharmafirmen nehmen die entsprechenden Meldungen an und leiten sie an das BfArM weiter (Arzneimittelgesetz § 63 b Abs. 2).
In der vierten und letzten Stufe überprüfen das BfArM und die AkdÄ zusammen mit den Pharmafirmen die Datenerfassung, die Dokumentation und die Kausalität, kommen den Pflichten im Rahmen der Pharmakovigilanz nach und leiten gegebenenfalls regulatorische Schritte ein. Die Einzelfallberichte werden beim BfArM in Bonn registriert und archiviert. Es besteht aber eine gemeinsame Datenbank über UAW für das BfArM und die AkdÄ.
Bei der Kausalitätsbeurteilung unerwünschter hepatischer Arzneimittelwirkungen ist das für das BfArM oder die AkdÄ vorgesehene Formular allein nicht ausreichend, weil hierbei andere Faktoren zu berücksichtigen sind als bei UAW an anderen Organsystemen (10). Die Formulare des BfArM und der AkdÄ sind unzureichend, weil durch Arzneimittel verursachte toxische Lebererkrankungen in ihrer Art und ihrem Verlauf komplex sind und die für die Kausalitätsfindung notwendigen Details nicht abgefragt werden können. Da die Diagnose nicht anhand eines einzigen spezifischen Symptoms oder eines spezifischen Laborwertes gestellt werden kann (14, 8, 11), ist ein Scoringsystem notwendig. Einen entsprechenden Verdacht vorausgesetzt sollten die Ärzte ihre Meldung daher zusätzlich mit der hier vorgestellten Kausalitätsskala versehen. Grundlage für die Skala ist die Auswertung zahlreicher typischer Krankheitsverläufe von Patienten mit einer arzneimittelbedingten Lebererkrankung, deren Charakteristika sich bei der Evaluierung des natürlichen Verlaufs für die Diagnose als wichtig erwiesen haben (7, 10, 1214). Die Kausalitätsskala gilt dabei nicht nur für chemisch definierte Arzneimittel, sondern sinngemäß auch für pflanzliche Mittel und Nahrungsergänzungsmittel.
Natürlicher Verlauf
Toxische Lebererkrankungen durch Arzneimittel sind in ihrem natürlichen Verlauf vielgestaltig und sehr unterschiedlich. Dies betrifft die klinische Symptomatik (1, 8, 10), Latenzzeit (8), Risikofaktoren (8, 10), den Zeitablauf der rückläufigen Leberwerte nach Absetzen der Medikation (10) und die Leberhistologie (1, 8). Die Vielfalt des natürlichen Verlaufs erschwert im Einzelfall bei einer Ad-hoc-Entscheidung die rasche und valide Diagnosesicherung, sofern nicht bestimmte Kriterien angewendet werden.
Die Grundlage für diese Kriterien bilden die Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) und die alkalische Phosphatase (AP). Die Aktivitäten dieser Enzyme im Serum werden bei Verdacht auf eine Lebererkrankung durch Arzneimittel ohnehin routinemäßig bestimmt. GPT und AP ermöglichen darüber hinaus eine laborchemische Differenzierung in eine hepatozelluläre, cholestatische oder gemischte Form der Leberschädigung. Diese Differenzierung spiegelt charakteristische Unterschiede im natürlichen Verlauf der Erkrankung wider und ist auch prinzipielle Voraussetzung dafür, mithilfe einer Bewertungsskala eine sichere Diagnose zu stellen (7, 10, 12).
Laborchemische Differenzierung
Laborchemisch lassen sich die toxischen Lebererkrankungen durch Arzneimittel in drei Gruppen einteilen:
- hepatozelluläre Schädigung mit Anstieg der GPT
- cholestatische Schädigung mit Erhöhung der AP
- gemischte, das heißt cholestatisch-hepatozelluläre Schädigung mit Anstieg der AP und GPT (Grafik) (10).
Diese Zuordnung ist Voraussetzung für die Prüfung der Kausalität. Für die Auswertung selbst ist letztendlich die Aufteilung in nur zwei Gruppen notwendig. Die eine Gruppe umfasst die hepatozelluläre Schädigung und die andere Gruppe beinhaltet die cholestatische Schädigung und die cholestatisch-hepatozelluläre Form. Es zeigte sich, dass die letztere Variante vom Verlauf her derjenigen der alleinigen cholestatischen Schädigung gleicht, sodass diese beiden Formen in einer Gruppe gemeinsam betrachtet werden können (10).
Um die Differenzierung der unterschiedlichen Formen der Schädigung quantitativ zu verifizieren, werden die Werte der GPT und AP im Serum am Tag der gestellten Verdachtsdiagnose herangezogen und als Vielfaches des entsprechenden oberen Normwertes (N) ausgedrückt (10). Nach Berechnung des Quotienten (Ratio, R) des Vielfachen des oberen Normwertes (N) von GPT zu AP ist dann eine Zuordnung zu den unterschiedlichen Schädigungstypen möglich (Grafik). Für die weitergehende Bewertung steht nachfolgend ein eigenständiger Vor- und Haupttest für die hepatozelluläre Schädigung (Tabelle 1, 2) sowie ein weiterer für die cholestatische (± hepatozelluläre) Schädigung zur Verfügung (Tabelle 3, 4).
Vortest
Die Fragen der Vortests (Tabelle 1, 3) entstammen der Kausalitätsbewertungsskala von CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) (10). Mithilfe weniger Fragen kann vorab geklärt werden, ob eine Kausalität a priori unwahrscheinlich oder nicht beurteilbar ist. Die Bewertung beginnt an dem Tag, an dem die Verdachtsdiagnose gestellt und das Medikament abgesetzt wird.
Liegt eine hepatozelluläre Schädigung vor (Grafik), so ist der entsprechende Vortest (Tabelle 1) erforderlich. Bei einer cholestatischen (± hepatozellulären) Schädigung (Grafik) wird ein separater Vortest angewendet (Tabelle 3), der sich in wesentlichen Punkten von dem für die hepatozelluläre Schädigung unterscheidet (Tabelle 1). Die Vortests sollten vor den entsprechenden Haupttests (Tabelle 2, 4) ausgefüllt werden.
Haupttest
Die beiden Haupttests (Tabelle 2, 4) basieren auf der quantitativen Kausalitätsprüfung von CIOMS (10) und werden hier leicht modifiziert dargestellt. Insbesondere einzelne virologische Nachweismethoden wurden dem heutigen Stand der Wissenschaft angepasst. Hinzugekommen ist die Frage bezüglich Ergebnissen von Spiegelmessungen der Arzneimittel und/oder deren Metabolite im Plasma und Urin. Außerdem ist neben der hepatobiliären Sonographie auch eine Farbdopplersonographie der Lebergefäße notwendig.
In den Haupttests für die hepatozelluläre (Tabelle 2) oder die cholestatische (± hepatozelluläre) Schädigung (Tabelle 4) werden die Antworten mit Punkten bewertet. Durch die Ermittlung der Gesamtpunktzahl lässt sich die Kausalität als „ausgeschlossen“, „nicht wahrscheinlich“, „möglich“, „wahrscheinlich“ und „sehr wahrscheinlich“ eingruppieren (10). Wichtig ist, dass der Haupttest für jedes chemisch definierte Arzneimittel, pflanzliche Mittel und Nahrungsergänzungsmittel, das während der fraglichen Zeit eingenommen wurde, separat ausgefüllt wird. Auf diese Weise kann bei möglicher Ko-Medikation eine weitergehende Differenzierung bezüglich des angeschuldigten Medikaments herbeigeführt werden.
Nachtest
Die vorgestellten Tests sind eine wichtige aber nicht die ausschließliche Basis für die Kausalitätsbeurteilung. Im Einzelfall sind differenzialdiagnostisch andere seltene Erkrankungen in einem Nachtest in Betracht zu ziehen (1):
- autoimmune Hepatitis
- primär biliäre Zirrhose
- primär sklerosierende Cholangitis
- autoimmune Cholangitis
- Overlap-Syndrome
- M. Wilson
- Hämochromatose
- Porphyrie
- Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
- nichtalkoholische Steatohepatitis
- Hepatitis E
- andere Viruserkrankungen
- weitere Infektionskrankheiten
- Systemerkrankungen
- Sepsis
- Zöliakie
- M. Addison
- Schilddrüsenerkrankungen
- ischämische Hepatopathie
- kardiogene Hepatopathie
- Hitzschlag
- Krampfanfall
- Kokain
- Ecstasy
- andere Amphetamie
- weitere seltene Intoxikationen
- Tumoren.
Stufenweises Vorgehen
Das stufenweise Vorgehen ermöglicht primär dem behandelnden Arzt eine strukturierte Kausalitätsevaluierung bei toxischen Lebererkrankungen durch Arzneimittel. Datenerfassung, Dokumentation und Kausalitätsprüfung sind notwendige Bestandteile der vier Evaluierungsstufen. Die erste Stufe entspricht der Ad-hoc-Entscheidung und ist essenziell, weil bereits bei Verdacht auf eine toxische Lebererkrankung durch ein Arzneimittel die angeschuldigte Medikation sofort abzusetzen ist. Bei fortlaufender Behandlung ist das Risiko eines schweren lebensbedrohlichen Verlaufs erhöht (2, 8, 1517).
Ad-hoc-Entscheidungen bezüglich der Kausalität sind nicht unproblematisch (7, 9, 1719), zumal hierdurch andere, arzneimittelunabhängige Krankheiten als Auslöser der erhöhten Leberwerte leicht übersehen und möglicherweise nicht zeitgerecht behandelt werden. Dazu zählen aufgrund verschiedener Publikationen: M. Wilson (14), Hämochromatose (13), autoimmune Hepatitis (14, 15, 1820), Virushepatitis (13, 14, 20), Ebstein-Barr-Virus-Infektion, (18, 20), Zytomegalie-Virus-Infektion, (20) ischämische Hepatitis (14, 15, 20), kardiogene Hepatopathie (13), chronische Lebererkrankungen einschließlich Leberzirrhose (18, 20, 21), Fettleber (20), nichtalkoholische Steatohepatitis (14, 18), alkoholbedingte Lebererkrankungen (14, 15, 20, 21), Zustand nach Lebertransplantation (15), M. Meulengracht (20), Tumoren (14, 15), Lymphom (20), Erkrankungen der Gallenwege (13, 14, 20), Sepsis (14, 20), Chlamydieninfektion (13), Schilddrüsenfunktionsstörungen (14, 18, 20) und epileptischer Anfall (20).
Daher ist Vorsicht geboten, wenn definitive Kausalitätsevaluierungen allein auf der Grundlage von Ad-hoc-Entscheidungen erfolgt sind.
Sobald der Grad der Kausalität in der zweiten Evaluierungsstufe mittels Vor-, Haupt- und Nachtest feststeht und von einer möglichen, wahrscheinlichen oder sehr wahrscheinlichen Kausalität auszugehen ist, erfolgt in der dritten Stufe die entsprechende Meldung an das BfArM, die AkdÄ oder das involvierte Pharmaunternehmen. Hier werden in der vierten und letzten Stufe der Evaluierung die vorgelegten Unterlagen geprüft und die notwendigen Schritte im Rahmen der Pharmakovigilanz eingeleitet.
Evaluation
Als Goldstandard für die Diagnose arzneimittelbedingter Leberschäden wird ein positiver Reexpositionstest angesehen, den man jedoch aufgrund der möglichen lebensbedrohlichen Risiken heute nicht mehr anwendet (1, 7). In früheren Jahrzehnten wurde ein Reexpositionstest zur Diagnose häufig empfohlen. Daraus resultierte eine entsprechend große Zahl von Fällen mit eindeutig diagnostizierten toxischen Leberschäden. Deren Charakteristika wurden wissenschaftlich detailliert untersucht sowie quantitativ mit Punkten bewertet. Damit schufen sie die Basis für eine genaue Beschreibung arzneimittelbedingter Lebererkrankungen sowie die Etablierung einer Bewertungsskala von CIOMS durch ein internationales Expertenteam (10). Für die Kausalitätsprüfung betrug die Sensitivität 86 Prozent, die Spezifität 89 Prozent, der positive prädiktive Wert 93 Prozent und der negative prädiktive Wert 78 Prozent (13).
Es gibt keine andere Bewertungsskala, die gleich oder besser beurteilt wird (7, 14), einschließlich der Skala von Maria und Victorino (22). Letztere basiert auf Analysen durch ein Expertenteam, das seine Entscheidungen lediglich aufgrund der eigenen Erfahrungen getroffen hat. Diese Skala entspricht einer vereinfachten und erheblich modifizierten Version der quantitativen CIOMS-Bewertungsskala (10). Sie benutzt reale und fiktive Fälle und als Goldstandard die Meinung der Experten (22). Im Vergleich zu CIOMS ist sie nur bei Fällen mit extrahepatischen Manifestationen von Überempfindlichkeitsreaktionen gleichwertig, ansonsten erwies sich die CIOMS-Skala (10) gegenüber der Bewertung von Maria und Victorino (22) hinsichtlich zahlreicher Kriterien überlegen (7, 14). Aufgrund dieser Einschränkungen ist die Skala von Maria und Victorino (22) daher nicht universell einsetzbar und weniger empfehlenswert.
Vergleichbarkeit
Mit dem Haupttest ist eine quantitative Analyse und damit einhergehend die Möglichkeit einer Vergleichbarkeit gegeben. Die Auswertung stellt nicht nur einen temporären, sondern auch einen kausalen Zusammenhang zwischen Medikamenteneinnahme und potenzieller Leberschädigung her. Da die quantitative Analyse mittels Haupttest nahezu identische Ergebnisse bei unterschiedlichen Auswertern herbeiführen dürfte, ist dieses Verfahren zeitschonend und praktikabel. Darüber hinaus ist ein Vergleich mit internationalen Behörden, beispielsweise EMEA (European Medicines Agency, London) und MCA (Medicines Control Agency, London), möglich. In der Vergangenheit gab
es bei der Evaluation von toxischen Leberschäden beispielsweise durch pflanzliche Mittel wie Kava-Kava erhebliche Unterschiede in der Bewertung durch das BfArM, die EMEA und MCA, weil ein einheitliches Bewertungssystem nicht angewendet wurde (11, 1719).
Pharmakovigilanz
Durch den Vor-, Haupt- und Nachtest wird der Einzelfall gut dokumentiert und gewinnt auch für die Pharmakovigilanz erheblich an Bedeutung. Wenn eine Reihe ähnlicher, ebenfalls gut dokumentierter Fälle zusammenkommt und hierdurch Signale generiert und erkannt werden, stehen aus Gründen der Arzneimittelsicherheit Entscheidungen über weitergehende regulatorische Konsequenzen an. So wird die Arbeit für das BfArM und die AkdÄ wesentlich erleichtert, weil die vom behandelnden Arzt zur Verfügung gestellten Grunddaten aus den Vor-, Haupt- und Nachtests bereits vorhanden sind und mit der übrigen Dokumentation rasch zusammengeführt werden können.
Vor dem Hintergrund von maximal geschätzten 210 000 schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit 16 000 Todesfällen in Deutschland durch Schädigung verschiedener Organe einschließlich der Leber (23) und der extrem niedrigen Meldefrequenz von zwei bis sechs Prozent durch die Ärzte an die Gesundheitsinstitutionen (2325) sind die Voraussetzungen für eine gut funktionierende Pharmakovigilanz und eine Verbesserung der Arzneimittelsicherheit für die Patienten mehr als beschränkt. Auch ist die ärztlicherseits durchgeführte Datenerfassung, Dokumentation und Kausalitätsevaluierung bei fehlenden oder nur vereinzelt vorhandenen strukturierten Kausalitätserfassungsbögen oft unzureichend. Daraus ergeben sich für die Zukunft notwendige Verbesserungen in verschiedenen Teilbereichen:
- Erarbeitung von strukturierten, im Ansatz quantitativen Bewertungsskalen der Kausalität, spezifisch für die hepatischen und alle nicht hepatischen UAW, unter Federführung des BfArM und unter Einbeziehung von externen ärztlichen Experten
- Einführung der gesetzlichen Verpflichtung einer konsequenten Datenerfassung, Dokumentation und Kausalitätsevaluierung auch mittels der spezifischen quantitativen Bewertungsskalen durch die behandelnden Ärzte
- Schaffung von gesetzlichen Vorgaben zur verpflichtenden Meldung von UAW durch die behandelnden Ärzte mittels Bewertungsskala und identischem Formular von BfArM und AkdÄ, das explizit auch nach der Kausalitätsbeurteilung durch den Arzt fragt
- Wahrnehmung der Pflichten im Rahmen der Pharmakovigilanz durch das BfArM als letztendlich veranwortliche behördliche Gesundheitsinstitution unter Mithilfe externer ärztlicher Experten.
Durch diese Maßnahmen könnte die Qualität der Signalgenerierung und der nachfolgenden Analyse durch den Arzt und die behördliche Institution wesentlich verbessert werden. Eine Einbindung der Ärzte in diese wichtigen Aufgaben auf regulatorischer Basis kann allerdings nur bei erheblicher Reduzierung anderer bürokratischer Aufgaben akzeptiert werden.
Resümee
Bei Verdacht auf eine toxische Lebererkrankung durch Arzneimittel ist die Medikamenteneinnahme sofort zu beenden und eine genaue Analyse der Kausalität durchzuführen. Eine temporäre Assoziation, wie sie bisher leider häufig noch als alleiniger analytischer Ansatz benutzt wird, ist für die Kausalitätsprüfung nicht ausreichend. Mithilfe einer modifizierten Skala von CIOMS ist die Kausalität durch die Kategorien „ausgeschlossen“, „nicht wahrscheinlich“, „möglich“, „wahrscheinlich“ und „sehr wahrscheinlich“ gut zu quantifizieren. Eine quantitative Analyse mit dem Ziel einer effektiven Arzneimittelsicherheit in Deutschland und anderen Ländern ist sinnvoll und wünschenswert.

Manuskript eingereicht: 23. 8. 2005, revidierte Fassung angenommen: 2. 2. 2006
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(36): A 2311–8.


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Rolf Teschke
Medizinische Klinik II, Klinikum Hanau
Leimenstraße 20, 63450 Hanau
1.
Teschke R: Toxische Lebererkrankungen: Alkohol, Arzneimittel, Gewerbe- und Naturtoxine. Stuttgart: Thieme-Verlag 2001.
2.
Teschke R: Toxische Leberschäden durch Arzneimittel. Dtsch Arztebl 2001; 98(40): A 2584–89. VOLLTEXT
3.
Millonig G, Stadlmann S, Vogel W: Herbal hepatotoxicity: acute hepatitis caused by a Noni preparation (Morinda citrifolia). Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 445–7. MEDLINE
4.
Maddrey WC: Drug-Induced hepatotoxicity. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 83–9. MEDLINE
5.
Meyer UA: Importance of drug metabolism for drug toxicity. In: Schmid R et al., eds.: Acute and chronic liver diseases. Molecular biology and clinics. Dordrecht: Kluwer 1996; 137–44.
6.
Krähenbühl S, Kaplowitz N: Drug-induced hepatotoxicity: clinical presentation, pathogenesis, risk factors, diagnosis and treatment. In: Schmid R et al., eds.: Acute and chronic liver diseases. Molecular biology and clinics. Dordrecht: Kluwer 1996; 147–58.
7.
Kaplowitz N: Causality assessment versus guilt-by-association in drug hepatotoxicity. Hepatology 2001; 33: 308–10. MEDLINE
8.
Teschke R: Arzneimittelbedingte Lebererkrankungen. Z Gastroenterologie 2002; 40: 305–26. MEDLINE
9.
Lee WM, Senior JR: Recognizing drug-induced liver injury: current problems, possible solutions. Toxicol Pathol 2005; 33: 155–64. MEDLINE
10.
Danan G, Bènichou C: Causality assessment of adverse reactions to drugs – I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993; 46: 1323–30. MEDLINE
11.
Teschke R: Hepatotoxizität durch Kava-Kava. Dtsch Arztebl 2002; 99(50): A 3411–8. VOLLTEXT
12.
Bènichou C: Criteria of drug-induced liver disorders. J Hepatology 1990; 11: 272–6. MEDLINE
13.
Bènichou C, Danan G, Flahault A: Causality assessment of adverse reactions to drugs – II. An original model for validation of drug causality assessment methods: case reports with positive rechallenge. J Clin Epidemiol 1993; 46: 1331–6. MEDLINE
14.
Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Perez-Sanchez CJ, Sanchez de la Cuetsa F: Comparison of two clinical scales for causality assessment in hepatotoxicity. Hepatology 2001; 33: 123–30. MEDLINE
15.
Aithal PG, Day CP: The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut 1999; 44: 731–5. MEDLINE
16.
Rodés J, Bruguera M: The uses of error: iatrogenic hepatitis. Lancet 2001; 357: 791. MEDLINE
17.
Teschke R.: Kava, Kava-Pyrone und toxische Leberschäden. Z Gastroenterologie 2003; 41: 395–404. MEDLINE
18.
Teschke R: Kava-induzierte Leberschäden. Deutsche Apotheker Zeitung 2003; 143: 4011–21.
19.
Teschke R, Gaus W, Loew D: Kava extracts: safety and risks including rare hepatotoxicity. Phytomedicine 2003; 10: 440–6. MEDLINE
20.
Aithal GP, Rawlins MD, Day CP: Accuracy of hepatic adverse drug reaction reporting in one English health region. Br Med J 1999; 319: 1541. MEDLINE
21.
Andrade RJ, Lucena MI, Fernàndez MC et al.: Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenteroloy 2005; 129: 512–21. MEDLINE
22.
Maria VAJ, Victorino RMM: Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology 1997; 26: 664–9. MEDLINE
23.
Wille H, Schönhöfer PS: Arzneimittelsicherheit und Nachmarktkontrolle. Internist 2002; 43: 469–81. MEDLINE
24.
Sgro C, Clinard F, Ouazir K et al.: Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology 2002; 36: 451–5. MEDLINE
25.
Larrey D, Pageaux GP: Drug-induced acute liver failure. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 141–3. MEDLINE
1. Teschke R: Toxische Lebererkrankungen: Alkohol, Arzneimittel, Gewerbe- und Naturtoxine. Stuttgart: Thieme-Verlag 2001.
2. Teschke R: Toxische Leberschäden durch Arzneimittel. Dtsch Arztebl 2001; 98(40): A 2584–89. VOLLTEXT
3. Millonig G, Stadlmann S, Vogel W: Herbal hepatotoxicity: acute hepatitis caused by a Noni preparation (Morinda citrifolia). Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 445–7. MEDLINE
4. Maddrey WC: Drug-Induced hepatotoxicity. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 83–9. MEDLINE
5. Meyer UA: Importance of drug metabolism for drug toxicity. In: Schmid R et al., eds.: Acute and chronic liver diseases. Molecular biology and clinics. Dordrecht: Kluwer 1996; 137–44.
6. Krähenbühl S, Kaplowitz N: Drug-induced hepatotoxicity: clinical presentation, pathogenesis, risk factors, diagnosis and treatment. In: Schmid R et al., eds.: Acute and chronic liver diseases. Molecular biology and clinics. Dordrecht: Kluwer 1996; 147–58.
7. Kaplowitz N: Causality assessment versus guilt-by-association in drug hepatotoxicity. Hepatology 2001; 33: 308–10. MEDLINE
8. Teschke R: Arzneimittelbedingte Lebererkrankungen. Z Gastroenterologie 2002; 40: 305–26. MEDLINE
9. Lee WM, Senior JR: Recognizing drug-induced liver injury: current problems, possible solutions. Toxicol Pathol 2005; 33: 155–64. MEDLINE
10. Danan G, Bènichou C: Causality assessment of adverse reactions to drugs – I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993; 46: 1323–30. MEDLINE
11. Teschke R: Hepatotoxizität durch Kava-Kava. Dtsch Arztebl 2002; 99(50): A 3411–8. VOLLTEXT
12. Bènichou C: Criteria of drug-induced liver disorders. J Hepatology 1990; 11: 272–6. MEDLINE
13. Bènichou C, Danan G, Flahault A: Causality assessment of adverse reactions to drugs – II. An original model for validation of drug causality assessment methods: case reports with positive rechallenge. J Clin Epidemiol 1993; 46: 1331–6. MEDLINE
14. Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Perez-Sanchez CJ, Sanchez de la Cuetsa F: Comparison of two clinical scales for causality assessment in hepatotoxicity. Hepatology 2001; 33: 123–30. MEDLINE
15. Aithal PG, Day CP: The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut 1999; 44: 731–5. MEDLINE
16. Rodés J, Bruguera M: The uses of error: iatrogenic hepatitis. Lancet 2001; 357: 791. MEDLINE
17. Teschke R.: Kava, Kava-Pyrone und toxische Leberschäden. Z Gastroenterologie 2003; 41: 395–404. MEDLINE
18. Teschke R: Kava-induzierte Leberschäden. Deutsche Apotheker Zeitung 2003; 143: 4011–21.
19. Teschke R, Gaus W, Loew D: Kava extracts: safety and risks including rare hepatotoxicity. Phytomedicine 2003; 10: 440–6. MEDLINE
20. Aithal GP, Rawlins MD, Day CP: Accuracy of hepatic adverse drug reaction reporting in one English health region. Br Med J 1999; 319: 1541. MEDLINE
21. Andrade RJ, Lucena MI, Fernàndez MC et al.: Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenteroloy 2005; 129: 512–21. MEDLINE
22. Maria VAJ, Victorino RMM: Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology 1997; 26: 664–9. MEDLINE
23. Wille H, Schönhöfer PS: Arzneimittelsicherheit und Nachmarktkontrolle. Internist 2002; 43: 469–81. MEDLINE
24. Sgro C, Clinard F, Ouazir K et al.: Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology 2002; 36: 451–5. MEDLINE
25. Larrey D, Pageaux GP: Drug-induced acute liver failure. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 141–3. MEDLINE

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